医学遗传学ppt课件：表观遗传学.ppt

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1、2023/1/121医学遗传学表观遗传学表观遗传学（Epigenetics）医学遗传学 2023/1/122基因表达中心法则医学遗传学2023/1/123Complex of Biology Body医学遗传学2023/1/124Genotype Phenotype Phenotype Different Aspects of Lifen nDevelopment of multicellular organismDevelopment of multicellular organism医学遗传学2023/1/125Different Aspects of Lifen nDevelopment

2、 of multicellular organismDevelopment of multicellular organismn nEnvironment-organism interaction Environment-organism interaction For examples:Nutrition supplements and environmental toxins For examples:Nutrition supplements and environmental toxinsImage:Randy Jirtle医学遗传学2023/1/126 驴骡 Donkey cross

3、 with mare(Donkey cross with mare(母母马马)and stallion)and stallion（公（公马马）马骡 马驴医学遗传学2023/1/127医学遗传学2023/1/128表观遗传学的发展历史表观遗传学的发展历史n n1.19411.1941年，年，年，年，Hermann J.MullerHermann J.Muller发现发现发现发现Position-effect Position-effect variegation(variegation(PEVPEV)第一种表观遗传学现象第一种表观遗传学现象第一种表观遗传学现象第一种表观遗传学现象n n2.194

4、22.1942年，年，年，年，Conrad Hal Conrad Hal WaddingtonWaddington提出现代提出现代提出现代提出现代EpigeneticsEpigenetics的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些的概念，认为基因型通过一些“偶然偶然偶然偶然的、不确定的机制的、不确定的机制的、不确定的机制的、不确定的机制”决定了不同的表型决定了不同的表型决定了不同的表型决定了不同的表型n n3.19583.1958年，年，年，年，R.A.BrinkR.A.Brink发现发现发现发现paramutationparamutation现象现象现象

5、现象n n4.19614.1961年，年，年，年，Mary LyonMary Lyon发现发现发现发现X X染色体失活现象染色体失活现象染色体失活现象染色体失活现象n n5.19835.1983年，年，年，年，DNADNA甲基化的发现甲基化的发现甲基化的发现甲基化的发现n n医学遗传学Dr.WaddingtonEpigenetics的中译名问题的中译名问题Epigenetics Epigenetics Epigenetics Epigenetics 新创词，是由新创词，是由新创词，是由新创词，是由epigenesisepigenesis和和和和geneticsgenetics缩缩缩缩合而成。合

6、而成。合而成。合而成。希腊词前缀希腊词前缀希腊词前缀希腊词前缀“epi-”epi-”在英文中有在英文中有在英文中有在英文中有6 6种以上的解释种以上的解释种以上的解释种以上的解释有的意为有的意为有的意为有的意为“besides”besides”或或或或“beyond”,beyond”,而另一些作者则而另一些作者则而另一些作者则而另一些作者则“upon”upon”、“over”over”或或或或”“”“in addition to”in addition to”。据不完全统计，据不完全统计，据不完全统计，据不完全统计，EpigeneticsEpigeneticsEpigeneticsEpigen

7、etics的中译名除表遗传学的中译名除表遗传学的中译名除表遗传学的中译名除表遗传学外还有外还有外还有外还有10101010余种余种余种余种表观遗传学、表型遗传修饰、外因遗传学、基因外发育遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰、外因遗传学、基因外发育遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰、外因遗传学、基因外发育遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰、外因遗传学、基因外发育遗传学、拟遗传学、后生遗传学、外区遗传学等等。拟遗传学、后生遗传学、外区遗传学等等。拟遗传学、后生遗传学、外区遗传学等等。拟遗传学、后生遗传学、外区遗传学等等。20062006年国家名词委在年国家名词委在年国家名词委在年国家名词委在遗传学名词遗传

8、学名词遗传学名词遗传学名词中采用中采用中采用中采用“表观表观表观表观遗传学遗传学遗传学遗传学”译名。然而对译名有争议。译名。然而对译名有争议。译名。然而对译名有争议。译名。然而对译名有争议。92023/1/1210表观遗传学表观遗传学n n1.1.概念：概念：概念：概念：n n基因的基因的基因的基因的DNADNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水序列不发生改变的情况下，基因的表达水序列不发生改变的情况下，基因的表达水序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。平与功能发生改变，并产生可遗

9、传的表型。n n2.2.特征特征特征特征:n n(1)(1)可遗传性；可遗传性；可遗传性；可遗传性；(2)(2)可变性；可变性；可变性；可变性；(3)(3)无无无无DNADNA序列改变序列改变序列改变序列改变n n3.表观遗传学的分子机制：表观遗传学的分子机制：表观遗传学的分子机制：表观遗传学的分子机制：n n(1)DNA1)DNA甲基化甲基化n n(2)(2)组蛋白修饰组蛋白修饰n n(3)(3)非编码非编码RNA RNA 调控调控n n医学遗传学2023/1/1211GenotypePhenotypeGenotypePhenotype遗传编码信息：遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板提供

10、生命必需蛋白质的模板表观遗传学信息：表观遗传学信息：提供何时、何地、以何种方式去应用遗传信息提供何时、何地、以何种方式去应用遗传信息医学遗传学Dr.Waddington2023/1/1212DNAHistone Proteins(core)H2A,H2B,H3&H4Histone Tails are chemically modified by many types of enzymesNucleosomeEpigenetic Control of Cell FunctionDNA methylation医学遗传学2023/1/1213表观遗传表观遗传修饰机制修饰机制DNADNA甲基化甲基化组

11、蛋白修饰组蛋白修饰（染色质重塑）（染色质重塑）第一节第一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制医学遗传学非编码RNA的调控2023/1/1214 DNADNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是指在是指在DNA DNA 甲基转移酶甲基转移酶（DNMTsDNMTs）的作用下，将甲基基团添加在）的作用下，将甲基基团添加在DNADNA分子的碱基上。分子的碱基上。人类最常见的是甲基基团加于人类最常见的是甲基基团加于胞嘧啶第胞嘧啶第5 5位碳原子位碳原子形成形成5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosi

12、ne，5-mC)5-mC)。DNA甲基化作用一、一、DNADNA甲基化修饰机制甲基化修饰机制第一节第一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制2023/1/1215一、一、DNADNA甲基化机制甲基化机制n n哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5 5 5 5mCmCmCmC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%2%-7%2%-7%，约约约约70%70%70%70%的的的的5 5 5 5mCmCmCmC存在于存在于存在于存在于CpGCpGCpGCpG二连核苷。二连核苷。二连核苷。二连核苷。n n在结构基因的在结构基因的在结构

13、基因的在结构基因的5 5 5 5端调控区域端调控区域端调控区域端调控区域,CpG CpG CpG CpG二连核苷常常二连核苷常常二连核苷常常二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含以成簇串联形式排列，这种富含以成簇串联形式排列，这种富含以成簇串联形式排列，这种富含CpGCpGCpGCpG二连核苷的二连核苷的二连核苷的二连核苷的区域称为区域称为区域称为区域称为CpGCpGCpGCpG岛岛岛岛(CpG islandsCpG islandsCpG islandsCpG islands)，其大小为，其大小为，其大小为，其大小为500-500-500-500-1000bp1000bp1000bp1000

14、bp，约，约，约，约56%56%56%56%的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。n n基因调控元件基因调控元件基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子如启动子如启动子)所含所含所含所含CpGCpGCpGCpG岛中的岛中的岛中的岛中的5mC5mC5mC5mC会阻会阻会阻会阻碍转录因子复合体与碍转录因子复合体与碍转录因子复合体与碍转录因子复合体与DNADNADNADNA的结合。的结合。的结合。的结合。医学遗传学DNA methyltransferases(DNMTs)2023/1/1216医学遗传学2023/1/1217DNA Methylation,

15、Chromatin Reorganization,and Gene SilencingHistone Deacetylation ComplexSin3A Co-repressor(Nan et al.Nature 393:386,1998;Jones et al.Nature Genet 19:187,1998)MeCP22023/1/1218CH3CH3GeneCH3CH3CH3Hypermethylated Promoter(Condensed)53Epigenetic SilencingCondensation of promoter chromatinTranscription fa

16、ctorTranscription factormRNATranscriptionSilencing of geneImage source:http:/www.npaci.edu/features/00/Mar/protein.jpgTranslationGeneUnmethylated Promoter53Hypermethylated Promoter53GeneCH3CH3CH3CH3CH3Protein2023/1/1219DNA 甲基化作用的生物学意义甲基化作用的生物学意义 遗传印记 X 染色体失活 异染色质的维持 正常发育的调控 组织特异性基因的表达调控医学遗传学2023/1/1

17、2202020二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰2020医学遗传学2023/1/1221二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰医学遗传学2023/1/1222二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰n n组蛋白修饰种类组蛋白修饰种类l l乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在饰大多发生在饰大多发生在饰大多发生在H3H3H3H3、H4H4H4H4的的的的 Lys Lys Lys Lys 残基上。残基上。残基上。残基上。l l甲基化甲基化甲基化甲基化-发生在发生在发生在发生在

18、H3H3H3H3、H4H4H4H4的的的的 Lys Lys Lys Lys 和和和和 Asp Asp Asp Asp 残基上，可以残基上，可以残基上，可以残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。取决于被修饰的位置和程度。取决于被修饰的位置和程度。取决于被修饰的位置和程度。l l磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化-发生与发生与发生与发生与 Ser Ser Ser Ser 残基，一般与基因活化相关。残基，一般与基因活化相关。残基

19、，一般与基因活化相关。残基，一般与基因活化相关。l l泛素化泛素化泛素化泛素化-一般是一般是一般是一般是C C C C端端端端LysLysLysLys修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。l lSUMOSUMOSUMOSUMO化化化化（一种类泛素蛋白）（一种类泛素蛋白）（一种类泛素蛋白）（一种类泛素蛋白）-可稳定异染色质。可稳定异染色质。可稳定异染色质。可稳定异染色质。l l其他修饰其他修饰其他修饰其他修饰医学遗传学2023/1/1223The“Histone Code”hypothesisPost-translational modification

20、s in histones include acetylation,phosphorylation,methylation,ubiquitination,and ADP-ribosylation.组蛋白密码（组蛋白密码（Histone Code）：）：组蛋白在翻译后的修饰形式，包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化等，构成了基因转录的动态识别标志，为其他蛋白与DNA 的结合产生协同或拮抗效应，调控基因的转录，这种组蛋白修饰的形式，即。医学遗传学2023/1/1224The“Histone Code”hypothesis医学遗传学2023/1/1225医学遗传学三、非编码三、非编码RNA RNA 调

21、控调控2023/1/1226Non-coding RNAShort interfering RNA(siRNA)Micro RNA(miRNA)Double-stranded RNA(ds RNA)Short heterochromatic RNA(sh RNA)piRNALncRNA医学遗传学2023/1/1227 miRNAmiRNAmiRNAmiRNAn n结构：结构：结构：结构：21-25nt21-25nt21-25nt21-25nt长的单链小长的单链小长的单链小长的单链小分子分子分子分子RNA RNA RNA RNA，5555端有一个磷端有一个磷端有一个磷端有一个磷酸基团，酸基团，酸

22、基团，酸基团，3333端为羟基，由端为羟基，由端为羟基，由端为羟基，由具有发夹结构的约具有发夹结构的约具有发夹结构的约具有发夹结构的约70 70 70 70 90909090个碱基大小的单链个碱基大小的单链个碱基大小的单链个碱基大小的单链RNARNARNARNA前前前前体经过体经过体经过体经过DicerDicerDicerDicer酶加工后生成。酶加工后生成。酶加工后生成。酶加工后生成。n n特点特点特点特点：具有高度的保守性、：具有高度的保守性、：具有高度的保守性、：具有高度的保守性、时序性和组织特异性时序性和组织特异性时序性和组织特异性时序性和组织特异性 。医学遗传学2023/1/1228

23、 siRNAsiRNAn nsiRNAsiRNA结构结构结构结构：212123nt23nt的双链的双链的双链的双链结构，序列与靶结构，序列与靶结构，序列与靶结构，序列与靶mRNAmRNA有同有同有同有同源性，双链两端各有源性，双链两端各有源性，双链两端各有源性，双链两端各有2 2个突出个突出个突出个突出非配对的非配对的非配对的非配对的3 3 碱基。碱基。碱基。碱基。n nsiRNAsiRNA功能功能功能功能：是：是：是：是RNAi RNAi 作用的作用的作用的作用的重要组分，是重要组分，是重要组分，是重要组分，是RNAiRNAi发生的中发生的中发生的中发生的中介分子。内源性介分子。内源性介分子

24、。内源性介分子。内源性siRNAsiRNA是细是细是细是细胞能够抵御转座子、转基因胞能够抵御转座子、转基因胞能够抵御转座子、转基因胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。和病毒的侵略。和病毒的侵略。和病毒的侵略。医学遗传学29lncRNAn nLong noncoding RNAs(lncRNAs)are an important Long noncoding RNAs(lncRNAs)are an important class of pervasive genes involved in a variety of class of pervasive genes involved in a

25、variety of biological functions.biological functions.n nLncRNAs are roughly classified based on their position LncRNAs are roughly classified based on their position relative to protein-coding genes:relative to protein-coding genes:n nIntergenic(between genes),Intergenic(between genes),n nintragenic

26、/intronic(within genes)intragenic/intronic(within genes)n nantisense.antisense.n nLncRNAs classify3031Complexity in lncRNA-chromatin modifying complex interactionsn nChromatin remodelling Chromatin remodelling complexes are capable of complexes are capable of interacting with multiple interacting wi

27、th multiple lncRNAs.lncRNAs.n nlncRNAs may interact with lncRNAs may interact with more than one protein complex.more than one protein complex.n nA to D:Protein lncRNA interactions A to D:Protein lncRNA interactions may result in conformational changes,may result in conformational changes,which may

28、help distinguish target which may help distinguish target specificity.specificity.n nE:Chromatin remodelling complexesE:Chromatin remodelling complexesn nF:Hypothetical nucleus depicting F:Hypothetical nucleus depicting lncRNAprotein complexes and their lncRNAprotein complexes and their silencing co

29、mpartments.silencing compartments.2023/1/1232n n一、X 染色体失活n n二、遗传印记n n三、衰老的表观遗传学第二节第二节 表观遗传学的功能表观遗传学的功能医学遗传学2023/1/1233 19611961年年M.F.LyonM.F.Lyon就提出了关于雌就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条性哺乳动物体细胞的两条X X染色体中会染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条谱系中

30、，有一条X X染色体是完全失活并染色体是完全失活并呈异染色质状态。呈异染色质状态。一、一、X X染色体失活染色体失活 19961996年年G.D.PennyG.D.Penny等发现等发现X X染色体的染色体的Xq13.3Xq13.3区段有一个区段有一个X X失活中心失活中心(X-inaction center(X-inaction center，Xic)Xic)，X-X-失活从失活从XicXic区段开区段开始启动，然后扩展到整条染色体。始启动，然后扩展到整条染色体。医学遗传学2023/1/1234Xist：X X染色体失活特异性转录因子，是染色体失活特异性转录因子，是X X染色体上启动转录最早

31、的基因。染色体上启动转录最早的基因。Xce：在基因组中的组成与在基因组中的组成与X-X-染色体随机失活中的选择有关，当染色体随机失活中的选择有关，当XceXce处于纯合状处于纯合状态时，体细胞中的态时，体细胞中的X-X-失活是完全随机的，而杂合态时，失活不是完全随机的。失活是完全随机的，而杂合态时，失活不是完全随机的。Tsix：位于位于XistXist下游的瞬时调控元件，下游的瞬时调控元件，与与CTCFCTCF可能协同起着可能协同起着XistXist的外源开关功能。的外源开关功能。DXPas34：富含富含CpGCpG，包括一个，包括一个15Kb15Kb的微卫星重复序列，对的微卫星重复序列，对X

32、-X-失活有一定调控失活有一定调控作用。作用。XicXic长约长约1Mb1Mb，包括，包括4 4个已知基因：个已知基因：XistXist、XceXce、TsixTsix和和DXPas34DXPas34。医学遗传学2023/1/1235 遗遗传传印印记记是是一一种种非非孟孟德德尔尔的的遗遗传传规规律律，是是指指不不同同亲亲本本来来源源的的一一对对等等位位基基因因之之间间存存在在功功能能上上的的差差异异，这这种种差差异异是是长长期期进进化化中中形形成成的的，对对于于哺哺乳乳动动物物的的正正常发育起着至关重要的作用。常发育起着至关重要的作用。这这种种修修饰饰由由印印记记中中心心来来协协调调，介介导导

33、了了印印记记标标记记的的建建立立及及其其在在发发育育全全过过程程中中的的维维持持和和传传递递，并并导导致致以以亲亲本本来来源源特特异异性性方方式式优优先先表表达达两两个个亲亲本本等等位位基基因中的一个，而使另一个沉默。因中的一个，而使另一个沉默。二、遗传印记二、遗传印记医学遗传学2023/1/1236（一）遗传印记的建立（一）遗传印记的建立二、遗传印记二、遗传印记医学遗传学2023/1/1237 遗传印记是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因遗传印记是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性的沉默，另一个亲本等位基因保

34、持单等位基因活性(monoallelic(monoallelic actactivity)ivity)。医学遗传学2023/1/1238n n1.1.1.1.遗传印记遍布基因组。遗传印记遍布基因组。遗传印记遍布基因组。遗传印记遍布基因组。n n2.2.2.2.基因组印记的内含子小，雄性印记基因重组率基因组印记的内含子小，雄性印记基因重组率基因组印记的内含子小，雄性印记基因重组率基因组印记的内含子小，雄性印记基因重组率高于雌性印记基因。高于雌性印记基因。高于雌性印记基因。高于雌性印记基因。n n3.3.3.3.印记基因组织特异性表达印记基因组织特异性表达印记基因组织特异性表达印记基因组织特异性表

35、达。n n例如在鼠中例如在鼠中例如在鼠中例如在鼠中Ins1Ins1Ins1Ins1、Ins2Ins2Ins2Ins2两个基因是等位印迹基因，在卵黄中两个基因是等位印迹基因，在卵黄中两个基因是等位印迹基因，在卵黄中两个基因是等位印迹基因，在卵黄中InslInslInslInsl单单单单等位基因表达，在胰腺中等位基因表达，在胰腺中等位基因表达，在胰腺中等位基因表达，在胰腺中Ins1Ins1Ins1Ins1、Ins2Ins2Ins2Ins2同时表达同时表达同时表达同时表达。n n4.4.4.4.基因组印记在世代中可以逆转，个体产生配子基因组印记在世代中可以逆转，个体产生配子基因组印记在世代中可以逆转

36、，个体产生配子基因组印记在世代中可以逆转，个体产生配子时上代印记消除，打上自身印记。时上代印记消除，打上自身印记。时上代印记消除，打上自身印记。时上代印记消除，打上自身印记。n n例如有袋类中如果雄性的例如有袋类中如果雄性的例如有袋类中如果雄性的例如有袋类中如果雄性的X X X X染色体失活，传给雌性子代后，该雌性染色体失活，传给雌性子代后，该雌性染色体失活，传给雌性子代后，该雌性染色体失活，传给雌性子代后，该雌性子代的雄性后代子代的雄性后代子代的雄性后代子代的雄性后代X X X X染色体又可以被激活。染色体又可以被激活。染色体又可以被激活。染色体又可以被激活。(二）遗传印记的特点二）遗传印记

37、的特点二、遗传印记二、遗传印记医学遗传学2023/1/1239n n迄今发现人的印迹基因已有迄今发现人的印迹基因已有迄今发现人的印迹基因已有迄今发现人的印迹基因已有50505050多个，分布于基因多个，分布于基因多个，分布于基因多个，分布于基因组的组的组的组的12121212个区域，大多个区域，大多个区域，大多个区域，大多成簇排列成簇排列成簇排列成簇排列，其中有许多是疾，其中有许多是疾，其中有许多是疾，其中有许多是疾病基因。病基因。病基因。病基因。n n虽多数印记基因的作用机制尚不清楚，然而几乎虽多数印记基因的作用机制尚不清楚，然而几乎虽多数印记基因的作用机制尚不清楚，然而几乎虽多数印记基因的

38、作用机制尚不清楚，然而几乎都都都都与与与与DNADNADNADNA甲基化型的异常甲基化型的异常甲基化型的异常甲基化型的异常相关联。相关联。相关联。相关联。n n目前已知的大多数印记基因都是目前已知的大多数印记基因都是目前已知的大多数印记基因都是目前已知的大多数印记基因都是与生长和分化有与生长和分化有与生长和分化有与生长和分化有关关关关的基因。的基因。的基因。的基因。（三）印记基因及其可能的调控方式（三）印记基因及其可能的调控方式二、遗传印记二、遗传印记医学遗传学2023/1/1240（三）印记基因及其可能的调控方式（三）印记基因及其可能的调控方式医学遗传学2023/1/1241 表观遗传修饰异

39、常引起的疾病主要可分为表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类两大类：与表观遗传修饰的分子相关突变与表观遗传修饰的分子相关突变如如DNADNA甲基转移酶基因或差异甲基化甲基转移酶基因或差异甲基化CpGCpG岛结合蛋白岛结合蛋白CTCFCTCF基因的突变或表观突变。基因的突变或表观突变。表观突变表观突变(epimutation)：在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常。饰的异常。第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 医学遗传学2023/1/1242一、癌症的表观遗传学一、癌症的表观遗传学 早在早在19791979年

40、年R.HollidayR.Holliday就曾经提出就曾经提出DNADNA甲基化可甲基化可能在癌变过程中起着重要的作用。能在癌变过程中起着重要的作用。19831983年年A.P.FeinbergA.P.Feinberg和和B.VogelsteinB.Vogelstein就发现癌就发现癌细胞中细胞中DNADNA甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细甲基化的总体水平低于正常细胞，肿瘤细胞的低甲基化频繁发生于重复序列和在生物进化过胞的低甲基化频繁发生于重复序列和在生物进化过程中引入的外来程中引入的外来寄生性寄生性DNADNA（parasitic DNA)parasitic DNA)。第三节第三节 表观

41、遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 医学遗传学2023/1/1243CpG island promoter hypermethylation has a tumor-specificity:regional genomic specificityP16 in gastric cancer(Int J Cancer 87,2000)Tumor NormalMethylation of 8 genes in lung cancer-82%in tumor tissues-14%in normal tissues Cancer Res 61,2001N=28N=28TumorTumorNormal

42、NormalMethylatedMethylated5(20%)5(20%)0 0Un-methylatedUn-methylated23(80%)23(80%)2828(100%)(100%)医学遗传学n n在免疫学中有一种重要的疾病在免疫学中有一种重要的疾病自身免疫病。该类疾病自身免疫病。该类疾病涉及自身反应性淋巴细胞的激活，并可伴有某些功能性亚涉及自身反应性淋巴细胞的激活，并可伴有某些功能性亚群（如群（如Th1Th1）的极化，由此开启各种基因表达的表观遗传）的极化，由此开启各种基因表达的表观遗传学调控，包括辅助激活因子的参与。学调控，包括辅助激活因子的参与。2023/1/1244二、免疫

43、疾病的表观遗传学二、免疫疾病的表观遗传学第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 系统性红斑狼疮医学遗传学2023/1/1245Beckwith-Wiedemann syndromen n1.1.小头小头n n2.2.巨舌巨舌n n3.3.胎盘增生胎盘增生三、脑部疾病的表观遗传学第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 医学遗传学2023/1/1246 RettRett综合征是综合征是一种一种X X连锁遗传性进行性连锁遗传性进行性神经系统疾病，近年来的研究表明神经系统疾病，近年来的研究表明RettRett综综合征的疾病基因是合征的疾病基因是X X染色体上编码染色体上

44、编码MeCP2MeCP2蛋蛋白质的基因。白质的基因。MeCP2 (methyl-binding proteins，MBPs)，是是一种一种甲基结合蛋白，甲基结合蛋白，能专一性地识别甲基化的能专一性地识别甲基化的CpGCpG岛岛并与之结合，其功能是将染色质修饰复合物并与之结合，其功能是将染色质修饰复合物(chromatin-modifying complex(chromatin-modifying complex，CMCs)CMCs)和和DNADNA甲基甲基化区域连接在一起以阻遏基因的转录。化区域连接在一起以阻遏基因的转录。医学遗传学第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 202

45、3/1/1247n n女孩，女孩，女孩，女孩，n n出生出生出生出生16161616到到到到18181818个月间生个月间生个月间生个月间生长正常。长正常。长正常。长正常。n n但是接着就会失去运但是接着就会失去运但是接着就会失去运但是接着就会失去运动动动动 和说话能力，和说话能力，和说话能力，和说话能力，n n她们的大脑停止正常她们的大脑停止正常她们的大脑停止正常她们的大脑停止正常发育，导致呼吸不规发育，导致呼吸不规发育，导致呼吸不规发育，导致呼吸不规则，有强制性忧郁、则，有强制性忧郁、则，有强制性忧郁、则，有强制性忧郁、孤独症状。孤独症状。孤独症状。孤独症状。RettRett综合征：综合征

46、：医学遗传学2023/1/1248四、印记异常类疾病四、印记异常类疾病n nPrader-Willi Syndrome and Prader-Willi Syndrome and Angelman Syndrome:Angelman Syndrome:智力迟钝智力迟钝智力迟钝智力迟钝n nAngelman(ASAngelman(AS):):小头、枕骨较平，小头、枕骨较平，小头、枕骨较平，小头、枕骨较平，乐天，类似木偶的运动乐天，类似木偶的运动乐天，类似木偶的运动乐天，类似木偶的运动(Happy(Happy Puppet syndrome).Puppet syndrome).n nPWS pat

47、ientsPWS patients:前前前前额窄额窄额窄额窄,手足较小，手足较小，手足较小，手足较小，生殖功能不全，多食易胖。生殖功能不全，多食易胖。生殖功能不全，多食易胖。生殖功能不全，多食易胖。第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 医学遗传学2023/1/1249第四节第四节 表观遗传药物与治疗表观遗传药物与治疗n nDNA 甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂.n 组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂医学遗传学Promising therapeutic target in cancerMethylated DNAHDACHDAC inhibitorTurn-On o

48、f Silenced Genes HATTFsDNMT5-Az-dcTumor Suppressor Gene:RBDifferentiation Gene:RAR-b bCell Cycle Inhibitor Gene:p21Conc.(uM)0246810Survival(%)0204060801001205-Az-dCTSAAnti-ProliferativeEffect 2023/1/1250医学遗传学2023/1/1251小 结：一、表观遗传修饰有哪些？二、DNA甲基化作用和组蛋白密码在基因沉默中的作用。三、试举例说明哪些被认为是表观突变所引起的疾病。四、遗传印记的特点。五、概念

49、1 1 1 1、表观遗传学（、表观遗传学（、表观遗传学（、表观遗传学（EpigeneticsEpigeneticsEpigeneticsEpigenetics）2 2 2 2、DNA DNA DNA DNA 甲基化甲基化甲基化甲基化（DNA methylationDNA methylationDNA methylationDNA methylation）3 3 3 3、微小、微小、微小、微小RNA(micro RNA(micro RNA(micro RNA(micro RNA)4RNA)4RNA)4RNA)4、组蛋白密码、组蛋白密码、组蛋白密码、组蛋白密码 （Histone codeHisto

50、ne codeHistone codeHistone code）医学遗传学 染色体位置效应染色体位置效应 2023/1/1252n n19301930年，年，年，年，H.J.MullerH.J.Muller首次描述了果蝇的白色眼色首次描述了果蝇的白色眼色首次描述了果蝇的白色眼色首次描述了果蝇的白色眼色基因（基因（基因（基因（whitewhite，简写为，简写为，简写为，简写为w w）突变。）突变。）突变。）突变。w w基因位基因位基因位基因位于于于于X X染色体远端的常染色质区。染色体远端的常染色质区。染色体远端的常染色质区。染色体远端的常染色质区。n n该基因突变以后导致了该基因在细胞与细胞