乙型病毒性肝炎.pdf

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1、九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html疾病名：乙型病毒性肝炎英文名：viral hepatitis type B缩写：别名：乙肝ICD号：B16分类：感染内科概述：乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，简称乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌；重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。流行病学：1.传染源 主要是无症状带HBV者(AsC)和急、慢性乙肝病人。AsC因其数量多

2、、分布广，且携带时间长，是重要而又危险的传染源。其传染性的强弱主要与病毒复制指标(血HBeAg、HBV DNA及DNA多聚酶)是否阳性有关。约有3%的HBV携带者，血内HBsAg()，而肝脏内仍有HBV复制，为隐匿的传染源。2.传播途径 主要是经血液、母婴传播及密切接触而传播。由于病人的血、唾液、汗、乳汁、泪液、尿、精液及阴道分泌物均可检出HBsAg，而接受10-7ml HBsAg( )的血液就能使易感者感染。(1)经血传播：输注HBV( )全血、血浆或血制品后可使50%的人发生输血后乙肝。昆虫叮咬传播目前尚无确切的流行病学证据。(2)母婴传播：在我国所有的AsC中由母婴传播形成的近20%。我

3、国HBsAg( )孕妇中的HBeAg阳性率高达20%30%，HBeAg阳性母亲的新生儿约有70%90%成为AsC；新生儿期感染HBV后易致长期或终生带毒。母婴垂直传播大部分发生在围生期，宫内感染约占5%15%，母婴间的水平传播主要为生活密切接触所致。(3)日常生活密切接触传播：成年人HBV社会获得性感染主要来自此种途径。此途径必须在皮肤、黏膜有破损的基础上才能实现。粪便中不含HBV。(4)性接触传播：国际上已将HBV感染列入性传播疾病之一。性滥者感染HBV的机会较正常人明显升高，相对危险度(RR)为3.7。观察一组性滥女性HBsAg携带率为file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.

4、html（第 131 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html10.4%，正常对照组为2.8%。一组精液HBV阳性者其配偶66.7%感染了HBV，精液阴性组为31.6%。(5)医源性传播：通过污染的针头、牙钻、内镜等传播给他人。也可通过AsC传染给其他病人或医务人员。3.人群易感性 人群对HBV普遍易感，感染后对同一亚型的HBV可获得一定免疫力，对其他亚型HBV有部分交叉免疫力。4.流行特征(1)地区分布：乙肝呈世界性分布，按照流行率不同大致可分为高、中、低度三类流行区。西欧、北美和澳大利亚为

5、低流行区(人群HBsAg阳性率为0.2%0.5%，抗HBs阳性率为4%6%)；东欧、日本、前苏联、南美和地中海国家为中流行区(HBsAg阳性率2%7%，抗HBs阳性率20%55%)；中国、东南亚和热带非洲为高流行区(HBsAg阳性率8%20%，抗HBs阳性率60%95%)。据1995年底公布的全国大面积肝炎流行病学调查结果，我国人群HB-sAg阳性率为9.8%，抗-HBs阳性率为27.4%，乙肝总流行率为57.6%。HBsAg阳性率农村(10%)高于城市(8%)，就全国范围看，呈现南高北低、东高西低状态。(2)季节性：无一定的流行周期和明显的季节性。(3)性别与年龄分布：乙肝的感染率、发病率和

6、HBsAg阳性率均显示出男性高于女性，而抗HBs阳性率则呈现女性高于男性。我国乙肝的感染率、发病率和HBsAg阳性率的年龄分布表现出两个高峰，第一个高峰在10岁以前，第二大致在30岁至40岁，40岁以后HBsAg阳性率随年龄增长而下降，抗-HBs阳性率随年龄增长而上升。近年由于乙肝疫苗在婴幼儿中广泛应用，有效地预防了儿童HBsAg携带状态，如上海某区110岁儿童HBsAg阳性率下降为1.4%。乙肝疫苗的接种已显示其无比的威力。(4)家庭聚集性：HBsAg有明显的家庭聚集现象，尤其伴HBeAg阳性者，家庭聚集性明显增高。(5)民族分布：骆抗先等调查，HBsAg检出率在汉族为15.3%，藏、瑶族显

7、著高，分别为26.2%、24.0%；黎、维族低，分别为7.0%和5.3%。(6)AsC与原发性肝细胞性肝癌(HCC)：我国启东进行前瞻性调查指出，HBsAg()file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 231 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html者中HCC发生率为247.62/10万，()者为21.01/10万(P0.01)。病因：乙型肝炎病毒(HBV)为直径4247nm的球形颗粒(Dane颗粒)，由外壳与核心两部分组成。外壳有许多小球状颗粒，只含病毒表面抗原(H

8、BsAg)。核心含环状双股脱氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。双股DNA的正链短且不完整，长度仅为负链的50%，不含开放读码区，不能编码蛋白。负链完整，长度恒定，约含3200个核苷酸，有4个大开放读码区，可编码全部病毒蛋白：S区基因。编码病毒外壳蛋白(HBsAg)，分为S、前S1、前S2基因区共同编码3种外壳蛋白肽段，即主蛋白由S基因编码，中蛋白由前S2和S基因编码，大蛋白由前S1、前S2和S基因编码。3种外壳蛋白的功能和性质有所不同；C基因。编码核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因区可能在HBV的装配和分泌中起作用；P基因。其翻译产物为病毒

9、的DNA多聚酶；X基因。编码HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg阳性病例的肝细胞核内，可能是一种转录调节蛋白。在HBV感染者的血清中存在3种不同形态的病毒颗粒，即小球形颗粒(直径22nm)、管状颗粒(直径22nm、长度1001000nm)、Dane颗粒(直径42nm)。前二者分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整或空心的颗粒，无传染性，仅Dane颗粒在肝细胞中复制，具有传染性。黑猩猩及恒河猴为易感动物。HBV可在人肾和猴肾细胞、人羊膜细胞中生长，可从上述组织培养液中检出HBcAg，并引起细胞病变。HBV抵抗力强，煮沸30min 121高压蒸汽15min 160干热2h、环氧乙烷1.6g/L 4

10、5min、0.5%二氯异氰尿酸钠30min、0.5%碘附10min、2%碱性戊二醛、0.5%过氧乙酸7min可灭活。醇类、季铵盐类、氯己定不易灭活。紫外线照射30min可杀灭HBV。HBsAg的亚型及其意义：HBsAg的组抗原决定簇“a”是共同的，亚型d和y，w和r互为等位基因，因而分为4个主要亚型：adw、adr、ayw和ayr。W亚型又可分为Wl、W2、W3和W4。HBsAg的亚型分布因地域、时间和民族而异。我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多、ayr罕见。应用亚型单克隆抗体研究证明，d与y、w与r可以共同存在于同一抗原颗粒上，形成adwr、aywr、adyw或adyr等

11、复合亚型。HBsAg各亚型间，虽然由于有组抗原决定簇“a”，存在一定的交叉免疫，但这种交叉免疫是不完全的。file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 331 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html发病机制：HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病变；在异常免疫功能者则发生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致细胞病变性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。1.发病机制(1)免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒

12、消除和发病机制相关。HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒；对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。细胞免疫应答表现单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏；组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体、抗体和补体、或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸；新生儿免疫耐受在HBV感染持续中起重要作用。肝内T细胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周

13、血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内CD4 /CD8 细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性CD4 T细胞，可能经HBcAg激活，正调节CD8 CTL的细胞毒活性。活动性病变中分离的Th细胞克隆，近70%是Th1细胞；而PBMC中的仅4%。肝内隔室的CD4 细胞群中的Th1密度越大，所产生IFN的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1细胞参与CHB的肝细胞损伤机制。抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别。T细胞受体复合物(淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物)还包括抗原提呈细胞或靶细胞表

14、面的抗原和MHC决定簇。HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、816个氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位；CD8 CTL识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差别。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CTL对HBV靶抗原的识别，是使HBV感染持续的因素之一。抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 431 页）2008-4-

15、27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html作用。HLA(白细胞抗原)限制：由APC(抗原提呈细胞)提呈的抗原寡肽/HLA-复合体可直接与CD4 T细胞CD4/HLA-分子的2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的HLA-I表达，可更有效的向T细胞提供核壳寡肽。同样，APC中抗原肽与HLA-结合形成复合体，提呈于细胞表面。Th细胞用其表面的CD4分子去探测APC表面的HLA-，用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4 Th细胞的识别过程。TCR与肽/HLA复

16、合体之间的结合不稳定，须CD4分子与HLA-的2区段结合、CD8分子与HLA-I的3区段结合，形成立体结构才能保持。TCR与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。以MHC(主要组织相容性复合体)表达的免疫遗传学基础是限定HBV感染发展的重要因素，可以解释对HBV易感的种族差异。HBV感染者中HLA定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见。与HBV感染病变慢性活动正相关的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，负相关的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。细胞因子：细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互

17、间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有IFN诱生，感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。IL-2：Th产生IL-2和表达IL-2R，是调节细胞免疫和体液免疫的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2产生减少，加入外源性IL-2亦不能纠正，提示IL-2R的表达亦降低，对已减少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T细胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其显著。IL-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)功能也降低。干扰素：急性肝

18、炎时感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性HBV感染时产生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 531 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.htmlIFN的抑制因子。肿瘤坏死因子：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。转化生长因子：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T、B细胞

19、可产生较大量的TGF。一般而言，TGF对来自间质的细胞起刺激作用；而对上皮来源的细胞起抑制作用。在CHB病人的PBMC（周围血单核细胞）中加入TGF-1：对HBcAg刺激产生的IFN-和抗HBc有明显抑制作用；降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别；对T细胞、B细胞和单核细胞都能抑制；也能抑制HLA-I限制的CTL，对HBV感染肝细胞的细胞毒活性。TGF-1激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成。肝内细胞因子谱：Th1型细胞因子包括IL-2、IFN-和TNF-，主要涉及细胞免疫；Th2型细胞因子如IL-4和

20、IL-5，主要调节体液免疫应答。CHB和CHC（慢性丙型肝炎）肝内浸润细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为。在CHC以Th1应答占优势，抑制HCV（丙型肝炎病毒）复制，但不足以完全清除，故HCV感染总是处于低负荷的病毒水平。在CHB较强的Th2和较弱的Th1应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。如上所述，HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。炎症的一个重要介质是TNF，活动性CHB时IFN-刺激TNF-产生增加，而在AsC时几乎无TNF-产生。另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰

21、素治疗完全应答的病人，在治疗开始后的810周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-和IL-1增加；对治疗无应答的病人这些因子不增加。在此，T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-、单核M通过单核因子TNF-和IL-1将两个系统连接起来。抗病毒免疫和病毒持续感染：参与免疫防护的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的恢复期检出，而不在慢性感染中出现，故是中和性抗体；并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞。然而，抗HBs通过形成抗原抗体复合file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 631 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 f

22、ile:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html物，也参与一些与HBV感染有关的肝外综合征的发生机制。免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的、只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态。对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍。是形成AsC的免疫基础。免疫耐受可能的机制：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制；B.因CD8 Ts功能增强缺乏抗HBs应答；C.母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用；D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费

23、；或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸；B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源；C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。(2)肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD 95L的细胞凋亡；也可由单核巨噬细胞经TNF-途径的细胞凋亡或坏死。两者有独立的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形

24、式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。细胞表面分子：CD95L和CD 95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95L是配体，而CD95是其受体。CTL表达的CD95L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。TNF-和TNR-：TNF- 主要由M产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。细胞毒效应：CD95L：CTL上的CD95L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。经CD 95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca2 ，也不必有大分子的合成。CTL的细

25、胞毒效应是IL-2依赖的，因而，IL-2可抑制凋亡的发生。file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 731 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小体被M或相邻肝细胞吞噬，病毒和其他内容物不外泄，是一种自卫机制。DNA病毒拮抗细胞凋亡，转染HBV的肝癌细胞系Hep G2 2 15细胞，比未转染的Hep G2细胞耐受凋亡因子的刺激。病毒性肝炎的肝细胞、HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD 95L肝细胞的“自杀”和“同胞相杀”是一种非免疫攻击

26、的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。TNF-：主要由M产生，其介导的细胞毒活性取决于靶细胞的敏感性。当转译抑制剂放线菌酮致敏细胞后，TNF-引起凋亡，有典型的凋亡特征。病毒性肝炎时的肝细胞也产生TNF-，HBx可转化激活TNF-启动子；TNF-杀伤取决于HBV表达的水平，在高表达的细胞系TNF-才引起细胞凋亡。肝炎与肝细胞凋亡：A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝细胞死亡的病理生理中，凋亡和坏死常同时发生。阐明急性重型肝炎的发展过程有一小鼠模型可供参考。HBsAg转基因小鼠注射HBsAg特异的CTL，病变依次按阶段性发展：4h内CTL与肝细胞间直接相互作用，激发少数HBsAg阳性

27、肝细胞发生凋亡，出现广泛散在的凋亡小体；412h中凋亡肝细胞继续增加，并出现许多炎症病灶，掺杂大量非抗原特异的淋巴细胞和中性粒细胞，扩大CTL的局部致细胞病变效应；注射后2472h，多数肝细胞气球样变性，坏死广泛分布于整个小叶，同时有许多凋亡细胞。CTL经抗原刺激分泌IFN-，激活非特异的炎性细胞，包括肝内的M，扩大CTL致细胞病变效应而发生大块肝细胞坏死。因而，急性重型肝炎是HBsAg特异、MHC-I限制的CTL在识别抗原、分泌IFN-，激活M后发生的。TNF-可经坏死或凋亡(取决于实验系统)杀死不同的肿瘤细胞系，肝损害有2个时相，即以细胞凋亡为特征的初始期和凋亡和广泛的细胞坏死为特征的较后

28、期。B.慢性肝炎和慢性肝病：多数慢性肝炎病人肝内浸润的淋巴细胞可检出CD95L，可能表达CD95L的淋巴细胞对启动肝细胞凋亡是主要的效应细胞。CD95L和CD95表达、DNA损伤和凋亡都以界面性炎症区最显著，符合病毒在肝内的传染过程；局部大量浸润的CTL表达CD95L，经CD95介导肝细胞凋亡，是病毒性肝炎区别于其他肝损file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 831 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html害的特征。病毒性肝炎时肝细胞也同时表达CD95和CD95L，

29、在凋亡发生过程中不仅是靶细胞，也是效应细胞。肝细胞中CD95L和CD95表达的程度与炎症病变的活动性一致。正常肝组织阴性。轻型CH（慢性肝炎）可无或弱表达，仅在界面性炎症区有少数阳性细胞；中、重型CH常为中、强度表达，在界面性炎症区有多数阳性细胞，肝小叶中也有散在、甚至弥漫性分布。CH合并早期LC和活动性LC常有较重炎症，CD95L和CD95也常是中、强度表达；而HCC表达较弱，凋亡降低正是肿瘤发生的机制。(3)病毒变异：人体感染变异病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫应答不同。变异病毒的生物学意义可有：逃避自然发生的或疫苗产生的免疫、对药物引起抗性、改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性。因而

30、，病毒变异可能是病毒传播、致病和转归的重要因素。HBV的前c/c基因区变异：前C区形成一个发夹结构(包装信号干-襻结构)，是包裹前基因组RNA所必需，可能解释密码子28的TAG变异的极高流行率。G1 896与T1 858即是上述干-襻结构的不稳定碱基对，ntl 896的G变异为A使干襻结构较为稳定。故前C/A83变异可能是HBV感染自然史的较普遍现象，多发生在HBe血清转换过程中，常预示病变缓解。HBV的C基因区段聚集变异：C基因变异的分布并非随机，绝大部分集中在AA48-60、AA84-101和AAl47-155的13、18和9个氨基酸的3小段序列中，比其他部位有较高的替代率。C基因表达区是

31、宿主对免疫应答的主要目标，与病变的发生和感染肝细胞的清除相关。C基因区变异可能是HBV在其慢性感染过程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持续、进而使病变加重。HBV的C基因启动子变异：C基因启动子(cp)的变异也使HBcAg缺失，已发现ntl 762的AT和ntl 764的GA，与HBeAg()表现型和急性重型肝炎有关。cp区在ntl 6431849，结构和功能较复杂，与X基因和C基因的前C区有部分重叠；DRl和增强子在其区域内；前C mRNA和前基因组C/P mRNA都在此处开始。cp由核心上游调节序列(CURS)和基本核心启动子(Bcp)两部分构成，Bcp是在ntl742-1849区段fi

32、le:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 931 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html的108个核苷酸，所包含的DRl区和2种mRNA的起点区都很保守，提示这些区域的稳定是病毒复制所必需。仅感染cp变异株仍可有高滴度的HBV DNA，可与感染野生毒株者相比拟，提示这些变异并不明显影响HBV前基因组的转录。cp是异质的，与HBe状态或急性重型肝炎未必有相关的特定改变。ntl 762和ntl 764的替代偶见于急性重型肝炎，也见于慢性肝炎和其他慢性肝病，且未必是HBeAg

33、表现型。2.病理变化(1)病毒性肝炎的基本病理变化：肝实质的退行性变和坏死：A.肝细胞水样变性，亦称气球样变，严重时可类似植物细胞样改变。B.肝细胞坏死，包括凝固性坏死和溶解性坏死，前者坏死后成为嗜酸性小体。而溶解性坏死，根据其范围和部位的不同可分为点状坏死、灶性坏死、多小叶坏死、大块坏死及亚大块坏死；还有碎屑样坏死和桥性坏死。C.肝细胞脂肪变性。D.肝细胞淤胆，毛细胆管和小胆管淤胆。E.其他肝细胞退行性变还包括脂褐素沉积、嗜酸性颗粒变性、核空泡等。F.小胆管上皮细胞变性、坏死、脱落，排列极性紊乱，上皮细胞间可有炎细胞浸润，在肝细胞大片坏死时可见小胆管大量增生，胆管上皮细胞向肝细胞移行。G.在

34、肝细胞变性、坏死同时常伴有肝细胞的修复和增生，甚至形成假小叶。肝间质病变和炎性浸润：A.肝组织的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、单个核细胞和浆细胞的浸润。还可见淋巴细胞攻击肝细胞现象。肝窦库普弗细胞常增生、活跃。B.肝脏间质增生、间隔形成及纤维化，特别是出现碎屑状坏死时，纤维组织随碎屑状坏死之炎症反应伸入肝小叶。桥性坏死后常形成新的纤维隔。当肝细胞大片坏死时，塌陷的网状支架亦可转化为胶原纤维，参与纤维隔形成。慢性肝炎时，肝脏贮脂细胞可增生并转化为纤维细胞，有报道指出肝炎时甚至肝细胞亦可产生胶原纤维。(2)各型病毒性肝炎的病理变化file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 1

35、031 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html急性轻型病毒性肝炎：表现为肝大充血，肝组织有轻度或中度炎症浸润，肝实质的病变主要是肝细胞水样变性，伴肝细胞的嗜酸性坏死或点、灶状坏死。可有肝细胞及毛细胆管淤胆等。慢性病毒性肝炎：A.轻度慢性肝炎。包括原CPH、CLH及轻型CAH，G12，S02。肝实质的损害程度较轻，部分细胞水样变性，点、灶状坏死。汇管区轻度炎细胞浸润。部分病例有小叶周边炎症，可伴有轻微的碎屑状坏死。肝小叶结构保持完整。B.中度慢性肝炎。相当于原中型CAH，G3，S23。肝汇管区

36、炎症及肝小叶边缘炎症明显。肝小叶边缘出现明显的碎屑状坏死，为中度慢性肝炎的主要特征。肝小叶界板破坏可达到50%，纤维组织与炎细胞明显伸入到肝小叶内。但多数小叶结构仍保持原有的基本轮廓。C.重度慢性肝炎。相当于原重型CAH，G4，S34病变更为严重。汇管区炎症及纤维组织增生严重，并伴有重度碎屑状坏死。归纳上述形态学特点，将慢性肝炎时肝组织的炎症活动度进行分级，将纤维化程度进行分期如表1。重型肝炎：A.急性重型肝炎。病理表现为肝细胞大灶性或亚大灶性坏死，坏死面积可达肝实质之2/3以上。在大灶性坏死的周围肝细胞可有重度的肝细胞水样变性。B.亚急性重型肝炎。在肝细胞新旧不同的大片坏死的基础上，伴有明显

37、的肝细胞再file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 1131 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html生。C.慢性重型肝炎。除急性或亚急性重型肝炎的病理改变外，还可见到原有的慢性肝炎所致的陈旧的纤维化，同时可以看到小叶边缘或肝细胞结节边缘的明显的碎屑坏死或桥接坏死。临床表现：潜伏期6周6月，一般为3个月左右。1.急性乙型肝炎(1)急性黄疸型肝炎：按病程可分为3期，总病程24个月。黄疸前期：起病较缓，主要为厌食、恶心等胃肠道症状及乏力。少数有呼吸道症状，偶可高热、剧烈腹

38、痛，少数有血清病样表现。本期持续数天至2周，黄疸期：巩膜及皮肤黄染明显，于数日至2周内达高峰。黄疸出现后，发热渐退，食欲好转，部分病人消化道症状在短期内仍存在。肝大，质软，有叩痛及压痛。约有5%10%的病人脾大。周围血白细胞一般正常或稍低，ALT(血清丙氨酸氨基转移酶)显著升高，此期持续26周。恢复期：黄疸渐退，各种症状逐步消失，肝脾回缩至正常，肝功能恢复正常，本期持续4周左右。(2)急性无黄疸型肝炎：起病徐缓，症状类似上述黄疸前期表现，不少病人症状不明显，在普查或查血时，偶尔发现血清ALT升高，病人多于3个月内逐渐恢复，约有5%10%转为慢性肝炎。2.慢性乙型肝炎 肝炎病程超过半年，亦可隐匿

39、发病，常在体检时发现。症状多种多样，反复发作或迁延不愈。消化功能紊乱症状多见，表现为食欲缺乏、厌油、恶心、腹胀、便溏等。多数病人有乏力、肝区不适。常于劳累、情绪改变、气候变化时症状加重。部分病人有低热及神经功能紊乱表现，如头昏、失眠、多梦或嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、急躁易怒、周身不适、腰腿酸软等。部分病人可有出血倾向，表现为齿龈出血、鼻出血、皮下出血点或淤斑。少数病人无任何自觉症状。中、重度慢性肝炎病人健康状况下降，可呈肝性病容，表现为面色晦暗，青灰无华。可见肝掌、蜘蛛痣，肝脾肿大，质地中等或较硬，有触、叩痛，脾脏可进行性肿大。部分病人发生内分泌紊乱，出现多毛、痤疮、睾丸萎缩、男性乳房发

40、育、乳头色素沉着，乳房可触及界限清楚的硬块。实验室检查显示ALT及胆红素反复或持续升高，AST（天门冬氨酸转氨酶）常可升高，部分病人r-谷氨酰转肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)、碱file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 1231 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时常提示肝损害严重。靛青绿留滞试验及餐后2h血清胆汁酸测定可较灵敏地反映肝脏病变。中重度慢性肝炎病人清蛋白(A)降低，球蛋白(G)增高，A/G比值倒置，球蛋

41、白和IgG亦升高。凝血酶原的半寿期较短，能及时反应肝损害的严重程度，凝血因子V、常减少。部分病人可出现自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，类风湿因子及狼疮细胞等阳性。肝外系统表现可发生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎为多见。消化系统可有胆囊炎、胆管炎、胃炎、胰腺炎等；呼吸系统可有胸膜炎、肺炎；肾脏可有肾小球肾炎、肾小管酸中毒等；循环系统可有结节性多动脉炎、心肌炎、心包炎等；血液系统可有血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和溶血性贫血等；皮肤可见痤疮、婴儿丘疹性皮炎(Gianotti病)、过敏性紫癜、面部蝶形红斑等；神经系统可有脑膜炎、脊髓炎、多发性神经炎、格林-巴利综

42、合征等；还可有关节炎、关节痛等症。病毒性肝炎时肝外系统表现的发生与下列因素有关：病毒的侵犯及机体对病毒感染的反应。免疫复合物的形成和沉积。机体细胞免疫反应引起的病变。继发于肝实质损害的影响。3.重型乙型肝炎(1)急性重型肝炎：又称暴发型肝炎。初起类似急性黄疸型肝炎，但病情发展迅猛。起病10天内出现精神症状，如兴奋、性格行为反常、答非所问、日夜倒错、步履不稳、视物不清、昏迷等症状。黄疸迅速加深，肝浊音界迅速缩小，有扑击样震颤及病理反射。病程中出现明显出血倾向、低血糖、高热、腹水。发生脑水肿概率高，部分病人发生脑病。晚期发生顽固性低血压、急性肾功衰竭。病人周围血白细胞总数升高，血清胆红素171mo

43、l/L，或平均每日以17.134.2mol/L的速度迅速增长。多数病人出现酶疸分离现象。病情危重、预后甚差，病程常不超过3周。(2)亚急性重型肝炎：又称亚急性重型肝炎。发病时常类似急性黄疸型肝炎。症状较严重，病人极度乏力，明显食欲缺乏，频繁恶心呕吐，腹胀难忍，出现腹水。肝界进行性缩小，黄疸迅速上升，血清胆红素大于171mol/L，明显出血倾向，凝血酶原时间延长、活动度小于40%。血清蛋白降低，A/G比值倒置，早期ALT上升，随后出现酶疸分离，AST/ALT比值1。肝性脑病常出现在病程后期，后期还可出现严重出血、电解质紊乱，肝-肾综合征，严重感染，发生多脏器衰竭。病程较长，可达数file:/C|

44、/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 1331 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html月。部分病人可恢复，但多发展为坏死后肝硬化。(3)慢性重型肝炎：临床表现酷似亚急性重型肝炎。但它是在慢性肝炎、肝硬化或乙肝病毒携带状态的基础上，发生了严重肝功能损害。可由慢性肝炎反复发作，渐进性加重而成为慢性重型肝炎，亦可起病如同急性或亚急性重型肝炎，死后尸解证实诊断。主要表现为黄疸进行性加深，凝血酶原活动度进行性下降，出现难以消退的大量腹水、反复严重感染，难以纠正的电解质紊乱。此型病人常有低

45、氧血症，存在通气换气障碍。近年由于治疗的加强，半数以上病人不出现肝性脑病，或仅在临终前出现，常因上消化道出血、肝-肾综合征及严重感染而死亡。4.淤胆型肝炎 急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，黄疸进行性加重并持续3周以上，病人皮肤瘙痒，大便色变浅，短期内可呈灰白色。肝大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主。R-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇及血清胆汁酸均升高。疾病初起，ALT明显升高，但很快下降，出现酶疸分离。部分病人入院时凝血酶原活动度下降，但经补充维生素K1，37天后即迅速得到纠正。B超检查无肝外梗阻表现。并发症：1.肝性脑病 由严重肝病引起，是以代谢紊乱为基础，以意

46、识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为与以下因素有关：氨及多种毒性物质的蓄积，严重肝病时，肝脏解毒功能减低，肠源性及代谢产生的各种毒性物质(氨、硫醇、短链脂肪酸、酚及中分子物质等等)在体内潴积，使中枢神经系统中毒。氨基酸代谢紊乱和伪性神经传导递质的产生：芳香族氨基酸(苯、丙、酪、色氨酸)在肝衰竭时血浆含量升高，支链氨基酸(缬、异亮、亮氨酸)在肌肉和脂肪组织内降解，肝衰竭时因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速，其血浆水平降低。大量芳香族氨基酸(AAA)入脑抑制神经递质的合成，从而影响脑组织正常生理活动。-氨基丁酸(GABA)增多：GABA是

47、很强的一种抑制性神经传导递质，主要来源于肠道，经肝脏代谢，肝衰竭时，降解减少，血、脑中浓度明显增高，GABA受体数量增多、活性增强。发生-度肝性脑病时，约86%可伴有脑水肿，慢性肝衰竭尸检病例65.8%有显著脑水肿，脑部病变程度与昏迷持续时间及严重程度有相关性。各种毒性物质可抑制脑组织Na -K -ATP酶活性，导致Na 、K 进入细file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html（第 1431 页）2008-4-27 15:48:49CDD CDD CDD CDD九济科技 file:/C|/html/感染内科/乙型病毒性肝炎.html胞内，重型肝炎病人脑氨及谷氨酰胺增加，后者随

48、Na 进入细胞内，带进一定量水，促进脑细胞水肿，动物实验可见给予谷氨酰胺合成抑制剂则脑水肿不发生。脑缺血、缺氧、能量代谢异常等均可促使脑水肿的发生。从临床表现看，肝性脑病大致可分为急性型和慢性型，前者见于急性重型肝炎，除有严重肝损害的临床表现外，常出现精神、神经症状和体征，少数病人可误诊为精神病。慢性肝性脑病常见于肝硬化病人，特别是门-体静脉分流者，脑病可反复发作。常见诱发因素有消化道出血、感染、高蛋白饮食、低钾、大量利尿、放腹水及便秘等等。根据精神、神经症状、体征，常将肝性脑病的程度分为4度或4级。2.出血 出血是重型肝炎常见而严重的并发症，是导致患者死亡的重要原因之一。重型肝炎发生出血的机制是多方面的，严重肝脏功能受损时，凝血因子减少，如凝血因子降低，、V、X因子合成减少；血小板数量减少、形态改变(体积变小、出现伪足、空泡形成及浆膜模糊)；毛细血管内皮细胞损伤、脆性增加；血清过高的。TNF及内毒素血症导致多系统损害、肾衰竭、DIC及急性胃粘膜改变；门脉高压症致内脏毛细血管充血、血管扩张、通透