芳香胺类药物的分析 .ppt

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1、芳香胺类药物的分析 现在学习的是第1页，共65页芳胺类芳胺类芳香胺类对氨基苯甲酸酯类酰胺类芳烃胺类苯乙胺类苯丙胺类一、分类现在学习的是第2页，共65页 一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类1结构特点：第一节 芳胺类药物的分析CR1HNOR2O现在学习的是第3页，共65页 代表药物有：COOCH2CH2N(CH3)2NH(CH2)3CH3.HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因苯佐卡因NH2COOC2H5现在学习的是第4页，共65页NH2CONHCH2CH2(C2H5)2.HCl盐酸普鲁卡因胺现在学习的是第5页，共65页 2性质：性质：具有游离芳伯氨基，

2、Ar-NH2重氮化-偶合反应（定性，鉴别）亚硝酸钠滴定法（重氮化）（定量）与芳醛缩合生成Schiff碱（黄色）v盐酸丁卡因没有此特性现在学习的是第6页，共65页 碱性具有脂烃胺侧链弱碱性，能与生物碱沉淀试剂发生反应。非水滴定法。具有酯的结构，容易水解。具有酯的结构，容易水解。紫外吸收紫外吸收具有苯环结构，有紫外吸收。具有苯环结构，有紫外吸收。现在学习的是第7页，共65页1.结构特点：结构特点：苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位或对位有取代基。二、酰胺类现在学习的是第8页，共65页 代表药物有：代表药物有：对乙酰氨基酚O HN H C O C H3盐酸利多卡因NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3.

3、HCI现在学习的是第9页，共65页CH3CH3NHCONC4H9HCl盐酸布比卡因现在学习的是第10页，共65页SONHCOCH3CH3COHNO醋氨苯砜现在学习的是第11页，共65页 2性质性质：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。l 水解后显芳伯胺特性l 主要指对乙酰氨基酚、醋氨苯砜。现在学习的是第12页，共65页 弱碱性弱碱性 利多卡因、布比卡因侧链中具有叔胺利多卡因、布比卡因侧链中具有叔胺N原子原子，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀试剂反应。非水滴定。沉淀试剂反应。非水滴定。l 与FeCl3反应l具

4、有酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与 FeCl3作用呈色。现在学习的是第13页，共65页l 水解产物易酯化 酰胺N与重金属离子反应与Co、Cu盐，生成有色的配位化合物。l 紫外吸收现在学习的是第14页，共65页三三、鉴别反应鉴别反应l1、重氮化-偶合反应Ar-NH2NaNO2 HCl重氮化Ar-N2+Cl-OH-萘酚 偶合 偶氮化合物橙黄 猩红色现在学习的是第15页，共65页具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。如：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因现在学习的是第16页，共65页 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与NaNO2作用生成乳白色作用生成乳白色

5、N-亚硝基化合物亚硝基化合物沉淀。可区别具有芳伯氨基的同类药物。沉淀。可区别具有芳伯氨基的同类药物。乳白色现在学习的是第17页，共65页 2.三氯化铁反应三氯化铁反应 具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可 与与FeCl3TS作用显蓝紫色。作用显蓝紫色。NHCOOCH3OHFeCl3NHCOOCH3O3Fe+HCl33蓝紫色现在学习的是第18页，共65页 3、与重金属离子反应、与重金属离子反应Na CO TSCuSO 234中利多卡因l(1)与铜离子的反应蓝紫色 黄 色氯仿中l(2)与钴盐反应HCoCl 2利多卡因亮绿色 现在学习的是第19页，共65页（3）羟肟酸铁反

6、应：Ch.P2005盐酸普鲁卡因胺H2O2 羟肟酸FeCl3 羟肟酸铁紫红色 棕黑色现在学习的是第20页，共65页 4、水解产物的反应、水解产物的反应(1)苯佐卡因的鉴别试验苯佐卡因的鉴别试验Ch.P2005 N aO H取本品0.1gNH2COONa+32CHCHOH32NaOHCHII 黄色，特有气味现在学习的是第21页，共65页(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验盐酸普鲁卡因的鉴别试验 Ch.P2005 N aO H水解取本品0.1gNH2COOHHClHCl 过量溶解NH2COONa2522C HNCH CH OH2湿润石蕊红蓝NH2COOH白HCl 普鲁卡因（油状物）现在学习的是第22页，

7、共65页三特殊杂质检查三特殊杂质检查（一）（一）.对乙酰氨基酚杂质检查对乙酰氨基酚杂质检查 1、生产过程H 副反应NH2ClClNHCOCH3乙 酰化对氨基酚对氯苯乙酰胺ClNO2OHNO2OHNH2OHNHCOCH3水 解还原乙 酰化Fe粉现在学习的是第23页，共65页 2、特殊杂质、特殊杂质 乙醇溶液的澄清度与颜色 澄清度还原使用Fe粉带入成品，使乙醇生产浑浊方法：对照法取样：0.1g乙醇10ml1号浊度标准比色液 （硫酸肼）比较：样品浅于1号 合格现在学习的是第24页，共65页颜色方法：对照法来源：中间体对氨基酚，产物水解产生有色氧化物，在乙醇中显橙红或棕色。取样0.1g乙醇10ml对照

8、棕红色 2号标准比色液 橙红色2号标准比色液比较：样浅于对照 合格现在学习的是第25页，共65页（2）有关物质（以）有关物质（以对氯乙酰苯胺对氯乙酰苯胺为代表）为代表）方法：TLC法.gmll1 05200乙醚取溶解对照液：对氯乙酰苯胺对照品50 g/ml乙醚液点样40lGF254254nm 检视规定：样品（对乙酰氨基酚）杂质斑点不能深 于，大于对照液的主斑点。现在学习的是第26页，共65页 样 对限度%=？%005.0%1005000,000,12005040现在学习的是第27页，共65页(3)对氨基酚对氨基酚 来源：中间体（乙酰化不完全）对乙酰氨基酚水解 危害：氧化颜色，影响产品质量对人体

9、有毒性 原理：利用对乙酰氨基酚亚硝酰铁氰化钠对氨基酚同上不显色显蓝色现在学习的是第28页，共65页 检查方法：对照法检查方法：对照法 样品(1.0g)甲醇(12)碱性 Na2Fe(CN)5NO 放置 30 对照(对乙酰氨基酚对照品1.0g+对氨基酚50g)操作同样品 比较 l限量：0.005%判断：样 对照液现在学习的是第29页，共65页（二）盐酸普鲁卡因注射液中（二）盐酸普鲁卡因注射液中 对对氨基苯甲酸的检查氨基苯甲酸的检查1、来源、来源适宜pH3.54.5pH 水解对氨基苯甲酸 T t高压灭菌现在学习的是第30页，共65页2、方法：TLC法供试品：2.5mg/ml乙醇液对照液：30g/ml

10、对氨基苯甲酸 乙 醇液点样10l硅胶H显色剂：对二甲氨基苯甲醛现在学习的是第31页，共65页NH2COOHCHONCH3CH3COOHNHCHN+CH3CH3H+黄色 Schiff碱判断：样品杂质斑点与对照液主斑点比较，不得更大、更深。现在学习的是第32页，共65页 S R%2.1%1005.21030%3限度现在学习的是第33页，共65页四、含量测定四、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法v与鉴别的重氮化-偶合不同，注意条件1、原理：具有游离的Ar-NH2 具有潜在的Ar-NH2现在学习的是第34页，共65页v具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算出含量

11、。mol比：1：1v潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定Ar-NH2+NaNO2+2HCl Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O现在学习的是第35页，共65页2、方法：以盐酸普鲁卡因为例 mw=272.77取样0.6g40mlH2O15mlHCl（12）KBr 2g1525插入2个相同铂电极滴定管尖端放入液下2/3处NaNO2（0.1mol/L）滴定终点：电流指针突然，不再回到零。Ch.P2005 永停滴定法？现在学习的是第36页，共65页3、影响反应速度的因素、被测药物结构与KBr作用机制：2222NaNOHClHNONaClHNOHClNOClH

12、 O现在学习的是第37页，共65页NH2NH-NON=N-OH-H2ONOCl-HCl互变异构HCl2N Cl 慢 快 快 第一步是控制步骤Ar-NH2 浓度 NOCl 反应加快Ar-NH2+HCl Ar-NH2HCl 成盐 反应慢现在学习的是第38页，共65页K2K22HNOHBrNOBrH OHNOHClNOClH O 122K1 K2 300倍HBr较贵现在学习的是第39页，共65页KBrHClHBrKCl2HNO2NOBrH O通过加入KBr TS 产生HBr NOBrNO+加快反应速度现在学习的是第40页，共65页被测药物结构：对位是吸电基团（X=卤素、-COOH、-NO2、-SO3

13、H）N上电子密度碱性 成盐机会 Ar-NH2 反应速度 NH2X现在学习的是第41页，共65页 对位是供电基团（X=-CH3、-OH、-OCH3）N上电子密度 碱性 成盐机会 Ar-NH2 HCl Ar-NH2 反应速度 酸度影响理论上：芳胺：HCl=1 2 如HCl不足现在学习的是第42页，共65页HClArN ClArNHArNNHNArHCl 22生成的 未反应的 偶氮氨基化合物反应物 ，所需NaNO2 结果偏低ArNH2实际酸性：芳胺HCl=1 2.56强酸性可加速反应重氮盐在酸性下稳定酸性下避免副反应发生。现在学习的是第43页，共65页 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨的量如盐酸浓

14、度太大，反到会使游离芳伯氨的量减小（成盐），而影响重氮化反应速度，使减小（成盐），而影响重氮化反应速度，使反应速度减慢。反应速度减慢。现在学习的是第44页，共65页 温度影响温度影响b.T 反应速度HClNaNOHNO 22c.ArN ClH OArOHNH O 2222生成重氮盐分解上述b、c消耗NaNO2 结果规定在室温：10 30现在学习的是第45页，共65页 中国药典规定：在中国药典规定：在1030 C，把滴，把滴定管尖端插入液面下定管尖端插入液面下 处进行滴处进行滴定。在滴定时一边搅拌一边加入定。在滴定时一边搅拌一边加入大部分标准溶液。大部分标准溶液。32到近终点时把滴定管提出液面，

15、用水冲洗后再继续滴定至终点。标准溶液在液面下加入，可避免NaNO2挥发。滴定速度现在学习的是第46页，共65页 4.指示终点的方法指示终点的方法l我国药典主要采用永停滴定法指示终点 现在学习的是第47页，共65页 永停滴定法永停滴定法 原理：原理：在被测溶液中插入两个相同铂电在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加极，在两个电极间加10200mV电电压，并且在回路中串联一个灵敏压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（的检流计（109A/格）。格）。当用当用NaNO2滴定时，在终点前回滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零路中没有电流，电流计指针指零。当到达滴定终点时，由于溶液中当到

16、达滴定终点时，由于溶液中有微过量的有微过量的NaNO2，使得在两个使得在两个电极上发生氧化还原反应电极上发生氧化还原反应现在学习的是第48页，共65页 阳阳 极：极：阴阴 极：极：OHNO2eHHNO2eHHNO2OHNO2l导致在两电极间有电子流动，从而回 路中有电流产生，使得电流计指针发 生偏转并且不再返回零点。IV现在学习的是第49页，共65页外指示剂法外指示剂法淀粉淀粉-KI糊剂或试纸糊剂或试纸OHNaClKClINOHClKINaNO2 22222422遇淀粉显蓝色l原理：当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2，I2遇淀粉显蓝色。现在学习的是第50页

17、，共65页 使用方法：使用方法：滴定时，把淀粉滴定时，把淀粉-KI试液滴在白磁板上试液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，量被滴定的溶液，在白磁板上划，如在白磁板上划，如果立即出现蓝色即果立即出现蓝色即已到滴定终点。已到滴定终点。现在学习的是第51页，共65页 外指示剂法的缺点外指示剂法的缺点：由于滴定液是强酸性，由于滴定液是强酸性，KI遇光能被空气遇光能被空气氧化析出碘，所以，在没有达到终点氧化析出碘，所以，在没有达到终点时，就有可能呈现蓝色，而造成误判时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。由于经常蘸取溶液进行试验，可造成由于经常蘸取溶液进行试验，可造成滴定液的损失而带来

18、误差。滴定液的损失而带来误差。方法难掌握。方法难掌握。现在学习的是第52页，共65页 内指示剂法0.5%中性红水溶液：紫红 蓝0.1%橙黄-0.15%亚甲蓝如生成重氮盐自身有颜色（黄色），使终点难观察。电位法现在学习的是第53页，共65页（二）紫外分光光度法对乙酰氨基酚（）%cmE11法 原料药含量在257nm测得吸收度为0.566计算含量现在学习的是第54页，共65页 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当对乙酰氨基酚40mg），置250量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml与水50ml，振摇15分钟，加水至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，照对乙酰氨基酚项下的方法，自“置

19、100ml量瓶中”起，依法测定，即得。标示量：0.1g/片10片重3.5463g w=0.1242g A=0.481 片剂含量现在学习的是第55页，共65页（三）非水滴定法盐酸利多卡因盐酸丁卡因盐酸布比卡因现在学习的是第56页，共65页第二节第二节 苯乙胺类药物分析苯乙胺类药物分析 一结构特点一结构特点CHOHCHNHR2R3R1现在学习的是第57页，共65页 代表药物代表药物 HOHOCH CH2NHCH3OH肾上腺素HOHOCHOHCH2NH2去甲肾上腺素现在学习的是第58页，共65页 二性质二性质：1.易被氧化易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。

20、l3.具有旋光性 具有手性碳原子，具有光学活性。4、UV吸收l2.显碱性 具有烃胺侧链，显弱碱性，非水滴定。现在学习的是第59页，共65页三.鉴别试验 与FeCl3反应 与甲醛-硫酸反应 氧化反应现在学习的是第60页，共65页肾上腺素盐酸异丙肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素 I2酸性血红色血红色无反应现在学习的是第61页，共65页4.与亚硝基铁氰化钠反应脂肪伯氨基的专属反应重酒石酸间羟胺亚硝基铁氰化钠丙酮数滴、NaHCO3紫红色5.双缩脲反应芳环侧链具有氨基醇结构现在学习的是第62页，共65页盐酸麻黄碱CuSO4 NaOH蓝紫色乙醚紫红色蓝色现在学习的是第63页，共65页HOHOCHCH2NHCH3OH肾上腺素HOHOCCH2N HCH3O肾上腺酮紫外分光光度法利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行.例1:肾上腺素中肾上腺酮的检查三、肾上腺素中酮体的检查现在学习的是第64页，共65页 肾上腺素中肾上腺酮的检查 现在学习的是第65页，共65页