MTHFRC677T基因多态性与不同CISS亚型脑梗死相关性研究_玄丽慧.docx

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1、分类号 _ 学号 MZ11664 U D C _ 密级 _ 学 位 泠 文 MTHFRC677T基因多态性与不同 CISS亚型脑梗死 相关性研究 玄丽慧 指导教师姓名 ： 陈应柱教授，扬州大学，江苏扬州 ， 225009 申请学位级别 ： 硕士 学科专业名称 ： 内科学（神经病学 ) 论文提交日期 ： 2014年 5月 论文答辩日期 ： 2014年 5月 学位授予单位 ：扬州大学 学位授予日期 ： 2014年 6月 答辩委员会主席： 刘春风教授 论 文 评 阅 人 ： 赵合庆 教授 王大新教授 2014年 05月 MTHFRC677T基因多态性与不同 CISS亚型脑梗死 相关性研究 中文摘要

2、目的：观察 HHcy与急性脑梗死的相关性，分析 MTHFRC677T基因对 Hey水平的 影响，探讨 MTHFRC677T基因多态性与急性脑梗死的相关性；同时对急性脑梗死患者进 行 CISS分型，探讨 HHcy及 MTHFR C677T与不同病因及发病机制急性脑梗死的相关性。 方法： 1、连续性收集 2013年 1月至 2014年 3月就诊于苏北医院神经内科发病 时间 0.05);其余各组比较均 无明显差异 (尸 . 5)。 2、 健康对照组与 ACI组的 T基因及 TT基因检出率无明显差异 (办 0.05);各组内 TT、 CC、 CT基因型的 Hey水平比较， TT基因型 Hey水平高于

3、CC、 CT基因型，但其差异无 统计学意义 CP . 5)。 3、 将依发病机制分型的四种亚型与 PAD型比较， A-A栓塞型、穿支型动脉口闭塞及 混合型的 Hey水平较 PAD型明显增高，且其差异具有统计学意义 (P0.05)。 五种亚型的 T基因及 TT基因检出率未见明显 差异 P0.05)。 结论： 1、高同半型胱氨酸血症是缺血性卒中的危险因素，且与卒中亚型中大动脉 粥样硬化型关系密切，与穿支动脉 病型可能也有相关性。 2、 MTHFR C677T基因多态性的 T基因突变对血同型半胱氨酸浓度有影响。 3、 MTHFRC677T基因多态性与缺血性卒中无直接相关性。 关键词 急性脑梗死；同型

4、半胱氨酸血症； MTHFRC677T基因；基因多态性 ; 卒中 CISS分型 The relation of MTHFRC677T gene polymorphism and different CISS subtype of cerebral infarction Abstract Objective: To observe the correlation of HHcy and acute cerebral infarction. To analyze the effect of MTHFRC677T gene to Hey levels. To probe the relation of

5、 MTHFRC677T gene and acute cerebral infarction. All the cases were divided to different subclassifications according to CISS classification. To investigate the relationship between HHcy and MTHFRC677T gene polymorphism and cerebral infarction of different etiology and underlying mechanism. Method: (

6、1) This study continuously selected 567 cases of acute ischemic stroke onset time 0.05). (2) The result of the frequency of T gene and TT genotypes were no difference(尸 0.05) between ACI group and healthy control group. Compared to CT, CC genotypes, Hey levels were increased in TT genotypes, but wit

7、hout statistical significance (/*0.05). (3) The result of the Hey levels and frequency of T gene and TT genotypes between four subclassifications according to CISS classification of underlying mechanism and PAD type. Compared to PAD type, Hey levels were increased in Artery-to-artery embolism Parent

8、 artery occluding penetrating Multiple mechanism, with statistical Significance(/0.05). Conclusion: (1) HHcy is the risk factor of ischemic stroke. HHcy has the role in promoting atherosclerosis. Maybe it is the realation with PAD, (2) TT genotypes can increase Hey levels. (3) MTHFRC677T can not be

9、realation with ischemic stroke. Keywords Cerebral infarction， Homocysteine, MTHFRC677T gene, Gene polymorphism, CISS classification _ 玄丽慧 MTHFRC677T基因多态性与不同 CISS亚型脑梗死相关性研究 _ 5 目录 中文摘要 . 1 英文摘要 . 3 S M . 5 中英文对照缩略词 . 6 m m . 7 第一部分 CISS分型不同卒中亚型与 Hey相关性研究 . 11 方法 . 11 . 11 第二部分不同 CISS分型卒中亚型与 MTHFR基因多态

10、性的相关性研究 .14 方法 . . V.714 . 18 . 20 誠 . 27 参考文献 . 28 碰 . 34 雜 . 43 攻读硕士期间公开发表的论文 . 44 扬州大学学位论文原创性声明和版权使用授权书 . 45 中英对照缩略词 英文缩写 英文 汉语 HHcy Hperhomocysteine 高同型半胱氣酸血症 ACI acute cerebral infarction 急性脑梗死 MTHFR methylenetetrahydrofolate reductase N5, N10-亚甲四氢叶酸还原酶 CISs Chinese ischemic stroke 中国缺血性卒中亚型 LA

11、A Large artery atherosclerosis 大动脉粥样硬化 PAD Penetrating artery disease 穿支动脉病 CS Cardiogenic stroke 心源性卒中 OE Other etiologies 其他原因 CS Cardiogenic stroke 心源性卒中 OE Other etiologies 其他原因 UE_ Undetermined etiolo歡 - 病因不萌 CT Computed tomography 计算机断层扫描 CTA Computed tomography CT 血管造景 MRI Magnetic resonance

12、imaging 磁共振成像 MRA Magnetic resonance angiography 磁共振血管造影 DWI Diffusion-weighted image 弥散加权成像 DSA Digital subtraction angiography 数字剪影血管造影 FLAIR Fluid-attenuated inversion recovery 液体装 :减反转恢复 TEE Transesophageal echocardiography 经食道七、脏超尸 TTE Transthoracic echocardiography 经胸壁七、脏超声 刖 m 缺血性卒中有发病率高、致残率高

13、、致死率高的特点，是严重威胁人类健康的疾病。 目前研宄1认为低等及中等收入国家脑卒中的发病率首次超过发达国家，成为负担最重的 疾病之一。世界卫生组织 (WHO)2指出按照目前的发展趋势，脑卒中所导致的全球死亡人 数将在 2015年达到 650万、 2030年达到 780万。 2008年中国居民第 3次死因调查 3 结果显示脑血管病已成为国民第 1位的死因，全国新发脑卒中患者每年约 250万人，幸 存患者 750万人，其中 2/3遗留有致残。但国内外的研宄 4证明脑卒中是一种可以预防 的疾病，只要能很好地控制脑卒中的高危因素，即可极大减少卒中的发病率。卒中的危险 因素包括可干预的高血压、糖尿病、

14、高血脂、吸烟等危险因素；不可干预的年龄、性别、 低出生体质量、种族差异、遗传性因素等危险因素。因此积极的寻找可干预的危险因素， 做好一级预防便能显著降低缺血性卒中的发生率。 同型半胱氨酸 (homocysteine， Hey)是含硫氨基酸，是必需氨基酸转化为半胱氨酸的中 间产物。影响 Hey的因素包括继发性高血压、肝肾 功能异常、妊娠和哺乳期妇女、近半年 内服用避孕药、正在服用叶酸、 B族维生素或复合维生素者、酗酒、胃切除手术、萎缩性 胃炎、甲状腺功能减低、恶性贫血、 SLE、 糖尿病终末期、以及恶性肿瘤患者、遗传因素、 基因等。 _ - 目前美国的卒中指南 5认为 HHey为卒中的危险因素之

15、一，中国的研宄 6认为 HHey与 高血压为缺血性卒中的重要危险因素。目前国内大多数研宄认可 Hey与急性脑梗死密切相 关，瞿国英等 7对 292例脑梗死患者于传统危险因素进行回归分析，显示 HHey是急性脑 梗死的传统因素，且与高尿酸与脂蛋白 (a)具有协调作用。赵玥 8对 165例急性脑梗死患者 颈动脉斑块和 C反应蛋白和 hey相关性进行分析显示 Hey与颈动脉斑块关系密切。陶恩学 9也发现颈动脉硬化与 Hey密切相关。李智勇等 1G研宄 31例脑梗患者 Hey及血管内皮 功能关系发现同型半胱氨酸可能造成血管内皮损伤及功能改变，促进内皮素的释放，对脑梗 死发生发展有促进作用。徐艳红 11

16、等研究了进展性卒中和 Hey相关性研究发现进展性卒中 患者 Hey水平明显增高。张丽云等 12通过对 120例急性脑梗死通过 TOAST分型探讨急性 脑梗死和 Hey相关性研宄显示脑梗死与高 Hey血症有关，各亚型的血浆 Hey水平均增高 并随 TOAST亚型的不同而变化，大动脉粥样硬化型和小血管病亚型水平最高，提示高 Hey 血症可能通过致动脉粥样硬化和对血管内皮细胞损伤引起脑梗死。杨庆河等 13研宄发现 Hey升高是不仅是脑血管病变的危险因素，且 Hey水平脑梗死的病情监控、预后改善评 估等具有重要的临床意义。万宫山等 14研究也发现 Hey水平与急性脑梗死密切相关，且水 平与病情严重程度

17、及预后密切相关。目前关于 HHcy与脑梗死的 研宄 |5 |6 17认为 11(水平 升高不仅是缺血性卒中重要的独立危险因素，同时认为其与缺血性脑卒中的亚型有关， HHcy血症与大动脉病变的相关最强，小动脉病变次之，而与心源性栓塞或其它病因所致 的缺血性脑卒中无关 。 Yokote H等 18研究认为 HHcy与大动脉粥样硬化型脑梗死关系密切。 也有研宄 17 2GH人为 HHcy与小血管病型缺血性卒中关系密切。但 In-Uk 8哗等 21研宄认 为在亚洲 HHcy与卒中预后、卒中的发病、卒中亚型均无相关性。 关于 MTHFRC677T基因与缺血性卒中相关性的研宄也存在较大争议。 MTHFR是

18、体 内 Hey代谢途径的关键酶。 MTHFR基因第 4外显子 667位点上存在等位基因 C和 T多态现象。一般认为等位基因 C为野生型， T为突变型。 C与 T对应氨基酸残基分 别为丙氨酸和缬氨酸。缬氨酸取代丙氨酸后使 MTHFR稳定性和活性下降，引起机体 Hey 蓄积，导致高 Hey血症，从而促进动脉粥样硬化的形成 22。目前国内外有众多研究 23,24,25 认为 TT基因 Hey水平最高、 CT次之、 CC最低。 Casas等 26纳入了 111个研宄、 6324个 卒中病例发现 TT基因型的卒中风险比 CC型高 26%。 Elisabetta等 27研宄也认为 HHcy与 缺血性及出血

19、性卒中均有相关性，且 MTHFRC677T基因与卒中血栓形成密切相关 。 Bathum 等 28对 1206对双生子进行MTHFRC677T多态性研宄认为 MTHFR是叶酸非强化地区决定 Hey水平的重要因素，但对叶酸强化区塽未见其对 Hey影嘛。 Robert-等进行的一项随访 1每的前瞻性研宄认为 Hey能够增加缺血性卒中风险21%，且 Hey与 MTHFR基因多态 性具有明显的 相关。但 MTHFR基因多态性与缺血性卒中未发现明显的相关性。考虑叶酸 的补充弥补了 MTHFRC677T多态性所致代谢缺陷，因此在叶酸强化区域的 MTHFR不是 预测心血管事件的重要危险因素。国内杨凌宇等 3(

20、)研宄认为 HHcy的增高与脑梗死有关， 但 MTHFRC677T基因突变与否无相关性。 中国缺血性卒中分型 CISS分型是 2011年高山等 31， 32提出的，其根据病因及发病机制 进行分型。其具体的分型方法为及标准： 第一步 . 病因分型，共 5型： 一、大动脉粥样硬化 (Large artery atherosclerosis， LAA) 1、主动脉弓粥样硬化 (Aortic arch atherosclerosis) 急性多发梗死灶，特别是累及双侧前循环和 /或前后循环。 无相应颅内外大动脉粥 样硬化证据 (易损斑块或狭窄多 50%或闭塞 )。 无心源性卒中证据。 不存在能引起急性多

21、 发梗死灶的其他病因，如血管炎、凝血系统疾病、肿瘤性栓塞等。 有主动脉粥样硬化易 损斑块证据 (斑块 4mm或表有血栓形成 )，通过 HR-MRI/MRA证实。 2、卢页内外大动脉粥样硬化 (Intra- and extracranial large arteries atherosclerosis) 无论何种类型梗死灶 (除外穿支动脉区孤立梗死灶 )， 有相应颅内外大动脉粥样硬化 证据 (易损斑块或狭窄彡 50%)。 对于穿支动脉区孤立梗死灶，有以情形下归到 LAA:其 载体动脉有粥样硬化斑块 (通过 HR-MRI证实 )或任何程度的粥样硬化狭窄 (通过 TCD、 MRA、 CTA或 DSA

22、证实 )。 需排除心源性卒中。 排除其他可能的病因。 二、 心源性卒中 (Cardiogenic stroke, CS) 急性多发梗死灶，特别是累及双侧前循环和 /或前后循环共存的在时间上很接近的包 括皮层在内的梗死灶。 无相应颅内外大动脉粥样硬化证据 (易损斑块或狭窄多 50%或闭 塞 )。 不存在能引起急性多发梗死灶的其他病因，如血管炎、凝血系统疾病、肿瘤性栓塞 等。 有心源性卒中证据。 如果排除了主动脉弓粥样硬化，为肯定的心源性。如果不能 排除，贝！ J考虑为可能的心源性。心源性卒中肯定病因 (引用 A-S-C-0)包括：二尖瓣狭窄、 人工瓣膜置换术后、过去的 4周内心肌梗死、左心室附壁

23、血栓、左心室室壁瘤、持续或 阵发性房颤、病窦综合 征、扩张性心肌病、射血分数小于 35%、心内膜炎、心腔内肿物、 伴有血栓形成的卵圆孔未闭、在脑梗死发生前有深静脉血栓或深静脉血栓形成的乱圆孔未 闭。 三、 穿支动脉疾病 (Penetrating artery disease ? PAD) _ - - - 由穿支动脎口粥样硬化或小动脉纤维玻璃样变所致的急性穿支动脉区孤立梗死灶灶。 与临床症状相吻合的发生在穿支动脉区的孤立梗死灶，不考虑梗死灶的大小。 载体动 脉无动脉粥样硬化斑块 (HR-MRI)或任何程度狭窄证据 (TCD , MRA， CTA or DSA)。 穿支 动脉区的孤立梗死灶，存在同

24、侧近心端颅内外大动脉粥样硬化易损斑块或狭窄多 50%，归 类于不确定病因 (UE ;多病因 )。 存在心源性卒中证据的穿支动脉区孤立梗死灶，归类 于不确定病因 （ UE ;多病因 )。 排除其他病因。 四、 其他病因 （ Other etiologies， OE) 有特殊病变的证据：如血管相关性疾病、感染性疾病、遗传性疾病、血液系统疾病、 血管炎等，并行相关血液、脑脊液及影像学检查证实。排除大动脉粥样硬化或心源性卒中。 五、 不确定病因 (Undetermined etiology， UE) 多病因 (Multiple, UEm):发现两种以上病因，但难以确定哪一种与该次卒中有关。无 确定病因

25、(Unknown， UEn):未发现确定的病因或有可疑病因但证据不够强，除非再做更深 入的检查。检查欠缺(Inadequate evaluation， UEi):常规血管影像或心脏检查都未能完成， 难以确定病因。 第二步：颅内外动脉粥样硬化缺血性卒中机制分型 1、 载体动脉 斑块 /血栓堵塞穿支 (Parent artery plaque or thrombus occluding penetrating artery) 穿支动脉区孤立梗死灶，其载体动脉有易损斑块或任何程度狭窄。例：基底节区或脑 桥有一孤立梗死灶，其同侧大脑中动脉或基底动脉存在动脉粥样硬化，其斑块延伸或血栓 形成堵塞穿支。 2

26、、 动脉到动脉栓塞 (Artery-to-artery embolism) 在相应颅内外动脉粥样硬化血管供应区，存在小灶皮层梗死或单发流域性梗死。无分 水岭区梗死。单发或多发梗死灶，在与病灶相对应的责任动脉侧测得微栓子信号 (TCD-MES onTCD)。 孤立皮层梗死或流域性梗死，无 MES亦归类为动脉到动脉栓塞。 3、 低灌注 /栓子清除下降 (Hypoperfusion/impaired emboli clearance) 梗死灶位于分水岭区。无急性皮层或流域区梗死。相应颅内外粥样硬化狭窄 70%。 4、 多种机制 (Multiple mechanism) 两种或两种以上机制共存。 目前

27、国外尚无 CISS分型相关的研究，里内谭丽艳 _33应用 CISS分型探索急性脑梗死的 - _ _ - - - - 危险因素与 TOAST分型具有一致性。国内研究 34,35认为 TOAST分型与 CISS具有高度一 致性，但 CISS分型较 TOAST等分型增加了大动脉粥样硬化型的比例，减少了不明病因型 比例，认为 CISS分型更符合发病机制、更加准确且合理。目前国内外尚无 CISS分型方向 探讨不同的卒中亚型与 Hey及 MTHFR的关系。本研宄旨在根据 CISS分型的不同病因与 机制方向，探讨 Hey与 MTHFR基因多态性是否具有相关性，且与哪种卒中亚型的相关性 更大。从而有利于做好二

28、级预防及个体化干预性治疗。 第一部分 CISS分型不同卒中亚型与 Hey相关性研究 1.方法 l.i研究对象 收集 2013年 1月至 2014年 3月就诊于苏北医院神经内科发病时间 0.05);其 余各组比较均无明显差异 (尸 0.05)(见表 3)。 表 3各亚型 Hey水平比较 亚型 亚型 p LAA PAD 0.00* CS0.00 * OE0.00* UE0.00* PAD CS 0,01 * OE0.09 UE 0.02* CS OE 0.82 UE0.95 OE UE 0.79 注 *为 70.05 2.2两组的平均 Hey水平比较 ACI组平均 Hey水平较健康对照组明显增高，

29、其差异有统计学意义 (尸 0.05， 表 3);等位基因 T、 C基因检出率未见 明显差异 (P . 5， 表 3)。 表 3两组 MTHFR基因型及等位基因頻率比较 组别 基因型頻率丨 n/N(%)l 等位基因 (N=2n)頻率丨 n/N(%) n CC CT TT T C Ad 97 45(46.39) 44(45.36) 8(8.25) 60(30.93) 134(69.07) 健康对照组 57 28(49.12) 25(43.86) 4(7.02) 33(28.95) 81 (71.05) 注： ACI组与健康对照组比较 P0.05 2.4同组内及两组间不同 MTHFR基因型 Hey水

30、平比较 各组内 TT基因型较 CC, CT基因型的 Hey水平增高，但其无显著差异 (P0.05,表 4); ACI组较健康对照组 CC, CT基因型的 Hey水平明显增高且其差异有统计学意义 (P0.05， 表 4)。 表 4不同 MTHFR基因型 Hey水平比较 组别 Hey检测结果 imol/1) n - CC CT TT ACI组 97 13.18 土 4_01 * 13.78士 5.32 * 14_93 士 5.49 健康对照俎 57 10.442.71 10.222.18 12_78 土 6.68 *两组比较 CC及 CT基因组 i0.05)。 穿支动 脉口闭塞患者 Hey较 A-

31、A栓塞型患者高，但其差异无统计学意义 (P0.05)， 但其 T基因检 出率明显高于 A-A型 P0.05)。 表 6亚型 Hey及 T基 及 TT基因頻率比较 亚型 亚型 Hey显著性 P值 T基 因 显 著 性 值 TT基 因 显 著 性 值 PAD A-A检塞 0.01 * 0.94 0.70 穿支动脉口闭塞 0.00* 0.09 0.84 低灌注 0.72 0.11 0.73 混合 0.02 * 0.52 0.73 A-A栓塞 穿支动脉口闭塞 0.26 0.01 * 0.08 低灌注 0.28 0.08 0.09 潘合 0.83 0.54 0.09 穿支动脉口闭塞 低灌注 0.21 0

32、.51 0.74 - 混合 0,88 0.75 0J4 _ 低灌注 潘合 0.14 1.00 0.32 注： *P100umol/L为重度 闻 Hey血症。 二、 Hey引起缺血性卒中的发病机制 HHey导致心脑血管疾病的机制目前尚不十分清楚，目前认为可能的机制包括： （ l)Hcy 可直接破坏血管壁弹力层和胶原纤维最终导致血管内皮细胞损伤。 （ 2)Hcy及其衍生物能影 响血小板的聚集性，同时促进 血栓调节因子的表达，激活蛋白 C及凝血因子，促使血小 板聚集形成血栓 36。 （ 3)自身的氧化作用产生的氧自由基 37使具有清除自由基的酶的活性 降低，其中血管内皮细胞释放一氧化氮 (N0)，

33、其合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因 子产生减少、活性降低，而使 Hey硫基亚硝基化从而抑制了硫基依赖的过氧化物产生。 (4)Hcy有减弱血管舒张的作用 38，长期的血管收缩使血管的弹性下降，血管壁结构功能 发生了改变从而导致血管疾病的发生。 （ 5)Hcy刺激血管平滑肌再生继而使单核细胞向泡沫 细胞转化，促进低密度脂蛋白在其中的堆积沉淀，进而引发了脂质代谢的异常，促进了动 脉粥样硬化的形成。 Vignini等 39研宄发现，同型半胱氨酸化的 LDL可改变人内皮细胞 功能和 NO代谢，提高胞浆内 Ca2+水平，增加过氧亚摘基阴离子产生，降低 Na+/K+-ATP 酶活性，抑制了 NO产生，其

34、中过氧亚摘基阴离子可引起脂质过氧化。 Hey能加强 LDL 的自身氧化功能，氧化的 LDL能影响 NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内 皮功能的进一步受损 4性脑血管病研宄发现，其主要诱因可能为动脉粥样硬化，而粥样 硬化可导致不稳定斑块上的血小板聚集，进一步形成微小血栓从而导致疾病的发生。 Hey是 一 种 含 有 硫 基 的 非 必 须 氨 基 酸 ， 其 代 谢 需 要 叶 酸 以 及 维 生 素 B12 (vitaminB12,VitB12)等作为辅酶参与。大量临床试验以及流行病学研宄己经证实血浆同型 半胱氨酸水平升高是脑血管疾病的一个独立危险因素。由于体内同型半胱氨酸受到多种因

35、 素影响， K屮某些因素异常可能促使人体甲硫氨酸代谢障碍，从而引起血浆 M型半胱氨酸 水平升高导致 AM型半胱氨酸血症，而研宄也发现高 N型半胱氨酸血症足导致动脉粥样硬 化以及心脑血宵疾病发病的 -个独立危险因素，其与缺血性脑卒中发生密切相关。动脉粥 样硬化是脑动脉狭窄重要的病理基础，是脑血管狭窄最常见原因；早期的脑动脉硬化不表 现明显症状，持续发展后逐渐出现脑功能受损的轻微症状和体征。颅内外动脉硬化不仅可 以使颅内外动脉弹性减低，同时也使管腔变得狭窄，是脑血管疾病的病理基础，也是脑血 管系统疾病中最常见的疾病之一，严重危害人 类健康。当脑动脉管壁的结构改变严重，从 而导致明显的动脉狭窄，极易

36、发生缺血性脑卒中等一系列的疾病。 1969年 McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型，结果小鼠发生了全身动脉 粥样硬化，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞，这一结 果引发了医疗界对同型半胱氨酸与心脑血管疾病关系的研宄。高同型半胱氨酸血症也因此 逐渐受到人们重视。有研究 56发现脑梗塞患者中高同型半胱氨酸血症患者的比例高达 39%，而年轻患者所占比例更高。高 Hey血症在青年脑梗塞患者中的比例较高，可能原 因 57主要有 ： （ l)MTHFR基因 C677T发生突变进而造成基因活性下降，最终导致血浆 Hey水平升高。 （ 2)长期大量的饮酒会影响叶酸、维生素

37、 B12的吸收，而叶酸、维生素 B12 是 Hey代谢过程中的辅酶，当其缺乏时，酶的活性下降，从而引起血浆 Hey水平升高。 (3)青年男性的肌肉较发达，生成肌苷较多 ，可 以引起 Hey水平增高。 目前大部分研宄认可 HHey与缺血性卒中的相关性， Wald等 58,59研究认为每降低 3mm ol/l Hey将降低 18%冠心病发病率及 24%缺血性卒中发病率。本研宄通过比较 97例急性缺 血性卒中患者与 57例健康者的 Hey水平，其高血压、糖尿病、吸烟等传统危险因素未见 明显差异，但急性缺血性卒中患者的 Hey明显高于健康者。这一研究结果与国内及国外很 多研究结果相一致。因此考虑 HH

38、ey是缺血性卒中的独立的危险因素。因目前其具体发病 机制尚不明确，且存在较大的争议。我们希望借助更符合卒中发病机制的 CISS分型发现 其可能的机制。通过本研究对 567例急性缺血性卒中患者的 Hey测定及病因分型进行研宄 发现：大动脉粥样硬化型 患者较其余四型患者的 Hey水平均明显增高 (P0.05)。 与国内肖湘雪等 68大多数研宄认为 TT基因明显的增 加 Hey的水平不一致。 多数研宄 69， m71USMTHFRC677T基因多态性与脑血管病的发生密切相关，但 kelly 等 72对相关实验做 meta分析认为缺血性卒中与 Hey相关性较大，但与 MTHFRC667T无明 显的相关

39、性。祖 (61售 73研究 1为 MIHFIL与 Hey及缺血性卒中的相关性是在吐酸的修 饰下起作用的。在低叶酸地区其相关性更大，在叶酸充分补充的地区无明显相关性，而在 低叶酸地区可能具有相关性。本研究缺血性卒中组较健康组的 T基因及 TT基因的检 出率 均无明显差异。根据发病机制研宄的 T及 TT基因检出率除穿支动脉动脉口闭塞较 A-A栓 塞型 T基因检出率高外余未见明显差异。穿支动脉口闭塞较 A-A栓塞型的 TT基因型检出 率及 Hey检出率无明显改变，单纯的 T基因检出率增高，考虑实验误差造成。 六、 本研究的不足之处 首先 CISS分型应用不够广泛且对检查过度依赖，且目前对其指征的把握

40、不够熟练可 能在分型上出现偏差。本研宄因基因检测时间及费用等关系，仅对一部分大动脉粥样硬化 型及穿支动脉病进行了基因检测，其样本数量较少，且抽取样本过程中可能造成实验的偏 差。目前国外的研究提出了叶酸对Hey及 MTHFRC677T对缺血性卒中的影响的修饰作用， 但本研宄在排除了影响叶酸的一些因素后未进行叶酸的检测，未能进行叶酸与 Hey及 MTHFRC677T相关性研究，也可能造成实验结果误差。下一步需扩大样本、检测叶酸及维 生素 B12水平，探索叶酸及维生素 B12对 Hey及 MTHFRC677T的干预的影响。 结论 1、 高同半型胱氨酸血症是缺血性卒中的危险因素；且与卒中亚型的大动脉粥

41、样硬化 型关系密切；与穿支动脉病型可能也有相关性。 2、 MTHFRC677T基因多态性的 T基因突变可能对血同型半胱氨酸浓度有影响。 3、 MTHFRC677T基因多态性与缺血性卒中无直接的相关性。 参考文献 1. Claiborne J, Shanthi M, Colin DM , et al. Global variation in stroke burden and mortality : estimates from monitoring,surveillance, and modelingJ.Lancet Neurol,2009,8 (4):345-354. 2. Strong K

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