替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗hbeag阳性慢乙肝临床疗效观察-潘家超.pdf

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1、分类号：R51 26密级：J k单位代码：10422学 号：201 1 1 3479雾办孚硕士学位论文Sh andong University Masters Th esis论文题目：替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗HBeAg阳性慢乙肝I晦床疗效观察The curative effects of tenofovir and teibivudine roadmaptherapy in patients with hepatitis B e antigen-positivechronic hepatitis B合作 导 师2014年04月1 5日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在

2、导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名： 之系霾趄 日期： 塑!竺至：冱一关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅：本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：

3、瀣楚导师签名：山东大学硕士学位论文目 录中文摘要1英文摘要4符号说明8前 言10材料与方法20讨仑30结 论37参考文献38致 谢44攻读硕士学位期问发表的学术论文目录45山东大学硕士学位论文CoNTENTSChinese abstract1English abstractdSymbol Description8IntrodUction1 0Materials and Methods20ResnIts23DiSCBSSiOn30COncluSion3 7References 3 8Acknowledgments。44The publications of academic articles45

4、山东大学硕士学位论文替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗HBeAg阳性慢乙肝临床疗效观察研究生：潘家超导师：陈士俊教授专业：内科学(传染病)中文摘要背景与目的慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒感染引起，在我国乃至世界高发。据统计，目前我国有乙肝表面抗原携带者约9300万人(HBsAg携带率为718)，慢性感染者约2000万。HBeAg阳性慢性乙型肝炎是一种活跃的疾病状态，其增加了肝硬化和原发性肝癌进展的风险性。各种慢乙肝防治指南均强调，慢乙肝的治疗目标是最大限度的长期持续抑制HBV，防止肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌的发生。目前治疗CHB的药物主要有干扰素和核苷(酸)类似物两大类。干扰素疗程短，能够有效抑制

5、HBV复制，有较高的HBeAg血清转换率，但其流感样症状、脱发等不良反应和相对严格的适应症、禁忌症在一定程度上限制了其临床应用。核苷(酸)类似物具有服用方便、无明显不良反应等特点，已被临床上广泛用于抗病毒治疗，但长期服用容易出现病毒耐药，一旦耐药，抗病毒疗效大大降低，病毒反弹还可能会导致疾病进一步加重。因此，寻求更强效抑制病毒复制、耐药率低及长期应用安全的药物是目前药物研究的热点。富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF，简称替诺福韦酯)是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，美国FDA分别于2001年和2008年将其批准用于治疗艾滋病(HIV)和成人的

6、慢性乙型肝炎(chronic hepatitisB，CHB)，另有30多个国家和地区亦批准了TDF治疗CHB的适应症，中国TDF治疗CHB的III期临床试验已经结束，目前己被批准用于抗HBV治疗，TDF的出现有望为临床抗病毒治疗带来新希望。NAs治疗的路线图概念是指根据24周HBVDNA水平优化治疗方案，以提高远期疗效，降低耐药的发生。替比夫定路线图疗法是指，若24周HBVDNA载量1000copieslI】1，则加用其他核苷(酸)类似物(本研究为阿德福韦酯ADV)联合抗病毒治疗。本研究的目的即评价TDF与LDT路线山东大学硕士学位论文图疗法治疗中国核苷初治HBeAg阳性CHB的临床疗效和安全

7、性，为抗病毒新药TDF及LDT路线图疗法在慢乙肝病人中的广泛应用提供参考。研究方法本研究选择50例符合入选标准的核苷初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，按照1：1的比例随机分为TDF组(A组)与LDT组(B组)进行48周抗病毒治疗。A组给予TDF 300mg日口服，若观察期间出现HBVDNA突破，则换用ETV继续抗病毒治疗；B组按照随机对照的原则分为B1(14例)和B2(11例)两组，B1组为单用替比夫定600mg日，若观察期间出现HBVDNA突破，则加用阿德福韦酯lOmg日联合抗病毒治疗至48周；B2组前24周单用替比夫定600mg日，若患者24周时HBVDNA1000copiesml，则加

8、用阿德福韦酯lOmg日联合抗病毒治疗，余继续单用替比夫定治疗，直至出现HBVNDA突破，再加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗至48周。分别于基线、4周、12周、24周、36周、48周进行HBVDNA定量、肝肾功能、乙肝病毒标志物、血常规、尿常规、血凝、生化指标测定及B超检查，对发生HBVDNA突破的患者行HBV基因耐药分析，同时密切观察患者的不良反应。应用SPSSl70统计软件进行数据处理，计量资料采用t检验，率的比较采用卡方检验，PO05)。2ALT应答：w24周时，TDF组ALT水平由基线24341 1471降为34O119，LDT组由198O1189降为420127，TDF组ALT水平明显低于

9、LDT组，差山东大学硕士学位论文异有统计学意义(t=230，PO05)。3血清学应答：w48时，TDF组、LDT单用组与LDT路线图疗法组HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率分别为320、250、286和240、188、286，三组间差异无统计学意义(X2=O23，O30PO05)。4耐药情况：本研究中，TDF组及LDT路线图疗法患者未见HBVDNA反弹，而单用LDT患者中共有2例发生了HBVDNA反弹现象(耐药率125)。经HBV基因耐药分析发现2例均为rtM204I位点耐药，此2例患者加用ADV联合抗病毒治疗后效果稳定。5不良反应：全部患者未见有严重不良反应发生。结论1替诺福韦酯比替比

10、夫定更能在短期内强效抑制HBV复制，改善患者肝功能。长期应用后，TDF、LDT单用、LDT路线图疗法问的抑制病毒复制能力未见有明显差异，且安全性良好。2替比夫定路线图疗法能取得较好的抗病毒效果，且未见有耐药情况的发生。3在耐药性方面，替比夫定单用耐药率高，替诺福韦酯可能比替比夫定更有优势。4对替比夫定耐药患者加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗是一种不错的选择。关键词替诺福韦酯；替比夫定；路线图疗法；乙型肝炎e抗原；慢性乙型肝炎；临床疗效山东大学硕士学位论文The curative effects of tenofovir and telbivudine roadmaptherapy in patie

11、nts with hepatitis B e antigenpositivechronic hepatitis BBackground and 0bieetivePostgraduate：Pan Jia-chaoTutor：Professor Chen Shi-junMajor：Internal medicine(infectious disease)ABSTRACTThe chronic hepatitis B has a high incidence rate in China and the worldIt iscaused by the hepatitis B virus infect

12、ionAccording to the statistics，China has about93 million people who have been infected by HBV,20 million people are in chronicinfectionHBeAg positive chronic hepatitis B is a kind of active disease status，itincreases the risk of cirrhosis and primary liver cancer progressThe goal of the CHBtreatment

13、 is to reduce HBV as curable as possible，prevent the occurrence of livercirrhosis，liver failure and liver cancel At present，the main drugs in the treatment ofCHB are interferon and nucleoside(acid)analogueInterferon has a short treatmentcourse，it can effectively suppress HBV replication，have a highe

14、r HBeAg serumconversion rate，however，its adverse reaction such as flulike symptoms，hair loss andrelative strict indications，contraindications，limit its clinical application to someextentNucleoside(acid)analogue has the characteristic such as easy taking，noobvious adverse reactions and SO on，it has b

15、een widely used in clinical anti-HBVtherapyBut the long-term medication prone to viral resistance，once the drugresistance，the antiviral effect is greatly reduced，virus rebound also could make thecondition worseSo the search for more potent inhibition of viral replication，lowresistance rate and longt

16、erm safety of the drug is the hot spot of drug researchTenofovir disoproxil furnarate(TDF)is a new kind of nucleoside(acid)reversetranscriptase inhibitors，in 200 1 and 2008，the FDA has its approval for the treatmentof HIV and adult CHBBesides，more than 30 countries and regions also approved the4山东大学

17、硕士学位论文TDF indications for the treatment of CHBThe TDF III stage of clinical trials forCHB in China has been finished and TDF gets its approval for the treatment of CHB，Its appearance has brought new hope for patientsThe NAs roadmap concept refers tooptimizing treatment according to the HBVDNA levels

18、 at week 24，in order toimprove the long-,term curative effect and reduce the occurrence of drug resistanceFor LDT roadmap therapy,if w24 HBVDNA load1 000copiesml，the othernucleoside analogues(ADV for this study)was added in the antiviral therapyThepurpose of this study was to evaluate the efficacy a

19、nd safety of tenofovir and LDTroadmap therapy on the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B，furthermore，provide the reference for clinical applicationMethodsA total of 50 patients with HBeAg positive CHB who met the criteria were enrolledin the studyAccording to the proportion of 1：l，they w

20、ere randomly divided intogroup TDF(group A)and group LDT(group B)for 48 weeks of antiviral treatmentGroup A was orally given TDF 300 ragday,if HBVDNA breakthrough was observed，then ETV was switched to subsequent antiviral treatmentAccording to therandomized principle，group B was divided into group B

21、 l(14 cases)and group B2(1 l cases)Group B 1 Was orally given LDT 600mgday,if HBVDNA breakthroughwas observedthe ADV 1 0mgday was added to antiviral therapy for 48 weeksGroupB2 Was given LDT for 24 weeks，if the w24 HBVDNA1 000copiesml，the ADV wasadded to antiviral therapyThe other patients were give

22、n LDT,then ADV was addeduntil the HBVDNA breakthroughHBVDNA，liver and kidney function，HBVmarkers，blood routine，urine routine，coagulation，the biochemical indicators and Bultrasonic were detected at baseline，week 4，week 12，week 24，w36 and week 48respectivelyIf HBVDNA breakthrough Was observed，the HBV

23、drug resistance wasanalyzedThe patientsadverse reactions were also closely observedSPSS 1 70statistical software Was used for data process，the measurement data Was compared byt test，the rate was compared by chisquare test，P005)2ALT response：At w24the ALT levels in group TDF declined from 2434士1 471t

24、o 34。0 4-11。9，while the group LDT declined froml980-4-1189 to 420士127，theALT levels in group TDF were significantly lower than that in group LDT(t=230P005)3Serological response：At w48，the HBeAg negative conversion rates and HBeAgserological conversion rates in group TDF,group single LDT and group LD

25、Troadmap therapy were 32O，250，286 and 240，1 88，286 respectively,therewere no statistically significance between the three groups C=023，030P005)4Drug resistance：in this study,HBVDNA rebound was not observed in groupTDF and group LDT roadmap therapy,but there were 2 cases(125)in group singleLDT having

26、 HBVDNA rebound，there were no statistically significant differencebetween the three groups(=457P005)After HBV gene analysis，the 2 caseswere rtM204I resistance，they were added ADV for antiviral treatment5。Adverse reactions：all patients have no serious adverse reactions山东大学硕士学位论文Conclusion1Tenofovir c

27、an effectively suppress HBV replication and improve liver functionthan LDT in a short timeAfter longterm application，TDF,LDT,and LDT roadmaptherapy have no obvious difference on the ability to inhibit viral replication，and havegood security2LDT roadmap therapy can obtain a good antiviral effect，and

28、have no drugresistance3LDT has a high resistance rate，TDF may be superior to LDT in drug resistance4ADV is added to patients with LDT resistance for united antiviral therapy is agood choiceKey wordsTenofovir；Telbivudine；Roadmap therapy；Hepatitis B e antigen；Chronic HepatitisB：Clinical efficacy7山东大学硕

29、士学位论文英文缩写 英文全称HBVHCCHBsAgCHBHBeAgDNAHBeAbALTASTPCRHepatitis B virus符号说明中文译名乙型肝炎病毒Hepatocellular carcinoma 原发性肝癌Hepatitis B surface antigen 乙型肝炎病毒表面抗原Chronic Hepatitis BHepatkis B e antigendeoxyribonucleic acidHepatitis B e antibodyAlanine transaminase慢性乙型肝炎乙型肝炎病毒e抗原脱氧核糖核酸乙型肝炎病毒e抗体谷丙转氨酶Aspartate Amin

30、otransferase 谷草转氨酶Polymerase Chain Reaction 聚合酶链反应cccDNA covalemly closed circular DNA 共价闭合环状DNANAsFDAIFNNucleoside(acid)analogues 核苷(酸)类似物Food and drug administration 食品与药品管理局interferon 干扰素Peg一1FN Polyethylene glycol IFN 聚乙二醇化干扰素LAMdCTPADVNKETV拉米夫定deoxycytidine triphosphate 三磷酸脱氧胞苷adeofvirNatural K

31、illeremecavir阿德福韦酯自然杀伤细胞恩替卡韦山东大学硕士学位论文LDTCKTDFHIVAASLDAlbHAvHCVHDVHEVPTSPSSTBILBUNCrWBCRBCPLTFTCtelbivudinecreatine kinase替比夫定肌酸激酶tenofovir disoproxil fumarate 富马酸替诺福韦酯human immunodeficiency virus 人类免疫缺陷病毒American association for the study ofliver diseasealbuminHepatitis A virusHepatitis C virusHepa

32、titis D virusHepatitis E virusprothrombin timeStatistical Package For Social Sciencestotal bilirubinblood urea nitrogencreatininewhite blood cellred blood cellplateletemtricitabine美国肝病学会自蛋白甲型肝炎病毒丙型肝炎病毒丁型肝炎病毒戊型肝炎病毒凝血酶原时间社会科学统计软件包总胆红素血尿素氮肌酐白细胞红细胞血小板恩曲他滨9山东大学硕士学位论文替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗HBeAg阳性慢乙肝I临床疗效观察鄹旨1乙

33、型肝炎流行病学及l晦床诊断11流行病学乙型肝炎病毒(hepatitiS B virus，HBV)感染是危害我国乃至世界人类健康的重大疾病之一。据统计，全球60多亿人口中曾被HBV感染的达到20亿，其中慢性感染者约有35亿，主要分布于亚、非和拉丁美洲等经济发展欠发达的地区。全世界每年有约近百万人因HBV感染所致的失代偿期肝硬化或原发性肝癌(IICC)而去世n21。2006年我国曾对乙型肝炎流行情况进行调查，结果显示，现卜59岁一般人群HBsAg携带率约为718，自二十世纪九十年代以来，中国开始施行乙肝疫苗免疫接种计划，这一举措使HBV感染者大大减少，得益于乙肝疫苗的预防接种，现我国已由乙型肝炎高

34、度流行区变为中度流行区，据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者约2000万n3。每年新发HBV感染病例50一i00万，因HBV引起的失代偿期肝硬化和肝癌死亡30余万例。HBV主要经过母婴、血液(体液)及性接触传播昭1。母婴传播包括宫内感染、围生期传播及分娩后传播。此类传播多是因为婴儿出生时接触HBV阳性的母亲的血液或体液而感染。自二十世纪末期，随着我国新生儿乙肝疫苗联合免疫球蛋白的应用，因母婴传播途径造成的HBV感染己大大减少。血液中HBV含量很高，微量的污染血进入人体即可造成感染。由于对献血员进行严格的HBsA

35、g筛查，经血液途径造成的感染已较少发生，但不能排除HBsAg阴性的HBV携带者。现已证实，HBV亦存在于患者的体液中，如汗液、唾液、乳汁、阴道分泌物、精液等，密切的生活接触(如共用牙刷和剃须刀)，特别是和HBV感染者发生无保护措施的性关系者，会增加HBV的感染率。研究表明，乙肝病毒不经过消化道和呼吸道传播，日常生活、学习和工作接触一般不会感染HBV，如拥抱、握手、同一办公地点、同住一宿舍、共用卫生间等无血液暴露的接触。流行病学研究亦未发现乙10山东大学硕士学位论文肝病毒能经蚊子等吸血昆虫传播瞄1。12临床诊断对乙型肝炎来说，若有输血、不洁注射史，与HBV感染者密切接触史，乙肝家族史，特别是母亲

36、HBsAg阳性等流行病学资料更有助于其诊断。急性乙型肝炎现已少见。若HBsAg阳性超过6个月或既往有HBV感染病史，现HBsAg和(或)乙肝病毒仍为阳性者，可诊断为慢性乙肝感染。其分类方法如下：(1)慢性乙型肝炎：HBeAgFH性慢乙肝：血清HBsAg、HBeAg和HBVDNAIjH性，tiBeAb阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织病理学活检有炎症活动。HBeAg阴性慢乙肝：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg持续阴性，HBeAb阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织病理学活检有炎症活动。临床中，根据患者的主观表现和实验室检查结果等，上述两型慢乙肝也可进一步分为轻度、中度

37、和重度m1。另外，慢乙肝反复炎症活动会导致肝细胞大量坏死，纤维结缔组织增生，形成肝炎肝硬化，病理学定义为肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成，若肝硬化进一步发展为失代偿期可引起上消化道出血、脾功能亢进等一系列的临床表现，给患者生活质量带来很大影响。(2)HBV携带者：慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或HBeAbjH性，多为处于免疫耐受期的阳性者，但1年内连续3次肝功能检查显示血清ALT和AST均在正常范围内，且肝组织病理学检查亦无明显炎症活动，多为处于机体免疫耐受阶段者。非活动。生HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBeAbj日性或阴性，HB

38、V DNAk氏于最低检测限或检测不到(PCR法)，1年内连续3次肝功能检查显示ALT均在F常范围内。肝组织病理学活检显示炎症活动轻微。(3)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中含有乙肝病毒，并有CHB的临床表现(乏力、恶心、食欲4i振等)。患者可伴有血清HBsAb、HBeAb和(或)HBcAbjH性。另约20隐匿性CHB患者的血清学标志物均为阴性，只有乙肝病毒阳性。该诊断的确立需排除其他可以引起肝损伤的各种因素。山东大学硕士学位论文2慢性乙型肝炎治疗现状慢性乙型肝炎简称慢乙肝(chronic hepatitiS B，ClIB)，由于其具有发生肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌等

39、潜在的不良结局而成为一个主要的临床问题n1。lIBV感染人体后即在肝细胞内开始其复制过程，在DNA聚合酶的诱导下，HBV以负链DNA为模板修补裂隙区，合成正链DNA，在肝细胞核内形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)，并以此为模板形成新的DNA，这正是HBV不能被彻底清除和难以治愈的原因。HBeAg阳性慢性乙型肝炎是一种活跃的疾病状态，其增加了肝硬化和原发性肝癌进展的风险性。因此，中国和国际慢乙肝防治指南田1们均强调，慢乙肝的治疗目标是最大程度的长期持续抑制HBV，减轻肝脏炎症坏死，改善患者肝功能，减少失代偿期肝硬化、原发性肝癌等的

40、发生，以提高患者生活质量，延长患者生存时间。HBeAg阳性CHB是一种活跃的疾病状态，研究证实n11121，HBeAg阳性的CHB其发生肝炎肝硬化和肝癌的几率高于HBeAg阴性者。对于确诊为CHB的患者，只要时机合适，都应当尽可能进行抗病毒治疗。抗病毒治疗可有效抑制HBVDNA复制，减轻HBV对肝细胞的炎症损害，从而降低CHB传染性，减少或预防肝炎肝硬化和HCC的发生“3“1。由于HBeAg阳性CHB患者体内病毒复制比较活跃，HBVDNA载量通常较高，对肝细胞炎症损害较重，传染性较大，因此对此类患者更应当积极进行抗病毒治疗。HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗的目标是使HBeAg转阴和HBeAg

41、发生血清学转换，HBVDNA低于检测下限，肝功能恢复正常，从而使疾病达到一种比较稳定的状态。目前，CHB的治疗方法包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎抗氧化及保肝治疗、抗纤维化治疗及对症支持治疗等几个方面，其中最关键的是抗病毒治疗。临床实践已经证明，积极抗病毒治疗可以抑制HBV复制，减轻肝脏炎症坏死，改善肝脏功能，降低传染性，并同时延缓其进展为肝硬化、肝衰竭或其他并发症，提高患者的生活质量。因此，及时应用有效的抗病毒药物抑制病毒复制，对维持病情的稳定有着重要意义。临床上，对慢乙肝患者来说，只要有适应症，且患者条件允许，都应进行规范的抗病毒治疗。目前，国内外公认的慢乙肝抗病毒药物主要包括干扰素和核

42、苷(酸)类似物(Nucleoside(acid)analogue，NAs)两大类。21抗病毒治疗山东大学硕士学位论文211干扰素一。干扰素一a是最早被美国食品与药品管理局(FDA)批准上市用于治疗慢乙肝的抗病毒药物。目前我国已经批准普通IFN一2a，IFN 2b，INFlb和聚乙二醇干扰素d一2a(Peg IFN Q一2a)、Peg IFN a一2b用于治疗慢乙肝。多个研究结果表明n5。1，普通IFN币IPeg IFN在抑铝IJHBVDNA复制、HBehg转换、HBsAgi，fi失、改善患者肝功能、减少肝硬化进展等方面均能取得较好的效果。IFN已成为抗病毒治疗的一线药物阳侧。(1)干扰素治疗的

43、检测和随访：治疗前应检查：(1)生化指标，包括肝功能及肾功能；(2)血常规、甲状腺功能及血糖等；(3)病毒学指标，包括HBsAg、HBeAg、HBeAb_jH乙肝病毒基线含量；(4)对于中老年患者，应注意心血管功能，定期检测血压变化；(5)排除自身免疫性疾病；(6)对有可能怀孕的妇女应排除妊娠。治疗过程中应定期检查：(1)血常规：开始治疗1月内，应每1-2周检测1次，1月后每月检测1次，直至治疗结束；(2)生化指标：包括肝功能、肾功能等，前3个月内可每个月检测1次，待病情相对稳定后可每3个月检测1次：(3)病毒学标志：乙肝病毒标志物和HBV DNA可每3个月检测一次；(4)其他：甲状腺功能、尿

44、常规及血糖等可每3个月检测1次；如在治疗前患者已存在甲功异常或血糖异常，应先采取一定措施控制好甲状腺功能或血糖，然后再应用IFN进行治疗，之后每月检测甲功和血糖水平；(5)定期评估患者精神状态：对出现明显精神异常如抑郁和有自杀倾向的，应给予积极处理，立即停药并严密监护。(2)IFN治疗过程中常见的不良反应及处理措施n”：1)类流感综合征：如发热，头痛，乏力，肌肉酸痛等，对不能耐受上述症状者可给予解热镇痛药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等对症处理，一般不必停用干扰素。2)骨髓抑制：干扰素有抑制骨髓的作用，可造成外周血中性粒细胞数和血小板数减少。若中性粒细胞绝对计数075x 109L和血小板正常值上

45、限2倍。212核苷(酸)类似物到目前为止，已被我国批准用于抗乙肝病毒治疗的核苷(酸)类药物有4种。(1)拉米夫定拉米夫定是一种合成的二脱氧胞嘧啶核苷类药物，于1998年最早被应用于治疗中国慢乙肝患者。该药主要在HBV逆转录过程和DNA合成过程发挥作用，其作用的机制为：药物进入机体后，在肝细胞内磷酸化为5一三磷酸酯衍生物，在复制过程中，与dCTP竞争性结合抑制HBVDNA活性，使DNA合成终止而达到抗病毒的作用。拉米夫定在抑$SJHBV复制的过程中对宿主细胞无损害。实验n1。2讣表明，拉米夫定lOOmgd口服可明显降氐HBVDNA水平，治疗1、2、3、4、59HBeAg血清学转换率分别为16、1

46、7、23、28和35。拉米夫定不良反应较少，安全性良好。但极易诱导YMDDYIDD突变导致耐药，应用l、2、3、4年病毒耐药率分别为14、38、49和66瞳“28俐，高耐药率成为拉米夫定临床应用中最大的缺点。(2)阿德福韦酯阿德福韦酯(Adeofvir，ADV)是5 单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，其化学结构为6一氨基嗓吟一9一乙氧基甲基磷酸。ADV是继拉米夫定14山东大学硕士学位论文后第二种口服治疗慢乙肝的核苷(酸)类药物，该药于2002年经美国FDA批准用于治疗慢乙肝，后经临床试验证实也逐渐应用于中国CHB患者。其抗病毒作用机制为：阿德福韦酯口服后在体内迅速水解为阿德福韦，阿德福韦被磷酸化

47、为二磷酸盐，与腺苷酸竞争性结合DNA聚合酶，从而终止DNA链的延长，起到抑制病毒复制的作用；与此同时，ADV还可诱导机体产生干扰素a，增加自然杀伤细胞(NK)的活力，增强机体的免疫功能。研究表明阻，对HBeAg阳性CHB患者，ADV治疗1、2、3年的HBV DNA阴转率分别为28、45、56，HBeAg血清学转换率分别为12、29、43，耐药率分别为0、16、31。ADV相关的耐药突变主要发生在HBV聚合酶基因B区的rtAl81VT和D区的rtN236T，但对rtM204IV突变的患者仍有效。故对于拉米夫定耐药的患者，联合应用阿德福韦酯抗病毒治疗仍可取的较好的效果。阿德福韦酯常见的不良反应有乏力、头痛、恶心、腹痛、血磷升高及肾功能改变(肌酐，尿素氮升高)等。因此在使用阿德福韦酯期间，应密切观察患者病情、检测生化指标的变化。(3)恩替卡韦ETV是环戊酰鸟苷类似物。该药是目前疗效最强的核苷类抗病毒药物。它不仅抑带,IHBVDNA聚合酶，而且