水介质中无催化剂下醛酮与活泼亚甲基化合物的缩合反应_程青芳.docx

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1、 2008 年第 28 卷 第 10 期，1767 1771 有 机 化 学 Chinese Journal of Organic Chemistry Vol. 28, 2008 No. 10, 1767 1771 研究论文 水介质中无催化剂下醛酮与活泼亚甲基化合物的缩合反应 程 青 芳 许 兴 友 马 卫 兴 张 辉 a 刘 丽 沙 a 刘峰 杨绪杰 6 C 淮海工学院化工系连云港 222 5) (6南京理工大学材料化学实验室南京 210094) 摘要报道了水相中无催化剂下各种羰基化合物与活泼亚甲基化合物的 Knoevenagel缩合反应 .芳香醛与活泼亚甲基 化合物如丙二腈、氰基乙酸乙酯、

2、氰基乙酰胺的缩合在室温下即能顺利进行，获得了很高的收率；而对于杂环芳醛、 ajS- 不饱和的醛以及脂肪醛与活泼亚甲基化合物的缩合，需在 50 65 -C 下进行，也取得了很高的收率；对于脂肪酮、芳香 酮以及二元醛与丙二腈的缩合在 7585 -C 下也能顺利地进行，获得中等以上的收率 .反应简单、高效而且对环境友好 . 关键词缩合；羰基化合物；活泼亚甲基化合物；介质 Uncatalyzed Condensation of Active Methylene Compounds with Aldehydes or Ketones in Aqueous Medium CHENG, Qmg-Fang*4

3、 XU, Xmg-You4 MA, Wei-Xmg ZHANG, Hui LIU, Li-Sha LIU, Feng YANG, Xu-JieA (Department of Chemical Technology, Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005) (Materials Chemistry Laboratory, Nanjing University of Science and Technology, Nanjing 210094) Abstract The Knoevenagel condensations of v

4、arious carbonyl compounds with active methylene com- pounds were reported in water medium without adding any catalyst. The condensation of aromatic aldehydes with active methylene compounds like malononitrile, cyanoacetamide and ethyl cyanoacetate has been found to proceed very efficiently at room t

5、emperature giving excellent yields， but the condensation of heteroaro- matic, a,-unsaturated and aliphatic aldehydes with active methylene compounds proceeded smoothly in 50 65 C with good yields and the reactions of aromatic, aliphatic ketones as well as /?-phthalaldehyde with malononitrile also pr

6、oceeded in 75 85 C with moderate yields. The work-up procedure is simple, efficient and environment-friendly. Keywords condensation; carbonyl compound; active methylene compound; medium 撰基化合物与活泼亚甲基化合物间的 Knoevenagel 缩合是形成碳碳双键的一个重要反应 1， 2.反应生成的 亚甲基化合物在工业、农业、药物及生物科学中有着广 泛的应用 3，同时还是有机合成反应中的重要中间 体 4,5这类反

7、应通常是在碱或路易斯酸 6,7催化下，在 液相中，特别是在有机溶剂中通过加热来进行的，一般 所需反应时间较长，而且产率不高 .近年来随着新技 术、新试剂以及新体系的引入，人们对这类缩合反应进 行了广泛研究，也有了许多新的成果，尤其是随着人们 对人类生存环境的日益重视，涌现了许多对环境无污染 E-m ail: cheng_qing fang yahoo. com. cn; xiaxyhhit. Received March 25, 2008; revised Jialy 25, 2008; accepted September 4, 2008. 江苏省海洋生物技术重点建设实验室基金 (No.

8、2007HS009)、 连云港市科技攻关项目基金 (No. CG0713)和淮海工学院自然科学基金 (No. Z2006011)资 助项冃 . 1768 有机化学 Vol. 28, 2008 的绿色合成工艺，主要体现在两方面：一种是在干介质 中的反应，醛和丙二腈之间的 Knoevenagel 缩合在干介 质中以 ZnCl28、硅胶 9、醋酸胺 -碱性氧化错 1()、 JV-甲 基吡啶11以及离子液体 12为催化剂的反应已有报道 , 另外，还有微波福射的固相 Knoevenagel 缩合等 13.但 在干介质中，参与缩合的羰基物质一般多是芳香醛，而 只有很少的关于活性较小的酮与活泼亚甲基化合物间

9、 的缩合的报道 9， 14.另一种是在溶剂中进行的 Knoevenagel 缩合反应，传统的这类缩合反应都是在有 机溶剂如苯、乙醇、四氢呋喃等溶剂中进行的 15,这些 溶剂一般都是对环境有害的 .绿色合成更注重对反应溶 剂的选择，其 中水被认为是最理想的绿色溶剂，因为水 作为有机反应的介质具有价廉、无污染、操作简单等优 点 .Bigi 研究小组 16和 Pulak 等 17都曾报道醛与丙二腈 的 Knoevenagel 反应可以在无催化剂的条件下在水相中 高效地进行 .但在水相中无催化剂存在下脂肪酮、芳香 酮以及二元醛与丙二腈的 Knoevenagel 缩合还未见文献 报道 .在研究羰基物质与

10、活泼亚甲基物质间的缩合及其 在合成生物活性物质的应用中，我们发现，在水相中无 催化剂和室温条件下活性高的芳香醛即能够与活泼亚 甲基化合物如丙二腈、氰基乙酰胺、氰基 乙酸乙酯高效 地进行Knoevenagel 缩合，而对于杂环芳醛、不饱和 醛以及脂肪醛与活泼亚甲基化合物的缩合在 50 65 C 下也能很好地进行；在 75 85 C 下对于活性较小的脂 肪酮、芳香酮以及对苯二甲醛与丙二腈的缩合也能较顺 利地进行，反应能获得中等以上的收率 .通过芳香酮以 及对苯二甲醛与丙二腈的 Knoevenagel 缩合，我们还合 成了两个未见文献报道的物质 . 1 实验部分 1.1 仪器和试剂 丙二腈通过乙醇重

11、结晶提纯，对甲氧基苯甲醛、对 甲基苯甲醛、苯甲醛、糠醛减压蒸馏提纯后使用 .其它 的醛和酮均为 分析纯，直接使用 .水为二次蒸馏水 .熔 点用XRC-1 型显微熔点仪测定 (温度计未经校正 )； 红外 光谱由岛津 -440 (FT-IR)红外光谱仪测定 (溴化钾压片 ); 屮 NMR 由Bruck DRX-300 型超导核磁共振仪测定 (TMS 为内标 )； 晶体结构由 Siemens Smart-1000 型 CCD 衍射仪测定 . 1.2 活泼亚甲基化合物与醛酮的缩合反应的一般步骤 将醛或酮 1 (4 mmol),活泼亚甲基化合物 2 (4 mmol,对于对苯二甲醛应为 8 mmol)和

12、12 mL 蒸馏水 加入圆底烧瓶中，搅拌下将反应混合物室温或加热到一 定的温度，并反应 0.5 2.5 h.反应完毕后，冷却至室 温，析出的固体产物进行抽滤，并用水和乙醇洗涤，除 去少量未反应的原料和副产物 .液体产物用乙酸乙酯提 取后，蒸去溶剂，再进行减压蒸馏，即得到纯的缩合产 物 3a 3p. 合成的 16 个化合物中，除了 3g 和 3n 是新物质外 , 其它的缩合产物皆为已知物，通过测熔点或沸点和光谱 并与文献值相比较即能确定产物的结构 .对于 3g和 3n 这两个新物质，我们用元素分析、红外光谱、核磁共振 氢谱等对其进行了谱学表征，培养了它 们的单晶，并通 过单晶 X 射线衍射获得了

13、其晶体结构 . 二元缩合产物 3g: m.p. 285 287 C; IR (KBr) v: 2214 (CN), 1590 (C = C), 938 (=C H) cm-1. Anal, calcd for CI4H6N4： C 73.03, H 2.63, N 24.34; found C 73.09, H 2.58,N24.31. 2-氰基 -3-(3-氨基苯基 )-2-丁烯腈 (3n): m.p. 167 168 C;咕 NMR (CDC13) PhCH=CH CN 60 1 88 128 129 12817 3e PhCH(CH3) CN 65 1 80 151(133) 150(1

14、33)9 3f (CH3)2CH CN 50 0.5 56 100(133) 100 (133)9 3g p-OHCC6H4 CN 75 2 76 285 287 3h 2-Furyl C02Et 60 1 87 92 94 9417 3i -MeOC6H4 C02Et r.t. 1 86 79 80 79 8118 3j ()-PhCH=CH CONH2 65 2 85 142 144 14317 3k p-MeOC6H4 CONH2 r.t. 1 88 213 215 2168 a Is dated yields of analytically puie products; product

15、s are known compounds and exhibit satisfactoiy spectioscopic data (1H NMR and IR) except 3g. 温下对于呋喃甲醛这样的杂环芳醛以及 a， 不饱和醛肉 桂醛与丙二腈、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰胺等活泼亚甲 基化合物的缩合的收率很低，这一点与文献 17报道的 不同，但在 60 65 C 下，这些反应都能很好地进行 , 反应也取得了很高的收率 .脂肪醛与丙二腈的缩合反应 在室温下不能进行，但在 50 65 C 下，这些反应也都 能较好地进行，但总体来说，比芳香醛与丙二腈的缩合 的收率要低一些，尤其是异丁醛与丙二腈缩

16、合，收率较 低，可能是由于异丁醛的沸点太低，在反应中易挥发的 缘故；当然这一推测还需通过实验进一步证实 .另外 , 化合物中形成的碳碳双键的构型都为反式 .对苯二甲 醛 为二元芳醛，在 75 C水相中无催化剂存在下，对苯二 甲醛与丙二腈进行了两次缩合，得到二元缩合产物 3g. 为进一步确证是一元还是二元缩合产物，我们培养了 3g 的单晶 .图 1 为 3g 的分子结构图 .从图 1 可以看出 , 对苯二甲醛中两个醛基都参与了缩合，生成了二元缩合 产物 3g.在 3g 分子中有四个氰基，若将这四个氰基进 行催化氢化，即能得到四元有机伯胺，从而为有机四元 胺的合成提供了一个新的方法 .由于发生了两

17、次缩合 , 反应时间比一次缩合的长，反应温度也比一次缩合的 高，收率也比一次缩合的低一些 . 2.2 酮与丙二腈的缩合反应 醛与丙二腈的 Knoevenagel 缩合文献报道较多，而 对于酮与丙二腈的 Knoevenagel 缩合，文献报道很少 , 可能是由于酮的反应活性较低，反应不容易进行 .在水 相中无催化剂存在下，我们进一步研究了各种酮与丙二 图 1 3g 的分子结构图 Figure 1 Molecular structure of 3g 腈的缩合反应，结果发现，在 80 85 C 下无论脂肪酮 还是芳香酮与丙二腈的缩合也都能较顺利地进行，反应 结果列于表 2 中 . 在室温下酮与丙二腈

18、不发生缩合反应，当体系温度 加热到 80 85 C,无论是脂肪酮还是芳香酮在水相中 无催化剂存在下都能与丙二腈发生缩合反应，得到中等 以上的收率，但反应时间要比醛和丙二腈的缩合长 .脂 肪环酮与丙二腈的缩合反应的收率相对较高，但是当脂 肪环上连有取 代基时，由于位阻的影响，反应收率降低 , 对于 2,6-二甲基环己酮，由于羰基周围的位阻太大，缩 合反应很难进行了 .对于芳香酮与丙二腈的缩合也能取 得中等程度的收率，尤其是位阻较大的二苯甲酮，也能 与丙二腈缩合，反应收率为 43%.间氨基苯乙酮是合成 抗失眠药扎来普隆的重要中间体，将其与丙二腈缩合 , 得到缩合产物 3n,反应收率为 70%.为进

19、一步确证缩合 产物的结构，我们培养了 3ii 的单晶 .图 2 和 3 分别为 3n 的分子结构图和晶胞堆积图 .从图 3 中可以看出， 3n 分 子间通过氰基和氨基间的氢键形成了 26 元环，这些 26 元环呈现出非常有规律的排列，形成了网状结构 .氢键 的数据列于表 3 中 . 1770 有机化学 Vol. 28, 2008 表 2 酮 lh lm 与丙二腈的 Knoevenagel 缩合反应 Table 2 The Knoevenagel condensation of ketones lh lm with malononitrile a Isolated yields of analy

20、tically pure products;厶 Products are known compounds and exhibit satisfactory spectroscopic data pH NMR and IR) except 3n . 图 2 3n 的分子结构图 Figure 2 Molecular structure of 3n 表 3 化合物 3n 的部分氢键键长 (A)和键角 ()a Table 3 Hydrogen bonding distance (A) and angles () of 3n D H A D H H A D A Z： D H A N(3) H(3A) N

21、(l) N(3) H(3B) N(2) 0.860 0.860 2.353 2.331 3.209 3.182 173.08 173.35 a Symmetry codes: (i) -x+1/2, y/2, -z+3/2; (ii) -x+1/2, y-/2, -z+1/2. 图 3 3n 的晶胞图 Figure 3 The cell diagram of 3n 总之，在水相中无任何催化剂存在下，芳香醛与活 泼亚甲基化合物的 Knoevenagel 缩合反应在室温下即能 No. 10 程青芳等：水介质中无催化剂下醛酮与活泼亚甲基化合物的缩合反应 1771 顺利地进行，反应取得很好的收率；对于

22、杂环芳醛、 不饱和的醛以及脂肪醛，反应需在 50 65 C 下进行 , 也取得了很高的收率；对于反应活性较小的脂肪酮、芳 香酮以 及 二 元 醛 在 75 85 C 下 也 能 与 丙 二 腈 进 行 Knoevenagel 缩合，反应能取得中等以上的收率 .对于 脂肪酮和芳香酮能否与反应活性较小的氰基乙酸乙酯、 氰基乙酰胺进行缩合还在进一步研究中 . References 1 Jones, G. Organic Reactions, Vol. 15, Wiley, New York, 1967, p. 204. 2 Tietze, L. F.; Beifuss, U. In Comprehe

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