HV与宫颈病变-课件.ppt

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1、人乳头瘤病毒与宫颈病变1人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)w 病因 HPV感染和宫颈病变（流行病学）HPV感染及致癌的临床病理过程（自然史）w 筛查 HPV检测及临床意义w 预防与治疗 HPV疫苗2What causes cervical cancer?3一、宫颈癌的病因学研究w 1800 s 与性行为相关w 1960 s80 s 感染因子（HSV-2)w 1980 s90 s 发现HPV 与宫颈癌相关w 1990 至今 确认HPV 为宫颈癌的主要病因4HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 发生的必要因素 无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点 IARC 5

2、6HPV VirologyHPV HPV 刺激 刺激 细 细 胞增殖 胞增殖 非增殖 非增殖 细 细 胞 胞HPV HPVp53 p53pRB pRBG0:quiescent state G0:quiescent stateG1:gap G1:gap phase phaseG2:gap G2:gap phase phaseG1:gap G1:gap phase phaseG2:gap G2:gap phase phaseCells exit Cells exit cycle here cycle hereM phase:M phase:mitosis mitosisM phase:M phas

3、e:mitosis mitosisS phase:DNA S phase:DNA synthesis synthesisS phase:DNA S phase:DNA synthesis synthesisNon-stop Non-stop proliferation proliferationP53 P53+E6 E6 pRB pRB+E7 E77 人乳头瘤病毒（HPV）w 200 型（皮肤/粘膜上皮细胞）w 30-40种分型与肛门生殖道病变有关。15-20种分型有致癌倾向（高危型，HR）w HPV 16、18 与大多数宫颈癌相关。非致癌性类型（低危型，LR）w HPV6、11主要与肛门外生

4、殖器疣相关。81、Epidemiology 全球HPV 感染率 9%-13%约 6.3 亿人感染 每年新发病例3 千万w 终身累积感染率 80%w 多见于青春期和年轻妇女（15 25 岁）w 正常宫颈HPV 感染率 5 50%（国内11 37）WHO,2001 Scheurer et al,Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al,Sex Transm Dis 1999 CDC 20049HPV感染途径n n 性交n n 直接皮肤接触n n 产道 微创受体10HPV 感染的结局w HPV 感染非常普遍w 但这种感染通常是“一过性”的 或称“一过性HPV 携带状

5、态”90 可以自行清除（4 6 个月）低危型HPV 平均时间为8.2 个月 高危型HPV 平均时间为13.5 个月 10 高危型HPV 持续性感染 3 HPV 感染妇女可能发展为宫颈癌11HPV 感染的危险因素w 性行为（过早性生活，多性伴）w 免疫抑制（HIV、肾移植）w 吸烟w 其它STI 的协同感染w 口服避孕药w HLA 多态性w 营养w 避孕套的使用12HPV感染与宫颈病变49.3万cancers1千万 HSIL3千万 LSIL3亿 无临床症状的 HPV感染13HPV 与宫颈病变w HPV 感染，特别是高危型、持续性感染可引起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC）CIN130%CIN

6、255%CIN365%CC99.7%14HPV 与宫颈癌w 99.7%的宫颈癌 鳞癌 腺癌w HPV16、18 型占70%CC HSIL LSILHPV16 4356%34 52 16 29 HPV18 1422%6 10 5 12 15Central/South AmericaNorthern AfricaNorth America/EuropeSouth Asia1618453133HPV Type52Others*A pooled analysis and multicenter case control study(N=3607)1.Muoz N,Bosch FX,Castellsag

7、u X,et al.Int J Cancer.2004;111:278285.Prevalence of HPV Types in Cervical Cancer585712.669.714.667.61752.525.716地域分布w HPV16、18 感染无明显的地区差异w HPV45 非洲西部w HPV39、59 中南美洲w HPV52、58 中国妇女中检出率较高（30%宫颈癌）17Pap smearKoilocytes18外阴和肛周生殖器疣19w 湿疣的图片20宫颈湿疣阴道上皮内瘤变I2122HPV-Behind the Scenes.HPV 16,18,31,33,35,+Atypi

8、cal or LGSIL“High Risk”23Atypical squamous cellsNormal cellPap smear 24Pap smearInvasive squamous carcinoma25Clinical Spectrum of Genital InfectionsCIN 2,3Invasive Cancer26The Life-cycle of HPV InfectionShedding of virus-laden skin cellsInfectionBasal epithelial cellsDead epithelial cellsHPV puts on

9、 its protein capsuleHPV replicatesHPV hidden within the epithelial cells27二、宫 颈 癌 的 预 防正常的宫颈轻度的细胞学或组织学异常CIN宫颈癌Schiffman and Kjaer.J Natl Cancer Inst Monogr.2003;(31):14.HPV进 展消 退 清 除感 染 浸润HPV 感染的宫颈一 级 预 防二 级 预 防筛检策略：HPV 检测,p16,或其他疫苗筛查282023/6/7 29筛查方法n n 传统细胞学检查（Pap smear）n n 液基细胞学检查（LBC）n n HPV 检测

10、n n 35%的醋酸后肉眼观察（VIA）n n 碘染色后肉眼观察（VILI）301、宫颈细胞学筛查n nDeveloped by Dr.George N.Developed by Dr.George N.Papanicolaou in 1940Papanicolaou in 1940ssn nMost common cancer screening Most common cancer screening testtestn nKey part of annual gynecologic Key part of annual gynecologic examinationexamination

11、n nHas greatly reduced cervical Has greatly reduced cervical cancer mortality in U.S.cancer mortality in U.S.Ferris et al.Modern Colposcopy.2004:2-4,49.Photo accessed from http:/www.cytology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm31存在的问题w 敏感性：70-75%（43.5）,特异性：75-85%w 准确度低和重复性差w 液基细胞学漏诊1535w 无法预测患病风险w

12、重复检查增加经济和心理负担w 假阴性面临医疗纠纷ACOG Practice Bulletin.2005;61:332Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S.%#women Never screened 50%6280 5 yrs since screened 10%1260 False Negative Pap 30%3770 Errors in follow up 10%1260 Total 100%12,560Sawaya Obstet Gynecol

13、199933英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。342、HPV 检测w 病因明确w 客观w 敏感性高w 阴性预测值高35HPV 检测方法w 肉眼观察w 细胞学或组织学w 分子技术 杂交捕获法（Hybrid Capture 2，HC2）原位杂交PCR 法36HPV 检测w HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV 检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命 FDA 唯一认证 可同时检测13 种高危型别HPV DNA 检测高度病变的敏感性达88 100 阴性预测值可达99 如细胞学和HPV 均为阴性，可延长筛查间隔至3 5 年 高度重复性 可报告病毒负荷

14、（virus loading）实验室要求简单，大样本检测3738HPV 检测的临床意义w 宫颈癌筛查w 细胞学ASCUS 的分流w 宫颈病变治疗后随访39（一）HPV 检测与宫颈癌筛查w HPV 感染与宫颈癌直接关系被确认 HPV 检测有高度的敏感性 88 100（Pap,联用可达100）HPV 检测阴性预测值（NPV）几达100 w HPV（）是宫颈病变的重要依据 HPV（）是CIN2、3 的重要条件w 低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（5 8 年）40HC2用于筛查是合理的-（IARC,2004.4)w 发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测高度病变的风险w 浓缩

15、高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌 w 可将筛查间隔延长至3 5 年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV 检测所增加的费用416%4%2%0.0%1 2 3 4 6 7 8HPV positiveHPV negative98%5 10Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:Years of follow-upSherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.4.4%7%CIN 3+detected(%)0.24%0.87%HPV negativeHPV status at enrollment42（二）HPV 检测与ASC

16、US 分流w 分流是必要的78 ASCUS 阴道镜检查正常15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3 阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)&Copl(-)应追踪，减少漏诊ASCUS 会给病人带来恐惧和心理压力HPV 检测可减少不必要的侵入性检查 避免重复检查，减少病患的流失43Results based on 8 different studiesn n HPV 检测在ASCUS 妇女中找出高度病变 敏感性敏感性94.8%94.8%（细胞学（细胞学 81.8%81.8%）特异性特异性67.3%67.3%（细胞学（细胞学 57.6%57.6%）阴性预值阴性预值 99.0%99.0%（

17、细胞学（细胞学96.7%96.7%）Arbyn et al;JNCI Feb 2004 Arbyn et al;JNCI Feb 2004 44细胞学ASCUS 的分流w HPV 检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度 w 降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%）w 把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率 w 阴性预测值为 99%，安全地把HPV 阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查45Should we test women with other abnormal Pap results for HPV?w NO.80%

18、of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.Management of non-ASC abnormal Pap results does not change.46（三）HPV 检测与治疗后随诊w CIN 治疗后复发率 10，w 患CC 机会为正常人群4 5 倍w 术后定期随访十分

19、重要w HPV 检测敏感性细胞学(8395%VS 5386%)，特异性细胞学 w 术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。w 阴性预测值高达98 w 术后6、24 个月检测HPV 阴性，提示病灶切除干净，可减少患者的焦虑，可5 年后再进入常规筛查 47HPV检测方法快速试纸检测(15 分钟)检测:HPV 蛋白样本量:一次至少一个最低设备:家庭或者乡村诊所快速批量检测(2 小时)检测:HPV DNA样本量：每批20-90最低设备:固定或者移动诊所48加热(30 分钟)加试剂 2(60 分钟)加试剂 3(15 分钟)加试剂 4(15 分钟)空试管中的 干棉签样品转移到48 孔板加试剂1读出设

20、备可见阳性结果输出48-份 快速批量检测试剂盒清洗目标捕获加热或者加热49免疫色谱层析试纸检测PATHPATH50HPV 感染与精神心理w 妇女宫颈HPV检测阳性，并不意味着她们的配偶不忠实w HPV 感染非常常见 很多有性生活的妇女会感染HPVw 大多数妇女(约 90%)能清除 HPV 感染51HPV 感染与精神心理w HPV阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变 w HPV阳性，无CIN存在，不需要治疗w 宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见的结局52China ChinaLampang LampangArgentina Argentina IARC Multi-centre HPV P

21、revalence Surveys Hanoi HanoiHo Chi Ho Chi Minh Minh Korea KoreaColombia ColombiaNigeria NigeriaSpain Spain Songkla SongklaChile ChileItaly ItalyShenzhen,China Shenzhen,ChinaMexico MexicoCosta Rica Costa RicaShanxi,China Shanxi,ChinaThe Netherlands The NetherlandsIndia India completed under analysis

22、 in planningUlaanbataar,Mongolia Ulaanbataar,MongoliaIsrael IsraelUSA USATurkey TurkeyXinjiang,China Xinjiang,China Guinea Guinea Uganda Uganda Poland PolandTanzania TanzaniaRussian Federation Russian FederationGansu,China Gansu,ChinaYunnan,China Yunnan,ChinaLiaoning,China Liaoning,ChinaGuandong,China Guandong,China53宫颈癌防治研究的三大突破w 病因的确定w 筛查方法的改进 薄层液基细胞学和自动阅片系统 HPV-DNA试验检测w HPV预防性疫苗54 谢 谢！552023/6/7 56