分子遗传学-表观遗传学ppt课件.ppt

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1、Chapter 7Epigenetics 表观遗传学Classical geneticsHistory2000多 年 前，古 希 腊 哲 学 家 亚 里 士 多 德 在On the Generation of Animals 一 书 中 首先 提 出 后 生 理 论（the theory of epigenesis），它 相 对 于 先 成 论，新 器 官 的 发 育 由 未 分 化 的团块逐渐形成的。1939年，生 物 学 家 Waddington CH 首 先 在 现 代 遗 传 学 导 论 中 提 出 了epigenetics 这一术语，并 于1942年 定 义 表 观 遗 传 学 为“

2、生 物 学 的分 支，研 究 基 因 与 决 定 表 型 的 基 因 产 物 之 间的因果关系”。1975年，Hollidy R 对 表 观 遗 传 学 进 行 了 较 为 准确的描述。他 认 为 表 观 遗 传 学 不 仅 在 发 育 过 程，而 且 应 在 成体 阶 段 研 究 可 遗 传 的 基 因 表 达 改 变，这 些 信 息 能 经过 有 丝 分 裂 和 减 数 分 裂 在 细 胞 和 个 体 世 代 间 传 递，而 不 借 助 于DNA 序 列 的 改 变，也 就 是 说 表 观 遗 传是非DNA 序列差异的核遗传。Overviewu 表观遗传学研究不涉及DNA 序列改变的基因表

3、达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。u 表观遗传所谓表观遗传就是不基于DNA 差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA 甲基化，组蛋白修饰等功能),及基因型对表型的决定作用。Definition of EpigeneticsAny changes in gene expression resulting from either a DNA and chromatin modification or resultin

4、g from a post-transcriptional mechanism.However,it does not reflect a difference in the DNA code。A unifying definition of epigenetics:(Adrian Bird,nature,2007)The structural adaptation of chromosomal regions so as to register,signal or perpetuate altered activity states.This definition is inclusive

5、of chromosomal marks,because transient modifications associated with both DNA repair or cell-cycle phases and stable changes maintained across multiple cell generations qualify.表观遗传学的特点：p 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；p 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；p 没有DNA 序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。表观遗传学的研究内容：l 基

6、因转录后的调控u 基因组中非编码RNAu 微小RNA（miRNA）u 反义RNAu 内含子、核糖开关等l 基因选择性转录表达的调控uDNA 甲基化u 基因印记u 组蛋白共价修饰u 染色质重塑组蛋白修饰2染色质重塑3RNA 调 控4DNA 甲基化1DNA 甲基化(methylation)DNA 甲 基 化 一 般 与 基 因 的 沉 默(gene silence)相 关，非 甲 基 化(non-methylation)一 般 则 与 基 因 的 活 化(gene activation)相 关，而 去 甲 基 化(demethylation)往 往 是 与 一 个 沉 默 基 因的重新激活(rea

7、ctivation)相关DNA 甲 基 化 对 维 持 染 色 体 的 结 构 具 有 重要 作 用，并 且 与X 染 色 体 的 失 活、基 因印记和肿瘤的发生密切相关。p 哺乳动物基因组中5mC 占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC 存在于CpG 二连核苷。p 在结构基因的5 端调控区域,CpG 二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG 二连核苷的区域称为CpG 岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。C Cp pG G 频 频率 率Rb 基因vCpG 岛主要处于基因5 端调控区域。v 启 动 子 区 域 的CpG 岛 一 般 是

8、 非 甲 基 化 状 态 的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。v 目 前 认 为 基 因 调 控 元 件（如 启 动 子）的CpG 岛 中发 生5mC 修 饰 会 在 空 间 上 阻 碍 转 录 因 子 复 合 物 与DNA 的 结 合。因 而DNA 甲 基 化 一 般 与 基 因 沉 默相关联。组蛋白修饰 Histone modificationDNA 以 染 色 质 的 形 式 储 存 在 细 胞 核 中，染 色 质 通 常 由DNA、组 蛋 白、非 组 蛋 白以 及 少 量RNA 包 装 而 成，其 中 组 蛋 白 是染色质的基本结构蛋白。组 蛋 白 作 为 真 核 生 物 染

9、色 体 的 基 本 结 构蛋 白，是 一 类 小 分 子 碱 性 蛋 白 质，分 为H1、H2A、H2B、H3 和H4 五种类型。组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组 蛋 白 的 N 端 是 不 稳 定 的、无 一 定 组 织 的 亚 单位，其 延 伸 至 核 小 体 以 外，会 受 到 不 同 的 化 学 修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。被 组 蛋 白 覆 盖 的 基 因 如 果 要 表 达，首 先 要 改 变组 蛋 白 的 修 饰 状 态，使 其 与DNA 的 结 合 由 紧 变 松，这 样 靶 基 因 才 能 与 转 录 复 合 物 相 互 作 用。因 此，组 蛋 白 是

10、重 要 的 染 色 体 结 构 维 持 单 元 和 基 因 表 达的负控制因子。组蛋白修饰种类l 乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4 的 Lys 残基上。l 甲基化-发生在H3、H4 的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。l 磷酸化-发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。l 泛素化-一般是C 端Lys 修饰，启动基因表达。lSUMO（一种类泛素蛋白）化-可稳定异染色质。l 其他修饰染色质重塑Chromatin remodeling 染色质重塑（chromatin remodeling）是

11、一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。核小体RNA 调控1995，RNAi 现象首次在线虫中发现。1998，RNAi 概念的首次提出。1999，RNAi 作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi 现象。2001，RNAi 技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。RNAi 技术被Science 评为2001 年度的十大科技进展之一。至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。RNA 干扰

12、（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA 分子在mRNA 水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。由于RNAi 发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing,PTGS）。RNA 干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。siRNAsiRNA结构：21-23nt 的双链结构，序列与靶mRNA 有同源性，双链两端各有2 个突出非配对的3 碱基。siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。siRNA 介导的RNAiRNA 干扰 RNA as drug DEC_RNAi