2009年EASL慢性乙肝临床实践指南f.ppt

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1、20092009年年EASLEASL慢性乙肝临床实践指南慢性乙肝临床实践指南解解 读读中国医科大学附属盛京医院中国医科大学附属盛京医院 感染科感染科黄黄 芬芬CHBCHB治疗指南的更新治疗指南的更新200020012002200320042005亚太地区共太地区共识4AASLD6AASLD2AASLD8EASL5亚太地区共太地区共识更新更新71.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol.2000;15(8):825-41;2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-41;3.Prati D,et al.A

2、nn Intern Med.2002;237:1-10;4.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-89;5.The EASL Jury.J Hepatol.2003;39:S3-25;6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857-61;7.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-89;8.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507-39;9.Cornberg M,et al.Gastroenterology 2007;45:1281-328;13.EA

3、SL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol.50(2009),227-242.14.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2(3):263-83.亚太地区共太地区共识1200620072008 亚太地区共太地区共识14EASL131998IFN1991LVDADV恩替卡韦恩替卡韦LdTPEG IFNTDFEASLEASL临床实践指南临床实践指南EASLEASL临床实践指南临床实践指南(CPG)(CPG)目标目标:推荐最佳最新的推荐最佳最新的CHBCHB治疗建议治疗

4、建议在现有文献提供的研究证据基础上制定治疗建议在现有文献提供的研究证据基础上制定治疗建议 没有研究证据时，参考专家个人意见和经验根据根据GRADE系统对指南的证据和建议进行分级系统对指南的证据和建议进行分级 证据质量分为3类：高(A)、中(B)、低(C)建议分为2级：强(1)或弱(2)EASL 临床治疗指南:治疗慢性乙肝.J Hepatol.50(2009),227-242.CHB自然病程自然病程(5个阶段个阶段)1、免疫耐受期免疫耐受期2、免疫激活期（、免疫激活期（HBeAg阳性阳性CHB）3、非活动、非活动HBV携带状态携带状态4、HBeAg阴性阴性CHB5、HBsAg阴性期（隐匿阴性期（

5、隐匿HBV感染）感染）CHB的自然史的自然史ALT/GradingALT/GradingPhasePhaseImmuneImmuneToleranceToleranceImmuneImmuneClearanceClearanceLate/ResidualLate/ResidualReactivationReactivationPre-C mutantPre-C mutantHBV-DNAHBV-DNAHBeAgHBeAg(+)(+)anti-anti-HBeHBe(+)(+)HBsAgHBsAg ClearanceClearanceHCCHCCCirrhosisCirrhosis2020404

6、06060AgeAgeEASL 指南：治疗目标延长患者生存时间，改善患者生活质量延长患者生存时间，改善患者生活质量 ：预防疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化预防疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期终末期肝病肝病、肝细胞癌与死亡肝细胞癌与死亡持续抑制持续抑制HBV DNAHBV DNA复制：复制：相应降低慢性肝炎的肝组织学活动度，相应降低慢性肝炎的肝组织学活动度，降低肝降低肝硬化与肝细胞癌的发生风险硬化与肝细胞癌的发生风险EASL Clinical Practice Guidelines:Management of Chronic Hepatitis B.Journal of Hepatology

7、 2009;50:227-242.治疗适应证治疗适应证建议需要治疗人群建议需要治疗人群AASLD2007APASL2008EASL2009HBV DNA(IU/mL)(拷贝拷贝/mL)HBeAg阳性 20,000(105)HBeAg阴性 2,000 20,000HBeAg阳性 20,000(105)HBeAg阴性 2,000(104)2,000 104ALT(U/L)2 x ULN2 ULN ULNEASL 指南认识到即使是低指南认识到即使是低HBV DNA和正常和正常ALT的患者也有进展为严重疾病的的患者也有进展为严重疾病的可能可能 EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述指南中关于需要治疗人

8、群的阐述1.HBeAg+和和 HBeAg-的适应证相同的适应证相同2.适应证取决于适应证取决于:-HBV DNA-ALT-肝活检肝活检(组织学分级和分期组织学分级和分期)EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 2009HBeAg+或或 HBeAg-EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 2009EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述指南中关于需要治疗人群的阐述HBe

9、Ag+或或 HBeAg-*4 log(拷贝拷贝)=2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 2009HBV DNA 4 log(拷拷贝贝)*和和/或或 ALT N 肝活检肝活检 A2F2EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或或 HBeAg-治疗治疗*4 log(拷贝拷贝)=2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J

10、 Hepatol 2009 in pressHBV DNA 4 log(拷拷贝贝)*和和/或或 ALT N 肝活检肝活检 A2F2EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述指南中关于需要治疗人群的阐述HBeAg+或或 HBeAg-治疗治疗*4 log(拷贝拷贝)=2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 2009 in pressHBV DNA 4 log(拷拷贝贝)*和和/或或 ALT N 肝活检肝活检 A2F2HBV DNA 4 log(拷拷贝贝)*和和/或或 AL

11、T N 肝活检肝活检 A2F2HBV DNA 2000 IU/mL(102000 IU/mL(104 4copies/mL)copies/mL)和和/或或 血清血清ALTALT水平水平 1 x ULN,1 x ULN,和和肝活检显示中、重度活动性坏死性炎症和肝活检显示中、重度活动性坏死性炎症和/或肝纤维或肝纤维化化(如，如，METAVIRMETAVIR评分最少为评分最少为A2A2级级,F2,F2期期)EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 50.(2009),227-242.特殊

12、人群特殊人群免疫耐受患者免疫耐受患者 3030岁岁 ALT ALT正常正常 HBVDNAHBVDNA10107 7 IU/ml IU/ml(B1)(B1)慢性肝炎轻度慢性肝炎轻度 ALT ALT 2ULN 2ULN 肝脏病理肝脏病理A2 F2A2 F2:(B1)(B1)代偿性肝硬化代偿性肝硬化 HBVDNAHBVDNA阳性阳性:(B1)(B1)失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 强效低耐药抗病毒治疗强效低耐药抗病毒治疗:(A1)(A1)如何治疗如何治疗初治病人的一线治疗初治病人的一线治疗AASLD2007APASL2008EASL2009PEG-IFN2aIFNPEG-IFN2aIFNPEG-IFN

13、ADV/ETV*(LAM/LdT)LAM/ADV/ETV/LdT*ETV/TDFLdT(7 log cp/mL)*TDF 的结果尚未发表或的结果尚未发表或TDF未上市未上市HBeAg+或或 HBeAg-长期治疗长期治疗 (NUCs)终止治疗后不能获得持久应答终止治疗后不能获得持久应答 EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol 2009有限期治疗有限期治疗 (PEG IFN or NUCs)终止治疗后能获得持久应答终止治疗后能获得持久应答 治疗策略治疗策略有限期治疗有限期治疗核苷类似

14、物核苷类似物恩替卡韦或替诺褔韦恩替卡韦或替诺褔韦 HBV DNA 3N 终止治疗后终止治疗后HBeAb持续存在，持续存在，80%持久应答持久应答 PEG IFN HBV DNA 3N48W HBeAg-HBeAg+治疗策略治疗策略N NUCUCs s长期治疗长期治疗终止治疗后不能获得持久应答终止治疗后不能获得持久应答 未发生未发生HBeHBe血清转换血清转换 HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者 肝硬化患者肝硬化患者 疗疗 效效 预预 测测疗效预测疗效预测n干扰素治疗干扰素治疗l治疗前治疗前 HBVDNAHBVDNA10107 7 IU/ml IU/ml ALT ALT 3ULN3ULN 肝脏

15、病理肝脏病理A2 A2 l治疗中治疗中 HBVDNAHBVDNA10105 5 IU/ml IU/ml（1212周）周）（HBeAgHBeAg阳性阳性 50%50%HBeAgHBeAg血清转换）血清转换）（HBeAgHBeAg阴性阴性 50%50%持久应答）持久应答）HBeAgHBeAg下降下降 （2424周）周）HBsAgHBsAg下降下降 基因型基因型A A、B B 优于基因型优于基因型C C、D D 疗效预测疗效预测n核苷类似物治疗核苷类似物治疗l治疗前治疗前 HBVDNAHBVDNA10107 7 IU/ml IU/ml ALT ALT 3ULN3ULN 肝脏病理肝脏病理A2 A2 l

16、治疗中治疗中 LVD LVD LdTLdT HBVDNA HBVDNA不可测（不可测（2424周）周）ADV HBVDNAADV HBVDNA不可测（不可测（4848周）周）基因型无影响基因型无影响 应答的定义应答的定义治疗治疗应答应答定义定义NAs原发性无应答原发性无应答 治疗第12周时血清HBV DNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL病毒学应答病毒学应答 治疗48周内HBV DNA下降到不可检测水平*病毒学部分应答病毒学部分应答血清HBV DNA水平相对基线值下降1log10IU/mL以上，但HBV DNA在可检测水平*.病毒学部分应答应在第24周*或第48周进行评估病毒学突

17、破病毒学突破和最低值相比，治疗期间血清HBV DNA升高值1log10 IU/mLIFN-原发性无应答原发性无应答治疗第12周时血清HBV DNA水平相对基线的下降值小于1log10 IU/mL病毒学应答病毒学应答 治疗第24周HBV DNA 2000 IU/mL血清学应答血清学应答 HBeAg阳性患者出现HBe血清转换*实时PCR检测.*如果患者服用的是中等强效药物或耐药基因屏障较低的药物(LAM和LdT)，应在第24周接受评估；如果患者服用的是强效药物、耐药基因屏障较高的药物或治疗后期才出现耐药的药物，应在第48周接受评估 治疗失败的处理治疗失败的处理n原发性无应答原发性无应答检查患者的依

18、从性检查患者的依从性接受阿德福韦治疗的患者接受阿德福韦治疗的患者(10(1020%)20%)应早转换为应早转换为恩替卡韦恩替卡韦或替诺福韦治疗或替诺福韦治疗(B1)(B1)接受拉米夫定、替比夫定、接受拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦恩替卡韦或替诺或替诺福韦治疗的患者福韦治疗的患者 应检查是否发生耐药并采取挽救策略应检查是否发生耐药并采取挽救策略 及早转换为对耐药株有效的药物及早转换为对耐药株有效的药物(B1)(B1)n部分应答部分应答检查患者的依从性检查患者的依从性拉米夫定、替比夫定、阿德福韦（拉米夫定、替比夫定、阿德福韦（2424周）周）l转换为更强效的药物（转换为更强效的药物（恩替卡韦恩替卡韦

19、或替诺福韦）或替诺福韦）l加用一种无交叉耐药的强效药物加用一种无交叉耐药的强效药物 （拉米夫定、替比夫定（拉米夫定、替比夫定-替诺福韦）替诺福韦）（阿德福韦（阿德福韦-恩替卡韦恩替卡韦）（）（A1A1）-恩替卡韦恩替卡韦或替诺福韦（或替诺福韦（4848周）周）加用另一种药物（加用另一种药物（C1C1）n病毒学突破病毒学突破检查患者的依从性检查患者的依从性与耐药相关与耐药相关尽早确定病毒载量是否升高并相应调整治疗方尽早确定病毒载量是否升高并相应调整治疗方案（案（A1A1）确定耐药的发生并相应调整治疗方案确定耐药的发生并相应调整治疗方案耐药病人的治疗耐药病人的治疗HBV 耐药的累积发生率10%20

20、%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF 1.2%1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%HBV 耐药耐药发生耐药时，应启动适当的补救治疗发生耐药时，应启动适当的补救治疗:l多重耐药风险最小的最强效抗病毒药多重耐药风险最小的最强效抗病毒药l加用一种无交叉耐药的药物加用一种无交叉耐药的药物是唯一有效的策略是唯一有效的策略l一些联合治疗的长期一些联合治疗的长期安全性安全性尚不清楚尚不清楚拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦阿德福韦阿德福韦替诺福韦替诺福韦敏感敏感界于中间界

21、于中间耐药耐药核苷类药物之间的交叉耐药核苷类药物之间的交叉耐药EASL Guidelines 2009耐药病人的推荐治疗耐药病人的推荐治疗耐药药物耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用 ADV 或 TDF更换为 ETV更换为 Truvada*加用 ADV更换为 ETV可以选择IFN加用 TDF(或 ADV)ADV加用 LAM更换为 Truvada*更换或加用 ETV加用或更换为 LAM/LdT/ETV可以选择IFN 更换为 TDF 加用 LAM,ETV*,LDT*更换为 Truvada*LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV加用 A

22、DV可以选择 IFN 加用 TDF*(或 ADV)ETV加用 TDF*TDF(至今未观察)加用 ETV*,LdT*,LAM 或 ETC*联合用药的安全性未知*Truvada=TDF+emtricitabine(ETC)耐药病人的推荐治疗耐药病人的推荐治疗耐药药物耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用 ADV 或 TDF更换为 ETV更换为 Truvada*加用 ADV更换为 ETV可以选择IFN加用 TDFADV加用 LAM更换为 Truvada*更换或加用 ETV加用或更换为 LAM/LdT/ETV可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM,ETV*,L

23、DT*更换为 Truvada*LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV加用 ADV可以选择 IFN 加用 TDF*(或 ADV)ETV加用 TDF*TDF(至今未观察)加用 ETV*,LdT*,LAM 或 ETC*联合用药的安全性未知*Truvada=TDF+emtricitabine(ETC)耐药病人的推荐治疗耐药病人的推荐治疗耐药药物耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用 ADV 或 TDF更换为 ETV更换为 Truvada*加用 ADV更换为 ETV可以选择IFN加用 TDF(或 ADV)ADV加用 LAM更换为 Truvad

24、a*更换或加用 ETV加用或更换为 LAM/LdT/ETV可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM,ETV*,LDT*更换为 Truvada*LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV加用 ADV可以选择 IFN 加用 TDF*(或 ADV)ETV加用 TDF*TDF(至今未观察)加用 ETV*,LdT*,LAM 或 ETC*联合用药的安全性未知*Truvada=TDF+emtricitabine(ETC)耐药病人的推荐治疗耐药病人的推荐治疗耐药药物耐药药物:AASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用 ADV 或 TDF更换为 ETV更换为 T

25、ruvada*加用 ADV更换为 ETV可以选择IFN加用 TDFADV加用 LAM更换为 Truvada*更换或加用 ETV加用或更换为 LAM/LdT/ETV可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM,ETV*,LDT*更换为 Truvada*LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV加用 ADV可以选择 IFN 加用 TDF*(或 ADV)ETV加用 TDF*TDF(至今未观察)加用 ETV*,LdT*,LAM 或 ETC*联合用药的安全性未知*Truvada=TDF+emtricitabine(ETC)耐药病人的推荐治疗耐药病人的推荐治疗耐药药物耐药药物:A

26、ASLD2007APASL2008EASL2009LAM加用 ADV 或 TDF更换为 ETV更换为 Truvada*加用 ADV更换为 ETV可以选择IFN加用 TDFADV加用 LAM更换为 Truvada*更换或加用 ETV加用或更换为 LAM/LdT/ETV可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM,ETV*,LDT*更换为 Truvada*LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV加用 ADV可以选择 IFN 加用 TDF*(或 ADV)ETV加用 TDF*TDF(至今未观察)加用 ETV*,LdT*,LAM 或 ETC*联合用药的安全性未知*Truvad

27、a=TDF+emtricitabine(ETC)治疗终点治疗终点EASL 指南：治疗终点治疗终点治疗终点血清血清 HBV DNAHBV DNA检测不到检测不到(10-15IU/ml)(10-15IU/ml)HBsAg HBsAg 消失伴有消失伴有/不不伴有抗伴有抗-HBsHBs出现出现EASL Clinical Practice Guidelines:Management of Chronic Hepatitis B.Journal of Hepatology 2009;50:227-242.理想治疗终点理想治疗终点(HBeAg+与与 HBeAg-)满意治疗终点满意治疗终点(HBeAg+)其次

28、的最希望达到的终点其次的最希望达到的终点 (HBeAg+与与 HBeAg-)HBV HBV 感染完全恢复感染完全恢复长期预后改善长期预后改善l持续持续HBeAgHBeAg血清学转换与血清学转换与患者临床预后改善相关患者临床预后改善相关 核苷类似物治疗：维持核苷类似物治疗：维持HBV HBV DNA DNA 低于检测下限低于检测下限 干扰素治疗：停药后持久抑干扰素治疗：停药后持久抑制制HBV DNAHBV DNAHBeAg HBeAg 血清学转换血清学转换EASL 指南:NUCs治疗疗程 EASL Clinical Practice Guidelines:Management of Chroni

29、c Hepatitis B.Journal of Hepatology 2009;50:227-242.uHBeAg 阳性患者阳性患者,HBeAg血清学转换血清学转换伴伴HBV DNA检测不到检测不到后后,应应巩固治疗巩固治疗6-12月后才能停药月后才能停药(B1)uHBeAg阴性患者,未获得未获得HBeAg血清学转换的血清学转换的HBeAg阳性患者和阳性患者和肝硬化患者应接受长期治疗肝硬化患者应接受长期治疗获得持久应答不代表需要终生治疗获得持久应答不代表需要终生治疗 HBeAg阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得HBeAg 血清转换后可以实现有限疗程血清转换后可以实现有限疗程结结 论论n新的新的EASLEASL治疗指南为临床医生提供了最佳治疗指南为临床医生提供了最佳CHBCHB治治疗策略疗策略n治疗合适的活动性肝脏疾病患者治疗合适的活动性肝脏疾病患者以获得应答以获得应答lHBV DNAHBV DNA水平水平l血清血清ALTALT水平水平l组织学分级和分期组织学分级和分期nPEG IFNPEG IFN 于于12/2412/24周时评估疗效周时评估疗效 n核苷类似物核苷类似物如无应答或禁忌如无应答或禁忌