芳香胺类药物讲稿.ppt

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1、关于芳香胺类药物第一页，讲稿共五十五页哦 对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类 芳酰胺类芳酰胺类第二页，讲稿共五十五页哦u 对氨基苯甲酸酯类药物 基本结构基本结构:一一.基本结构和典型药物基本结构和典型药物第三页，讲稿共五十五页哦典型药物典型药物:第四页，讲稿共五十五页哦 基本结构：基本结构：共性：芳酰氨基 芳酰胺类药物芳酰胺类药物第五页，讲稿共五十五页哦典型药物：典型药物：第六页，讲稿共五十五页哦二、理化性质二、理化性质1 1芳伯氨基特性、水解后显芳伯氨基特性芳伯氨基特性、水解后显芳伯氨基特性 盐酸丁卡因：无 Ar-NH2 特性 利多卡因：难水解 盐的水溶液稳定第七页，讲稿共五十五页哦重氮化重氮

2、化-偶合反应偶合反应与芳醛缩合形成与芳醛缩合形成SchiffSchiff碱的反应碱的反应 Schiff碱：伯胺和醛、酮反应生成的化合物 ArCHO+HArCHO+H2 2N-R ArCH=NR+HN-R ArCH=NR+H2 2O O氧化变色氧化变色 第八页，讲稿共五十五页哦2.2.水解特性水解特性酯键、酰胺键：酯键、酰胺键：水解水解对氨基苯甲酸酯类：对氨基苯甲酸酯类：碱性碱性条件下水解条件下水解 酰胺类：酰胺类：酸性酸性条件下水解条件下水解 （盐酸、硫酸）（盐酸、硫酸）第九页，讲稿共五十五页哦3.3.弱碱性弱碱性脂烃胺侧链（叔胺氮）脂烃胺侧链（叔胺氮）盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因胺

3、 盐酸利多卡因水溶液中不能用标准酸直接滴定,非水溶剂中才能滴定可与生物碱沉淀剂发生反应第十页，讲稿共五十五页哦4、与重金属离子反应与重金属离子反应 盐酸利多卡因盐酸利多卡因：水溶液中与Cu2+和Co2+反应 有色配合物沉淀5、酚羟基的特性、酚羟基的特性 paracetamol 6、UV、IR 特征吸收特征吸收第十一页，讲稿共五十五页哦 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 直接反应 盐酸普鲁卡因胺 三鉴别试验三鉴别试验（一）重氮化（一）重氮化-偶合反应偶合反应 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 加热水解后反应第十二页，讲稿共五十五页哦第十三页，讲稿共五十五页哦第十四页，讲稿共五十五页哦 丁卡因丁卡因 酸性溶液中，与

4、亚硝酸钠反应 N-亚硝基化合物的乳白色沉淀第十五页，讲稿共五十五页哦1 1盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 （二）水解产物反应（二）水解产物反应第十六页，讲稿共五十五页哦白色碱化：碱水解：酸化：溶于过量盐酸第十七页，讲稿共五十五页哦2 2苯佐卡因苯佐卡因 碱水解产生的乙醇：碘仿反应碘仿反应 C2H5OH+4I2+6NaOH CHI3+5NaI+HCOONa+5H2O 碘仿反应：碘仿反应：含CH3CO-或潜在 CH3CO-的化合物，在碱性溶液中与碘试液反应，生成黄色碘仿沉淀。第十八页，讲稿共五十五页哦1 1与铜和钴离子的反应与铜和钴离子的反应NaNa2 2COCO3 3试液中：试液中：（ChP)盐酸利多

5、卡因 +CuSO+CuSO4 4 蓝紫色配位化合物蓝紫色配位化合物 转入氯仿中呈黄色转入氯仿中呈黄色盐酸酸性溶液中：盐酸酸性溶液中：（USP)盐酸利多卡因 +CoCl+CoCl2 2 亮绿色钴盐亮绿色钴盐（三）与重金属离子反应（三）与重金属离子反应第十九页，讲稿共五十五页哦2 2羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应 第二十页，讲稿共五十五页哦（五）（五）UVUV，IRIR（六）制备衍生物测熔点（六）制备衍生物测熔点 三硝基苯酚衍生物：盐酸利多卡因 硫氰酸盐衍生物：盐酸丁卡因（四）与三氯化铁反应（四）与三氯化铁反应第二十一页，讲稿共五十五页哦四特殊杂质检查四特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质的检查

6、（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质的检查对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚其有色氧化产物其有色氧化产物对氨基酚的检查对氨基酚的检查乙醇溶液的澄清度与颜色的检查乙醇溶液的澄清度与颜色的检查有关物质的检查有关物质的检查第二十二页，讲稿共五十五页哦对氨基酚及有关物质检查对氨基酚及有关物质检查 来源：生产过程中乙酰化不完全产生 贮藏过程中水解产生 毒性大，对氨基酚对氨基酚易氧化产生有色物 检查方法：检查方法：HPLC HPLC 中的外标法中的外标法 p212p212 色谱条件：色谱条件：固定相：辛烷基硅烷键合硅胶 流动相：磷酸氢二钠-磷酸二氢钠水溶液-四丁基 氢氧化铵-甲醇第二十三页，讲稿共五十五页哦来源：来源：制备

7、和贮藏过程中，水解产生 检查方法：检查方法：HPLC中的外标法 色谱条件：固定相 ODS 流动相：庚烷磺酸钠-磷酸二氢钾溶液-磷酸，pH 3.0 限量：限量：原料，注射用灭菌粉末 0.5%，注射液1.2%（二）（二）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查第二十四页，讲稿共五十五页哦五含量测定五含量测定（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法1.1.原理原理 Ar-NHAr-NH2 2+NaNO+NaNO2 2+2HCl +2HCl Ar-N Ar-N2 2+ClCl-+NaCl+2H+NaCl+2H2 2O(O(定量）定量）2.2.测定条件测定条件 1 1）加入适量）

8、加入适量KBrKBr，加快反应速度，加快反应速度 2 2）酸的种类和用量）酸的种类和用量 3 3）反应温度）反应温度 4 4）滴定速度）滴定速度 第二十五页，讲稿共五十五页哦 NaNO2+HCl HNO2+NaCl HNO2(HONO)+HCl NOCl+H2O -(1)1)1)加入适量加入适量KBr，加快反应速度，加快反应速度KBr 的加入可产生大量 NO+KBr+HCl HBr+KCl HNO2(HONO)+HBr NOBr+H2O-(2)反应速度:（2）式比（1）式 大约快 300 倍第二十六页，讲稿共五十五页哦2 2）酸的种类和用量）酸的种类和用量 种类：种类：盐酸盐酸 胺类药物的盐酸

9、盐比硫酸盐的溶解度大,有利于重氮化反应发生。盐酸的用量：盐酸的用量：适度过量适度过量 芳胺类药物：盐酸=1：2.5-6 酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应第二十七页，讲稿共五十五页哦过量盐酸的作用：重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物 第二十八页，讲稿共五十五页哦3 3）反应温度反应温度 室温条件下滴定室温条件下滴定 低温：重氮化反应速度太慢 高温：重氮盐分解，亚硝酸逸失 Ar-N2+Cl-+H2O Ar-OH+N2+HCl第二十九页，讲稿共五十五页哦4)4)滴定速度滴定速度 滴定管尖端插入液面下快速滴定滴定管

10、尖端插入液面下快速滴定于液面下，一次将大部分NaNO2滴定液加入 加快反应速度，避免HNO2挥发和分解将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗后再慢慢滴定。第三十页，讲稿共五十五页哦3 3指示终点的方法指示终点的方法 1 1）外指示剂法外指示剂法 常用指示剂：KI-淀粉糊剂或指示液 终点判断：2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O (稍过量稍过量)第三十一页，讲稿共五十五页哦缺点：缺点：易混淆终点：未达终点时，KI在滴定液的强酸性条件下遇光被空气中的氧氧化析出碘，与淀粉显蓝色。多次外试损失样品 2 2）永停滴定法）永停滴定法第三十二页，讲稿共五十五页哦1.1.消

11、除氢卤酸的干扰消除氢卤酸的干扰HX在冰醋酸中，酸性较强，需消除影响。传统方法（Chp2005版及以前）：滴定前，加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使生成在冰HAc中难解离的氯化高汞。（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法第三十三页，讲稿共五十五页哦u非水滴定中汞盐的革除：非水滴定中汞盐的革除：20102010年版中国药典中，含量测定项下最大的变化：年版中国药典中，含量测定项下最大的变化：不再用醋酸汞消除氢卤酸的干扰u有机碱氢卤酸盐类原料药含量测定新方法有机碱氢卤酸盐类原料药含量测定新方法加乙酸酐的高氯酸电位滴定法加乙酸酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法

12、第三十四页，讲稿共五十五页哦2.2.加入醋酐的作用加入醋酐的作用增强弱碱的碱性，使滴定突跃敏锐 2(CH3CO）2O （CH3CO）3O+CH3COO-醋酐合乙酰氧离子比H2+Ac醋酸合离子的酸性强。消除溶剂中存在的微量水 （CH3CO）2O +H2O 2CH3COOH第三十五页，讲稿共五十五页哦 (三三)HPLC法法 盐酸利多卡因注射液 p251 (四四)体内药物分析体内药物分析 第三十六页，讲稿共五十五页哦第九章第九章 苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析第三十七页，讲稿共五十五页哦一结构和性质（一）基本结构（一）基本结构 含含1 1个或个或2 2个酚羟基的苯环个酚羟基的苯环第三十八页，讲

13、稿共五十五页哦（二）典型药物（二）典型药物第三十九页，讲稿共五十五页哦（三）主要理化性质（三）主要理化性质 弱碱性：弱碱性：烃氨基侧链烃氨基侧链 光学活性：盐酸多巴胺除外光学活性：盐酸多巴胺除外 UV UV、IRIR 官能团反应特性官能团反应特性第四十页，讲稿共五十五页哦l酚羟基特性：与Fe3+等重金属离子配合呈色 易氧化呈色l脂肪伯氨基：与亚硝基铁氰化钠反应l芳环侧连的氨基醇结构：双缩脲反应 双缩脲（NH2CONHCONH2）在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应 第四十一页，讲稿共五十五页哦（一）（一）与三氯化铁反应与三氯化铁反应 含酚羟基酚羟基的药物：中性或弱酸

14、性溶液中与Fe3+络合显色；在碱性溶液中，被Fe3+氧化显色 p224表二鉴别试验二鉴别试验第四十二页，讲稿共五十五页哦（二）（二）氧化还原反应氧化还原反应 含酚羟基的本类药物，易被氧化剂氧化 氧化剂：碘 过氧化氢 铁氰化钾第四十三页，讲稿共五十五页哦近中性（近中性（pH6.5pH6.5）条件下：）条件下：肾上腺素 异丙肾上腺素 被碘氧化 去甲肾上腺素 （三者无法区别）红色产物红色产物异丙肾上腺素红第四十四页，讲稿共五十五页哦酸性条件下：酸性条件下：肾上腺素 异丙肾上腺素 去甲肾上腺素：几乎不被碘氧化 被碘氧化，显色被碘氧化，显色第四十五页，讲稿共五十五页哦盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素：强

15、碱性条件下，与硫酸铜作用，生成紫色络合物，该络合物易溶于水而不溶于乙醚，加乙醚振摇后，醚层不应显色盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱：在此条件下所生成的络合物易溶于乙醚，醚层呈紫红色（三）双缩脲反应（三）双缩脲反应 含含氨基醇氨基醇官能团的药物的官能团的药物的特征反应特征反应 药物与碱性硫酸铜试液作用 药物的铜络盐（蓝紫色）第四十六页，讲稿共五十五页哦（四）与亚硝基铁氰化钠反应（四）与亚硝基铁氰化钠反应 （Rimini 试验）脂肪族伯胺的专属反应（五）（五）UVUV、IRIR p226 p226 表表第四十七页，讲稿共五十五页哦（1）肾上腺素 重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素 盐酸去氧肾上腺素去氧肾上腺素

16、盐酸异丙肾上腺素异丙肾上腺素 在在310nm处处无吸收无吸收（2）酮体在310nm波长处 有最大吸收三特殊杂质检查三特殊杂质检查（一）酮体检查 生产中，氢化还原不完全引入/UV法检查第四十八页，讲稿共五十五页哦（二）光学纯度的检查（二）光学纯度的检查 p227 p227（三）有关物质检查（三）有关物质检查 p227 p227第四十九页，讲稿共五十五页哦非水溶液滴定法非水溶液滴定法溴量法亚硝酸钠法紫外分光光度法与比色法HPLC 主要用于原料主要用于原料主要用于制剂主要用于制剂四含量测定四含量测定第五十页，讲稿共五十五页哦u 药物的硫酸盐：可直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至HSO4-H2SO4

17、酸性强，不能被高氯酸置换u 含-NH2或-NH-的药物：若需加醋酐增强碱性，应在冷却条件下加入，以防氨基被乙酰化。（一）非水溶液滴定法（一）非水溶液滴定法第五十一页，讲稿共五十五页哦u含含苯酚（苯环上只有（苯环上只有1 1个羟基）药物的含测个羟基）药物的含测u酚羟基酚羟基的邻、对位的邻、对位活泼氢 过量过量的溴 定量定量发生溴代反应 碘量法测定剩余的溴（二）溴量法（二）溴量法酸性溶液第五十二页，讲稿共五十五页哦五、体内药物分析五、体内药物分析 p234 示例示例 （三）（三）HPLC HPLC p234第五十三页，讲稿共五十五页哦掌握对氨基苯甲酸酯类和酰胺类药物的基本结构、典型药物结构、主要理化性质。掌握芳胺类药物的重氮化-偶合反应、水解反应、与三氯化铁反应、与铜和钴离子反应等鉴别方法。掌握对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因中特殊杂质的种类及检查方法。掌握芳胺类药物的亚硝酸钠滴定法；熟悉非水溶液滴定法、HPLC法。第八、九章基本要求第五十四页，讲稿共五十五页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十五页，讲稿共五十五页哦