芳香胺类药物的分析.ppt

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1、芳香胺类药物的分析现在学习的是第1页，共55页基本要求基本要求 一一、掌掌握握芳芳胺胺类、苯苯乙乙胺胺类药物物的的鉴别和和含含量量测定的基本原理与方法。定的基本原理与方法。二二、了了解解苯苯丙丙胺胺类药物物鉴别和和含含量量测定定的的基本原理与方法。基本原理与方法。返 回现在学习的是第2页，共55页第一第一节 芳芳 胺胺类药物的分析物的分析芳胺芳胺类药物分物分为两两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被芳伯氨基被酰化化一、一、对氨基苯甲酸氨基苯甲酸酯类药物的基本物的基本结构与主要化学性构与主要化学性质（一）基本（一）基本结构与典型构与典型药物物现在学习的是第3页，共55页苯佐卡因苯佐卡因盐

2、酸普酸普鲁卡因卡因盐酸丁卡因酸丁卡因盐酸普酸普鲁卡因胺卡因胺现在学习的是第4页，共55页1.1.芳伯氨基特性芳伯氨基特性：重氮化偶合反重氮化偶合反应；芳；芳醛缩合成合成Schiff碱；易碱；易 氧化氧化变色等。色等。盐酸丁卡因无此特性。酸丁卡因无此特性。（二（二）主要理化性主要理化性质2.水解特性：水解特性：分子分子结构中的构中的酯键或或酰胺胺键易水解，除易水解，除盐酸酸 丁卡因外水丁卡因外水产物物为对丁基苯甲酸外，上述均丁基苯甲酸外，上述均 为对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸。3.弱碱性：弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具，故具 有弱碱性。有弱碱性。4

3、.其它特性：其它特性：因因结构中有构中有 芳伯氨基或同芳伯氨基或同时具有脂具有脂烃胺胺侧链，其，其 游离碱多游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，碱型油状液体或低熔点固体，难溶于溶于 水，可溶于有机溶水，可溶于有机溶剂。其。其盐酸酸盐则易溶于水。易溶于水。现在学习的是第5页，共55页二、二、酰胺胺类药物的基本物的基本结构与主要化学性构与主要化学性质（一）基本一）基本结构与典型构与典型药物物现在学习的是第6页，共55页对乙乙酰氨基酚（扑氨基酚（扑热息痛）息痛）醋氨苯醋氨苯砜现在学习的是第7页，共55页盐酸布比卡因酸布比卡因盐酸利多卡因酸利多卡因现在学习的是第8页，共55页 1.1.水解后水解后显芳

4、伯氨基特性：芳伯氨基特性：分子分子结构中含有芳构中含有芳酰氨基，酸氨基，酸 水解后水解后显芳伯氨基的特性反芳伯氨基的特性反应。注意空注意空间位阻的影响。位阻的影响。2.2.水解水解产物易物易酯化：化：对乙乙酰基酚和醋氨苯基酚和醋氨苯砜，酸水解生成，酸水解生成 醋酸，在硫酸中与乙醇反醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋出醋 酸乙酸乙酯香味。香味。（二）主要化学性（二）主要化学性质现在学习的是第9页，共55页3.3.酚酚羟基特性：基特性：对乙乙酰基酚有游离酚基酚有游离酚羟基；醋氨苯基；醋氨苯砜酸酸 水解有酚水解有酚羟基，可与基，可与FeClFeCl3 3发生生显色反色反应，可相互区可相互区别。4.4.

5、弱碱性：弱碱性：利多卡因和布比卡因利多卡因和布比卡因烃胺胺侧链有叔胺氮，有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反生沉淀反应，可，可 相互区相互区别。5.5.与金属离子与金属离子发生沉淀反生沉淀反应：利多卡因和布比卡因利多卡因和布比卡因酰氨氨 基上氮可与基上氮可与CuCu2+2+,Co,Co2+2+生成生成 有色配位化合物沉淀。有色配位化合物沉淀。现在学习的是第10页，共55页三、三、鉴别试验n（一）重氮化（一）重氮化-偶合反偶合反应 分子分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的氨基的药物，均可物，均可发生此反生此反应。Ar-NH2HClNaNO

6、2重氮重氮盐OH-萘酚酚橙黄橙黄猩猩红色色现在学习的是第11页，共55页 直接反直接反应：苯佐卡因、苯佐卡因、盐酸普酸普鲁卡因、卡因、盐酸普酸普 鲁卡因胺卡因胺间接反接反应：对乙乙酰氨基酚、醋氨苯氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空利多卡因和布比卡因由于空间位阻很位阻很难发生生此反此反应。现在学习的是第12页，共55页 丁卡因丁卡因虽无芳伯氨基，但可与无芳伯氨基，但可与NaNONaNO2 2反反应生成生成N N亚硝基化合物的乳白色沉淀。硝基化合物的乳白色沉淀。现在学习的是第13页，共55页现在学习的是第14页，共55页现在学习的是第15页，共55页（二）与三（二）与三氯化化铁反反应对乙乙

7、酰氨基酚氨基酚+FeClFeCl3 3蓝紫色化合物紫色化合物现在学习的是第16页，共55页 1.与与铜和和钴离子反离子反应：利多卡因与硫酸利多卡因与硫酸铜生成生成蓝紫色紫色配位化合物；配位化合物；与与氯化化钴生成生成亮亮绿色色沉淀。沉淀。（三）与金属离子反三）与金属离子反应现在学习的是第17页，共55页现在学习的是第18页，共55页3.3.与汞离子反应与汞离子反应盐酸利多卡因酸利多卡因+H H2 2NONO3 3+Hg(NO+Hg(NO3 3)2 2黄色黄色对氨基苯甲酸氨基苯甲酸酯 H H2 2NONO3 3+Hg(NO+Hg(NO3 3)2 2红色色或或橙黄色橙黄色现在学习的是第19页，共5

8、5页1.1.盐酸普酸普鲁卡因的卡因的鉴别 (四四)水解水解产物反物反应盐酸普酸普鲁卡因卡因+NaOHNaOH普普鲁卡因卡因油状物油状物对氨基苯甲酸氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿（使湿润的的红色石蕊色石蕊试纸变兰色）色）对氨基苯甲酸氨基苯甲酸钠+HClHCl对氨基苯甲酸（白色）氨基苯甲酸（白色）现在学习的是第20页，共55页现在学习的是第21页，共55页2.2.苯佐卡因的苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因+NaOHNaOH乙醇乙醇乙醇乙醇+I I2 2 +NaOHNaOHCHICHI3 3（碘仿臭气，黄色沉碘仿臭气，黄色沉淀）淀）现在学习的是第22页，共55页(五五)制制备衍生物衍生

9、物测熔点熔点1.三硝基苯酚衍生物的制三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因利多卡因和布比卡因现在学习的是第23页，共55页 2.硫硫氰酸酸盐衍生物的制衍生物的制备：盐酸丁卡因酸丁卡因 现在学习的是第24页，共55页(六六)紫外特征吸收光紫外特征吸收光谱法法 1.在在max 处测定供定供试液的百分吸收系数。液的百分吸收系数。例如：例如：对乙乙酰基酚在基酚在0.4%NaOH中于中于max=240nm;E1%1cm=715 在在HCl(0.1nol/L)-甲醇于甲醇于max =249nm;E1%1cm=8802.在在规定的定的浓度度测定定max 例如：醋氨苯例如：醋氨苯砜5g/ml;max =2

10、56nm;284nm 再例如：再例如：盐酸普酸普鲁卡因胺卡因胺5g/ml;max=280nm(七七)红外吸收光外吸收光谱法法现在学习的是第25页，共55页（一）（一）对乙乙酰氨基酚中的特殊氨基酚中的特殊杂质检查 1.1.乙醇溶液的澄清度与乙醇溶液的澄清度与颜色：色：因其生因其生产工工艺用用铁粉作粉作还原原剂，可，可 能能带入，致使乙醇溶液入，致使乙醇溶液产生混生混浊，中，中间体体对氨基酚易氧化氨基酚易氧化产生生 有色化物，在乙醇溶液中有色化物，在乙醇溶液中显橙橙红色或棕色。色或棕色。四、特殊四、特殊杂质检查检查方法：方法：配制配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；

11、澄清，无色；如如显混混浊，与，与1号号浊度度标 准液比准液比较，不得更，不得更浓；如如显色，与棕色，与棕红色色2号或橙号或橙红色色2号号 标准液比准液比较，不得更深。不得更深。现在学习的是第26页，共55页2.有关物有关物质检查：Ch.P是以是以对氯苯乙苯乙酰胺胺为对照品，照品，采用采用TLC 法法 中的中的杂质对照品法。照品法。3.对氨基酚氨基酚检查：利用利用对氨基酚在碱性条件下可与氨基酚在碱性条件下可与 亚硝基硝基铁氰化化钠生成生成蓝色配位化色配位化 合物，采用比色法。合物，采用比色法。现在学习的是第27页，共55页(二二)盐酸普酸普鲁卡因注射液中卡因注射液中对氨基苯甲酸的氨基苯甲酸的检查

12、为什么要什么要检查？怎怎样检查？采用采用TLCTLC法中的法中的杂质对照品法照品法进行行检查。现在学习的是第28页，共55页（一）（一）亚硝酸硝酸钠滴定法滴定法 Ar-NHAr-NH2 2;Ar-NHCOR;Ar-NO;Ar-NHCOR;Ar-NO2 2均可采用此法均可采用此法 Ch.PCh.P中的苯佐卡因；中的苯佐卡因；盐酸普酸普鲁卡因和卡因和盐酸普酸普鲁卡卡因胺及其制因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水及注射液水解后用本法。解后用本法。五、含量五、含量测定定现在学习的是第29页，共55页现在学习的是第30页，共55页1.原理原理：Ar-NHCOR +H2OA

13、r-NH2 +RCOOHH+Ar-NH2 +NaNO2 +2HClAr-N2+Cl-+NaCl +2H2O现在学习的是第31页，共55页2.测定主要条件：定主要条件：(1)加加KBr增加反增加反应速度速度重氮化的反重氮化的反应历程程为：NaNO2 +HClHNO2 +NaClHNO2 +HClNOCl +H2OKHCl现在学习的是第32页，共55页现在学习的是第33页，共55页KBr +HClHBr +KClHNO2 +HClNOBr +H2OKKBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反加快反应速度速度现在学习的是第34页，共55页 (2)加加过量量HC

14、l加速反加速反应：重氮化速度加快；重氮化速度加快；重氮重氮盐在酸性介在酸性介质中中稳定；定；防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar +HCl 一般摩一般摩尔比比为Ar-NH2:HCl=1:2.56 。现在学习的是第35页，共55页(3)室温条件下滴定室温条件下滴定:温度高反温度高反应速度快；每升高速度快；每升高10加快加快2.5倍倍太高太高,可使可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2 +HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定现在学习的是第36页，共55页 3.指示指示终点的方法点的方法 (1)永停

15、滴定法永停滴定法 溶液溶液 检流流计 终点前：点前：无无过量量 无无电流流 HNO2 终点点时：有有过量量 有有电流（使指流（使指针偏离零偏离零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置）(2)外指示外指示剂法法 用用KI-淀粉指示淀粉指示剂 指示指示终点的原理：点的原理：2NaNO2+2KI +4HCl 2NO +I2 +2KCl +2NaCl+2H2OGVVR1R2+V现在学习的是第37页，共55页(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于基于盐酸丁卡因、酸丁卡因、盐酸利多卡因和酸利多卡因和盐酸布比卡因酸布比卡因 侧链叔胺氮在滴定叔胺氮在滴定盐酸丁卡因酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱，因其在

16、冰醋酸中碱 性弱，加醋性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋可增加其碱性。因醋酐合乙合乙酰氧离子比氧离子比 醋酸和醋酸和质子的酸性子的酸性强，可增加碱性。，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+CH3COO-现在学习的是第38页，共55页 1.对乙乙酰基酚原料的含量基酚原料的含量测定定 在在0.4%NaOH介介质中；中；257nm D%E1%1cm样 E1%1cm标100；E1%1cm715 2.对乙乙酰基酚片溶出度基酚片溶出度测定定 （测定条件同上）定条件同上）1片稀片稀HCl 24ml+H2O 1000ml 精密量精密量 取取5ml +0.4%NaOH10ml+H2O 100ml 2

17、57nm测定定A。W110005100100C（g/100ml)W(g)=200 C;C=A/715 溶出度溶出度W标示量示量10080为合格合格（三）分光光度法（三）分光光度法现在学习的是第39页，共55页 此法主要用于此法主要用于盐酸普酸普鲁卡因注射液的卡因注射液的测定。因定。因该注射液中注射液中 常含有降解常含有降解产物物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内内标同同时测定两定两 者的含量，者的含量，该法法简单准确。准确。色色谱条件：条件：色色谱柱柱为BondapakC18 300mm4mm 流流动相相为甲醇甲醇1HAc(40:60);UV检测器器250nm.（四）（四）HP

18、LC法法返 回现在学习的是第40页，共55页第二节第二节 苯乙胺苯乙胺类药物的分析物的分析一、苯乙胺一、苯乙胺类药物的基本物的基本结构与主要化学性构与主要化学性质（一）基本（一）基本结构与典型构与典型药物物*现在学习的是第41页，共55页常常见的苯乙胺的苯乙胺类药物物现在学习的是第42页，共55页现在学习的是第43页，共55页现在学习的是第44页，共55页现在学习的是第45页，共55页 （二）（二）主要化学性主要化学性质 1.1.溶溶解解性性 本本类药物物游游离离体体难溶溶于于水水，易易溶溶于于有有机机溶溶 剂，其其盐可溶于水可溶于水 2 2.弱碱性弱碱性 本本类药物物结构中有构中有烃氨基氨基

19、侧链，为仲胺氮仲胺氮 显弱碱性。弱碱性。3 3.酚酚羟基特性基特性 本本类药物物结构中有酚构中有酚羟基，可与基，可与 FeCl FeCl3 3;发生氧化。生氧化。4 4.光学活性光学活性 多数多数药物物结构中有手性碳原子，具有旋构中有手性碳原子，具有旋 光性。光性。现在学习的是第46页，共55页二、二、鉴别试验 (一一)与三与三氯化化铁反反应Ar-OHFeCl3络合合显色色 碱液碱液紫紫红色色现在学习的是第47页，共55页。(二）甲二）甲醛硫酸反硫酸反应 在此在此试剂中形成中形成醌式式结构而构而显色。色。药 物物 三三氯化化铁 甲甲醛硫酸硫酸 肾上腺素上腺素 0.1 0.1mol/LHClmo

20、l/LHCl显绿色色,甲氨甲氨试液液显红紫紫红 红色色 重酒石酸去甲重酒石酸去甲肾上腺素上腺素 绿色色,加加NaCONaCO3 3试液液显紫色紫色红色色 淡淡红色色 盐酸去氧酸去氧肾上腺素上腺素 紫色紫色 玫瑰玫瑰红橙橙红棕棕红 盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 深深绿色色,加加5 5NaCONaCO3 3试液液显蓝紫色紫色红色色 棕色暗紫色棕色暗紫色现在学习的是第48页，共55页(三）氧化反应三）氧化反应 本本类药物具有物具有Ar-OH，易被氧化易被氧化剂I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而氧化而显色，色，例如：例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被上腺素在中性或酸性条件下，被I2,H2O2

21、氧化后，生成氧化后，生成肾上腺素上腺素红；盐酸异丙酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被上腺素在酸性条件下，被I2氧化，生氧化，生成异丙成异丙肾上腺素上腺素红。现在学习的是第49页，共55页(四）与四）与亚硝基硝基铁氰化化钠(RiminiRimini试验）是是鉴别脂肪伯氨基的特殊反脂肪伯氨基的特殊反应；可用于重酒石酸；可用于重酒石酸间羟胺胺鉴别。D D 亚硝基硝基铁氰化化钠 丙丙酮 NaNa2 2COCO3 3红紫色紫色现在学习的是第50页，共55页(五五)双双缩脲反反应 是是鉴别芳芳环氨基醇的特殊反氨基醇的特殊反应；可用于；可用于盐酸麻黄酸麻黄碱碱鉴别：D D CuSO CuSO4 4+NaOH+N

22、aOH显蓝紫色紫色乙乙醚，醚层(紫紫红色色)水水层(蓝色色)现在学习的是第51页，共55页(六）紫外特征吸收与红外吸收光谱六）紫外特征吸收与红外吸收光谱例如：例如：盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 0.05mg/ml max=280nm A=0.50 这一一类药物均可采用物均可采用红外吸收光外吸收光谱进行行鉴别现在学习的是第52页，共55页 (一一)酮体体检查 本本类药物在生物在生产过程中多采用程中多采用酮体体氢化制得，若化制得，若氢化不完全，易引入化不完全，易引入酮体体杂质。采用采用UVUV法法检查：利用利用酮体在体在310310nmnm有吸收，本有吸收，本类药物无吸收。物无吸收。例如：例如：肾

23、上腺素本上腺素本项检查 配配2.02.0mg/ml =310nm Amg/ml =310nm A0.050.05 盐酸去氧酸去氧肾上腺素上腺素 配配2.02.0mg/ml =310nm Amg/ml =310nm A0.020.02 盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 配配2.02.0mg/ml =310nm Amg/ml =310nm A0.150.15 三、特殊三、特殊杂质检查现在学习的是第53页，共55页(二二)有关物有关物质的的检查 采用采用TLCTLC法中的高低法中的高低浓度度对比法比法进行行检查。(三三)盐酸苯乙双胍中有关双胍的酸苯乙双胍中有关双胍的检查 采用采用PCPC法中的法中的杂质

24、对照法照法进行行检查。现在学习的是第54页，共55页 (一一)非水溶液滴定法非水溶液滴定法 本本类药物的原料物的原料药多采用此法。本法重点将在第八章多采用此法。本法重点将在第八章讨论。1.1.重酒石酸去甲重酒石酸去甲肾上腺素的上腺素的测定定 相当于相当于B B的有机酸的有机酸盐可直接滴定。可直接滴定。2.2.盐酸克酸克仑特特罗的的测定定 相当于相当于B B的的HXHX酸酸盐不能直接滴定，需加不能直接滴定，需加Hg(Ac)Hg(Ac)2 2处理后滴定理后滴定。3.3.硫酸沙丁醇的硫酸沙丁醇的测定定 相当于相当于B B的的H H2 2SOSO4 4盐可直接滴定可直接滴定,也可也可处理后滴定。理后滴定。四、含量四、含量测定定现在学习的是第55页，共55页