循证医学讲稿-循证临床药学实践.docx

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1、第十章循证临床药学实践循证临床药学(evidencebasedclinicalpharmacy)是临床医师或临床药师在临 床药学实践过程中，慎重、准确和明智地应用当前最佳证据，与临床技能和经验 相结合，参考患者意愿，进行符合患者需求的临床药学服务过程，是一种临床药 学的循证实践。第一节概述药物是治疗疾病的主要手段之一，广泛的用于临床当中，对控制和治疗疾病有着 非常重要的意义。临床合理用药应掌握药物的有效性和安全性。任何药物均可能 出现两种作用趋势：一是产生治疗或预防疾病的正面作用；二是可能出现的负面 作用，即药物不良反应。药物不良反应会给患者健康带来危害，甚至危及生命。随着医学的发展，新的药物

2、不断涌现，科学.客观地评价新药的有效性.安全性, 并合理地应用于临床工作为患者服务，是临床医生应具备的基本能力。一,药物不良反应的相关概念 (一)药物不良反应 药物不良反应(adversedrugreactions,ADR)是药物通过各种途径进入体内， 机体对药物产生的生理.病理反应的自然过程。严格意义上讲药物的治疗作用.有效性也属于药物反应的范畴，而伴随药物治疗的同时，其可能引起的人体不适感，甚至机体功能或器官的损害，皆因药物所致的不良反应，是药物反应研究的 重点内容之一。(1)隐匿型：患者有冠状动脉硬化，但病变较轻或有较好的侧支循环，或患者痛阈较高因而无疼痛症状。(2)心绞痛型:在冠状动脉

3、狭窄的基础上，由于心肌负荷的增加引起心肌急剧的.短暂的缺血与缺氧的临床综合征。(3)心肌梗死型:在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉供血急剧减少或中断,使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。(4)心力衰竭型(缺血性心肌病):心肌纤维化，心肌的血供长期不足，心肌组织发生营养障碍和萎缩，或大面积心肌梗死后，以致纤维组织增生所致。(5)猝死型：患者心脏骤停的发生是在动脉粥样硬化的基础上，发生冠状动脉痉挛或栓塞，导致心肌急性缺血，造成局部电生理紊乱，引起严重心律失常所致。2.复方丹参滴丸是由丹参.三七和冰片经现代制药工艺制备而成的治疗冠心病心绞痛的有效中药制剂，其有效成分为水溶性丹参素和三七皂

4、昔。药理研究证明, 复方丹参滴丸具有扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，松弛血管平滑肌，降低心肌 耗氧量，减少血小板聚集，保护缺血再灌注损伤等作用。临床荟萃分析表明，复 方丹参滴丸具有缓解冠心病心绞痛发作，改善缺血心电图，降低胆固醇,三酰甘 油，其对稳定型心绞痛疗效和心电图改善优于硝酸酯类制剂，还可以用于治疗抗 精神病药物氯氮平.氯丙嗪,奋乃静等所致的心电图异常以及氯氮平所致的肝酶异常，不良反应少，耐受性好。三、案例分析.本患者的临床特点Q)中年男性。(2)胸闷,心前区疼痛，服用复方丹参滴丸。(3)既往无胃肠道疾病史。1 .对于案例，患者因冠心病心绞痛服用复方丹参滴丸，患者希望了解胃部不 适,反酸因

5、何引起，如何治疗，临床医生希望了解患者消化系统症状是服用复方 丹参滴丸而导致胃肠道反应引起还是患者本身有消化系统疾病，这也许是一个药 物不良反应的问题。为了正确评价复方丹参滴丸是否增加胃肠道反应，进一步了 解使用还有出现哪些不良反应的风险，需要结合患者的具体情况进行分析。带着问题我们进行循证临床药学实践过程。第三节循证临床药学实践过程 一.根据药物不良反应，提出可回答的临床问题 根据案例中患者所患的疾病和用药的具体情况，我们要对初始临床问题进行简化 处理。如果针对复方丹参滴丸，要解决的临床治疗疾病的问题必然涉及冠心病和 胃肠道疾病，这样将使临床问题变得较为复杂。我们通过对案例的详细分析，可 以

6、看出，患者主要的问题是，在治疗冠心病过程中服用复方丹参滴丸能否增加患 者胃肠道反应几率，也就是说，临床医生在对患者制订治疗方案中面临的是一个 临床药学问题，即药物不良反应问题复方丹参滴丸是否能增加胃肠道反应几率?根据PICO原则，对案例中的药物不良反应的初始临床问题进行构建，见表转化后的临床问题是“服用CDDP的冠心病患者与未服用的患者相比，是否会增 加 胃 肠 道 及 其 他 反 应 的 几 率?(DoadultssufferingfromcoronaryheartdiseaseandtakingCD-DPmedications,comparedtopatientsnottakingCDDB

7、sufferanincreaseriskofgastrointes-tinalandotherreactions?)表102药物不良反应问题构建的结果 二,检索证据 (一)来源L药品说明书来源最方便，是在药物研发过程中直接观察到的药物不良反应或事件证据。涉及药物不良反应的发生机制，理论性较强，对于判断药物的不良反应 具有重要的参考价值。作为医生在使用药物之前除了药物的治疗作用外，应充分 了解药物的不良反应甚至不良事件。2 .各国药品监管机构的安全公告如FDAMedWatch,欧洲药品评价局评估报告, 澳大利亚药品不良反应公告，我国国家及各省.直辖市及自治区食品药品监督管 理局不良反应中心的药品

8、不良反应信息通报及相关报道。3 .不良反应手册或相关专著如Meyler药物副作用手册、药物副作用年鉴(SideEffectsofDrugAnnuals,SEDA) Martindale 大药典4 .数据库(1)药物信息专业文献库:如http:世界卫生组织不良反 应数据库(WHOAdverseReactionDatebase); ationOnDrugs/default.htmFDA 药物批准和数据库 (FDADrugApprovalsandDatabases);http:/l ms/human/phv/communications.htm欧洲药物管理局药物警戒指导方针(EMEAPharmaco

9、vigilanceguidelinesanddocuments); 英国药物和健康产品管理局安全信(Safeytinformation:MHRA);/bulletin/index-eng.phg加拿大卫生部药物不良反应时事通讯(CanadianAdverseReactionNewsletter)o(2)使用已经过滤的医学信息资源(二次文献数据库):这样可以节省时间。如 CochraneLibrary;BestEvidence(ACPjournalclubandevidencebasedme dicine);Clinical Medicine。使用未过滤的医学信息资源(原始文献数据库):如Pub

10、Med(最好从 ClinicalQueries路径进入);EMBASE;中国生物医学文献数据库 (ChineseBiomedicalLiteratureDatabase,CBM)o(二)检索策略确定药物不良反应检索的关键词，构建问题的四个要素还涉及研究类型和研究设 计方案。针对本案例，涉及的关键词主要有以下几个：冠心病 (co ro n a ry a rte r y d i sea se);复 方 丹 参 滴 丸(compounddanshendrippingpill);胃肠道及其他反应 (gastrointestinalandotherreactions);病因学(etiology).药物不

11、良反应 (adversedrugreactions,ADR)药物不良事件(adversedrugevent,ADE);常见药物不良反应的研究设计方案，如随机对照试验.队列研究.病例对照研究根据不同数据库的具体要求，将上述关键词进行组合，就构成了检索策略。针对本案例的具体情况，为了扩大检索范围，我们制定的检索策略是：中文检索词：冠心病AND复方丹参滴丸AND(胃肠道反应OR胃炎OR胃溃疡OR药物不良反应)。英文检索词：coronaryarterydisease ANDcompounddanshendrippingpillAND(gastrointestinalreactionsORadverse

12、drugreactions)o(三)检索结果.检索药品说明书以复方丹参滴丸为检索词，检索到复方丹参滴丸药品详细 说明书：生产厂家一天津天士力制药股份有限公司；批准文号一国药准字Z10950111;剂型一滴丸，规格：25mg;医保类型：甲类。写明不良反应:本品无毒性，偶见胃肠道不适，停药后症状消失。(其他内容略).直询我国国家及各省.直辖市及自治区食品药品监督管理局不良反应中心的药品不良反应信息通报及相关报道。1 .闫希军主编丹参大全中的第5册，祝国光主编的丹参临床研究第十五 章“复方丹参滴丸的毒副作用”的255页有：“根据所有能收集到的文献，对其 副作用作总结。有明确记载报道副作用66篇，总病

13、例数5169例。有副作用产 生的病例共161例，占3.11%,其中头晕头胀脸潮红，100例(1.93%);胃肠道 反应，59例(1.14%);皮疹，1例(0.02%);血压升高，1例(0.02%) J.数据库：主要查找相关的原始文献。(1)检索中药不良反应文献数据库，共检索到复方丹参滴丸的不良反应方面的文 章10篇。(2)检索CNKI中文文献数据库，检索到丹参滴丸不良反应方面的文献61篇。(3)检索 PubMedo第一步：选择PubMed数据库，进入clinicalqueries检索页面。第二步：以“compounddanshendrippingpill ”和“Gastrointestinal

14、reactions”作为检索式，然后在“Category”中选择“Etiology”,在Scope中选择Broad”,检索到临床研究文献报道4篇。浏览文献题目和摘要，逐一筛查，文章主要涉及复方丹参滴丸的临床疗效，并未 涉及其不良反应(截至2011年12月4日)。三,评价药物不良反应证据 (一)评价文献真实性.药品说明书.药品监管机构的安全公告及不良反应手册.专著针对出现在以 上检索证据来源所查到的不良反应，可以直接作为指导临床实践的证据。复方丹参滴丸说明书中，不良反应：偶见胃肠道不适，停药后症状消失。in丹参临床研究一书中，不良反应：头晕头胀脸潮红，胃肠道反应，皮疹, 压升高。这些文献，尤其是

15、药物使用说明书中不良反应的记载是真实的。1 .高质量的文献对于如系统综述.前瞻性研究,病例对照研究等高质量的文献,由于本案例中使用的复方丹参滴丸属于中成药，对于其不良反应的安全性研究中 也提到了不良反应为偶有胃肠道反应，与药品说明书一致；而对于该药，专门的 不良反应研究并不充分，而高质量的文献中虽有报告不良反应，但很少以不良反 应作为主要目标，因而，仅对系统综述等文献评价不良反应也可能会造成证据不 够全面。这里不作为本章评价的重点展开。（二）评价文献重要性案例中患者既往无胃病史,案例中患者既往无胃病史,记分推算法进行评价见表103。通过计分可算出总分为6,为很可能有关。表10-3对复方丹参滴丸

16、药物不良反应因果关系评级评分（三）评价文献适用性 不良反应证据能否用于自己的病人呢?主要涉及研究人群与自己的患者是否相似 不良反应大小如何，是否应该终止引起不良反应的药物。1 .研究人群与自己的患者是否具有相似性在将所直到的证据应用前，应将自己的 患者与研究对象在人口学特征和病理生理学指标上进行比较。如从年龄,性别.种族.病情.对治疗的反应以及社会地位.经济收入等社会学的特征来考虑，不 良反应研究的对象是否与自己的患者相似。如不相似，则进一步看有害因素的生 物学特征是否与自己的患者有所不同，自己的患者与研究对象在处理或暴露方面 是否存在很重要的差异。案例中男性患者出现的不适症状与药物使用说明书

17、描述一致。2 .不良反应的大小如何综合评价检索到的证据，患者服用复方丹参滴丸3周后出 现胃肠道反应表现，可以认为服用复方丹参滴丸有增加患者出现胃肠道反应或引 起胃肠道疾病的危险。3 .是否应终止引起不良反应的药物即使在评价了药物不良反应证据之后,医生在 临床决策时还需要考虑三个因素，即从已知的研究所作出的推论的强度有多大、 如果患者继续使用引起不良反应的药物危险有多大、如果终止弓I起不良反应的药 物是否还会带来不良反应。综合证据评价的结果，结合记分推算法6分，复方丹参滴丸有增加患者胃肠道 反应的危险。四、临床决策根据药物使用说明书，临床医生建议停用复方丹参滴丸，改用其他治疗冠心病心绞痛药物，2

18、天后患者就诊，自述胃部不适症状消失。小结药物的不良反应具有突发性，难以准确预计。临床实践中，给患者使用药物或者其他干预措施时，除评价其效果外，还应对可能发生的不良反应进行评价。需要 临床医师密切注意患者用药后产生的一系列变化，可能是疾病的自然转归、药物 影响、合并治疗作用的结果或上述多种因素综合作用等造成的。因此，当出现问题时，第一时间从药物引起的不良反应考虑，仔细阅读药物使用说明书，网上浏 览不良反应中心发布的信息通报，谨慎判断药物不良反应。1 .WH0国际药物监测合作中心对药物不良反应的定义：正常剂量的药物用于预防,诊断,治疗疾病或调节生理功能时，出现的有害的和与用药目的无关的反应。从定义

19、可看出，药物不良反应的特点有：正常剂量，排除过量用药引起的中毒 反应；对机体造成了伤害，伤害需要有表现形式；伤害是因为所用药物引起 的，即伤害与用药有因果关系。2 .我国药品不良反应报告和监测管理办法第二十九条，对药品不良反应的定 义是:合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外有害的反应J (二)药物不良事件药物不良事件(adversedrugevent,ADE)是指临床患者接受某种药物干预后， 所发生的某种与干预目的相反的不良反应，而这种不良反应是否就是该药物所致, 其因果关系尚待确定。因此，一旦发生ADE时，应力求采用科学的方法，探索 其真正的因果关系。各国或各机构的不良事件(

20、adverseevent,AE)定义不尽相同。国际协调会议 将AE定义为患者在应用药物时出现的不利临床事件，该事件和治疗未必一定有 因果关系。FDA的AE定义为患者在应用任何剂量的药物,医疗器械.特殊营养品时，出现的可疑不良后果。该损害可由药物不良反应.用药失误.手术不当.伍液输注错误等诸多原因所致。in二.药物不良反应的分类任何药物都可能引起不良反应，但是由于人与人之间存在个体差异，不同的人对 同一种药物的不良反应表现可以有很大的差别。药物不良反应可以从不同方面进 行分类。(一)根据其发病机制分类在药物不良反应研究中，经典的分类方法是按反应是否与用药剂量有关进行分类。1.A类药物不良反应又称

21、为剂量相关的不良反应(dose-rdatedadversereac-tions),是因为药物的药理作用增强所致，与用药应多可以预测，发生频率高而致死率低。2.B类药物不良反应又称剂量不相关的不良反应 (non-dose-relatedadversere-actions)o这类反应与正常药理作用及剂量无 关，但与机体特异性反应有关。如青霉素过敏性休克、抗癫痫药物的超敏反应等。虽然发生率很低，但难以预测，往往致死率高。(二)根据发生率与危害程度分类发生的频率以及对人体的危害程度十分不同。因此，为了有效防止ADR发生与正确及时地处理，故将ADR按照发生率与危害程度进行分类。1 .常用术语和百分率国际

22、医学科学组织委员会(CouncilforInternationalOrganiza-tionofMedicalSciencesfCIOMS)用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：(1)十分常见：发生频率N10%。(2)常见：发生频率1%10%。偶见：发生频率0.1%1%。(4)罕见：发生频率0.01%0。（5）十分罕见：发生频率0.01%。2 .分级根据药物对人体伤害的程度分为六级。1级：轻微不良反应，停药后很快好转，无需治疗。2级：造成患者短暂损害，需要治疗或干预，但不需要住院或延长住院时间，易 恢复。3级：造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时间（超过7天）。4级：造成患者永久损害（

23、系统和器官永久性损害,残疾）。5级：对生命有危险（休克,窒息,昏迷,发绢等）需要急救的症状。6级：死亡。1级为轻度，2级为中度，3级以上为重度。三、药物不良反应危害的严重性药物不良反应及不合理用药所致的药物毒副反应，轻则引起身体不适，重则可以 致命。早在20世纪70年代，WHO就指出全球死亡的患者中有1/3不是死于 疾病本身，而是死于不合理用药。国内外均发生过多起由药物不良反应导致的严 重致残、致死事件。例如反应停（thalidomide）所致的“海豹肢畸形”，是迄今 为止发生的最严重的药害事件。20世纪50年代起，联邦德国最先将反应停用 于治疗妊娠呕吐，此后该药先后在17个国家上市。1961

24、年三位德国医生同时 报道了 “海豹肢畸形”婴儿，此后其他国家也有类似报道。19561963年， 17个国家共发现1万余例“海豹肢畸形婴儿，研究发现，所有产生此类畸形的婴儿的母亲均在孕期服用过反应停，而且反应停的销量与畸形儿发生例数呈平行关系。药物不良反应是普遍存在的严重问题。WHO曾推论，住院患者药物不良反应的 发生率为10%20%,占全部住院患者的03%5.0%,有0.24%2.9%的住院 患者死于药物不良反应。据估计，在美国每年发生严重药物不良反应事件达220万例，其中10.6万人发生危及生命的药物不良反应。另据统计，我国有残疾人50008000万，其中1/3为听力残疾，其致聋原因60%8

25、0%与使用氨基糖昔类抗菌药物尤其是链霉素.庆大霉素,阿米卡星有关。我国7岁以下儿童因 为不合理使用抗菌药物造成耳聋的数量达三十多万，占总体聋哑儿童的30%40%,并且有关资料显示，我国聋哑儿童的数量还在以每年2万4万人的速度增加。四,药物不良反应监测的发展虽然药物在上市之前已经过动物实验和临床试验，但这些试验远远不足以保证药 物的安全性，除了动物与人的种属存在差异外，1期,n期,m期临床试验病例 数是不够大的，试验过程也不可能持续很长时间，且在试验过程中很难不受机遇 因素影响，对ADR发生率低（V1%）及在特殊人群中才可能发生的不良反应往往不易发现，所以药物上市后的安全性监测仍十分重要。药物不

26、良反应带来的严重危害，促进了世界各国不良反应报告制度的建立。1938 年，磺胺驰剂事件发生的第二年，美国国会通过了食品.药品.化妆品法，规定药品上市前必须进行毒性试验，药品生产者必须把安全性资料报告FDA审 批。这在客观上一定程度地减少了药物不良反应的发生。20世纪60年代“反 应停事件”发生后，各国政府增强了对药品安全性的重视程度，纷纷建立药物不 良反应报告制度。1962年，美国国会通过了食品.药品.化妆品法修正案， 规定所有药物不良反应必须报告FDA。1963年，澳大利亚专家自发成立了 澳 大利亚药品评价委员会(AustraliaDrugEMaluationCommittee,ADEC),

27、并建议澳大利亚卫生部要关注药品的安全性和有效性；1964年ADEC要求医疗和牙科行业的成员上报可疑药物不良反应。1964年，英国卫生部成立了药品安全委员会(CommitteeonSafetyofDrugs,CSM),并实施黄卡”制度。瑞典于 1965 年 建立了药物不良反应监测报告制度。法国,西班牙,日本,比利时.捷克等国在反应停事件后，也都建立了药物不良反应报告制度。在此基础上，WHO实施了国际药品监测合作计划，并组建了国际监测组织。全世界共有76个国家参 加了 WHO国际药物监测合作计划，已收到来自七十多个国家的不良反应报表二百余万份。1998年中国成为该计划的正式成员国。近年来，国际药物

28、监测工作的队伍正在日益壮大，药物不良反应的监测范围，已经扩大到传统草药的安全性.药物毒理学，以及对药物安全性作持续观3我国的药物不良反应监测工作始于20世纪80年代，1983年卫生部起草了药品毒副反应报告制度，后改名为药品不良反应监测报告制度。1984年国家 颁布了药品管理法，该法规定药品生产.经营.使用单位要经常考察并组织 调查药品的质量、疗效和不良反应，这为我国进行药品不良反应监测工作提供了 法律依据。1988年在卫生部药政局的领导下，京沪两市10家医院进行了药品 不良反应监测报告试点工作；1990年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市 扩大到广东、湖北、黑龙江以及解放军共14家医院。目前

29、我国药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品不良反应监察中 心于1989年组建后，一些省市如北京、天津、辽宁、湖北、湖南、浙江、河北、 福建、甘肃、上海等地先后建立了省级中心。1997年卫生部药政局将药品不良 反应监测工作列为当年和今后相当一段时间内的重点工作。1999年11月，卫 生部还组织起草了药品不良反应监测管理办法（试行），对药物不良反应监测工 作的报告单位、报告范围、报告程序、报告时限等内容进行了详细的规定。2001年12月1日正式施行新修订的中华人民共和国药品管理法中第七十 一条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”，标志着我国的药物不良反应 监测工作正式步入了法制化的轨

30、道。根据新修订的药品管理法，为加大执法 力度，进一步提高药物不良反应报告和监测工作的效率，切实达到组织指挥统一、 信息渠道畅通、行政决策科学，有效发挥药物不良反应监测工作的“预警”作用， 国家药品监督管理局决定对药品不良反应监测管理办法（试行）进行修订。2004年3月15日，经国家食品药品监督管理局与卫生部批准，药品不良反应 监测管理办法正式倾布实施，该办法将更有利于规范上市药品的不良反应报告 和监测工作的管理，确保实现公众用药安全有效的目标。五、药物不良反应的诊断药物不良反应的临床表现十分复杂，而且变化多端。临床上判断,评价和确定药 物不良反应具有一定的难度。要及时,准确.科学地判断,确定和

31、评价药物的不 良反应必须全面收集有关药物和病情方面的资料，透过现象看本质，排除各种影响因素。前国际上对ADR因果关系评价有多种方法如Karach和Lasagna 法,记分推算法以及贝叶斯不良反应诊断法等。()Karach 和 Lasagna 法该方法最为常用，它从以下五个要点判断某不良事件是否与药物相关及因果关系 的级别。L时序性即不良事件是否确实发生于用药后。不同的不良反应，其潜伏期往往不 同，不同个体间发生不良反应的潜伏期也存在差异，一些不良反应有时会与疾病 本身带来的并发症相互重叠，因而，正确判断时序性并不容易。2 .去激发(dechallenge)试验停止使用可疑药物(去激发)或减少其

32、剂量时，不良 反应是否消失或减轻。3 .再激发(rechallenge)试验药物清除后，重新使用可疑药物(再激发)后，不良 反应是否重新出现。应当注意的是，对于可疑为B型不良反应者，应慎用或不 用再激发试验，避免引起严重后果。4 .与已知不良反应的相似性所观察到的不良反应是否与已知研究所证实的不良 反应表现与类型相似。5 .是否考虑了混杂因素影响包括并发症.合并症.合并用药与治疗等因素。WHO将可疑为不良反应的因果关系分为如下级别：肯定(certain);很可能 (probable/likely);可能(possible);不太可能(unlikely);未定性 (conditional/unc

33、lassified);不可评价的(unassessible/unclassifiable)。(二)记分推算法 记分推算法对用药与不良反应出现的时间顺序,是否有类似反应的资料等基本问 题予以打分，最后按所计分的总和评定因果关系等级见表表10-1药物不良反应因果关系评级评分第二节案例与问题 一.案例 张某，男，43岁，因胸闷、心前区疼痛1年到某三甲医院就诊，经冠状动 脉造影检查，诊断为冠心病心绞痛，医生给予复方丹参滴丸，1次10粒，每 日3次。服药3周后患者出现胃部不适,反酸症状，去医院就诊，医生询问该 患者得知既往无消化系统疾病史，嘱继续服用，注意观察，又服用3天，症状 不消失，近日就诊，问医生如何诊治。二.背景知识L冠心病是危害人类健康的重大疾病我国目前冠心病死亡率约为86.9/10万,而且呈逐年上升趋势。冠心病心绞痛是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧,暂时 缺血与缺氧引起的临床综合征，以阵发性心前区压榨性疼痛为主要特点。冠心病 多发生于40岁以上人群，男性多于女性，脑力劳动者较多。本病病因多认为与 高血压.高脂血症.糖尿病.年龄.家族史.吸烟,肥胖等因素有关。临床可分为五型：