拜阿司匹林心血管篇.ppt

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1、12拜耳拜耳的药剂师的药剂师-霍夫曼霍夫曼阿司匹灵的诞生阿司匹灵的诞生3商标申请图商标申请图产品专利证书产品专利证书4阿司匹灵作用机理的发现阿司匹灵作用机理的发现19821982年诺贝尔年诺贝尔医学奖获得者医学奖获得者英国药理学家英国药理学家John R.Vane阿司匹灵的新纪元阿司匹灵的新纪元5阿司匹灵的新纪元阿司匹灵的新纪元 19771977年年 一项研究证一项研究证明阿司匹灵可以预防中明阿司匹灵可以预防中风风,发表于美国中风杂志发表于美国中风杂志.这是第一份有关阿司匹这是第一份有关阿司匹灵在心脑血管疾病应用灵在心脑血管疾病应用的科学文献的科学文献 1983 1983年开始出现文年开始出现

2、文献报道献报道,阿司匹灵可降低阿司匹灵可降低心血管事件的发生心血管事件的发生6阿司匹灵的新纪元阿司匹灵的新纪元 1985 1985年，美国卫生与民众服年，美国卫生与民众服务部部长玛格丽特务部部长玛格丽特.赫克勒赫克勒,手持手持一瓶阿司匹灵宣布一瓶阿司匹灵宣布:每天服用一每天服用一片阿司匹灵片阿司匹灵,有助于预防第二次有助于预防第二次心梗发作。心梗发作。7 1988年年,美国美国NEWS WEEK公布一项由公布一项由22，071名患名患者进行的大型试验，即者进行的大型试验，即325mg/2天服用阿司匹灵。短期结果表明，天服用阿司匹灵。短期结果表明，阿司匹灵可降低阿司匹灵可降低47%心血管事件心血

3、管事件发生。为了对照组患者利益，试发生。为了对照组患者利益，试验提前结束。验提前结束。阿司匹灵的新纪元阿司匹灵的新纪元CVDCVD的一级预防资料的一级预防资料8 1988年年,新英格兰医新英格兰医学杂志公布的一项试验分学杂志公布的一项试验分析结果，阿司匹灵使致命析结果，阿司匹灵使致命性血管事件死亡率降低性血管事件死亡率降低15%，使非致命性血管事，使非致命性血管事件如卒中等减少件如卒中等减少30%阿司匹灵的新纪元阿司匹灵的新纪元9阿司匹灵肠溶片阿司匹灵肠溶片-目前心血管疾病防治不可缺少的药物目前心血管疾病防治不可缺少的药物10 临床应用剂量讨论临床应用剂量讨论阿司匹林的机理和地位阿司匹林的机理

4、和地位心血管疾病的防治心血管疾病的防治远未解决的问题远未解决的问题阿司匹林在心血管疾病防治中的临床证据阿司匹林在心血管疾病防治中的临床证据11心血管疾病是死亡的主要原因心血管疾病是死亡的主要原因0100200300400500600死亡（千人）死亡（千人）总总CVD癌症癌症事故事故COPD肺炎肺炎/流感流感总总CVD癌症癌症事故事故COPD肺炎肺炎/流感流感CVD CVD 心血管疾病；心血管疾病；COPD COPD 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病资料来源：资料来源：CDC/NCHSCDC/NCHS以及美国心脏病协会以及美国心脏病协会World Health Organization.2002

5、.World Health Organization.2002.男性男性女性女性12心血管疾病影响巨大的全球性问题心血管疾病影响巨大的全球性问题缺血性心脏疾病缺血性心脏疾病脑血管疾病脑血管疾病DALYs 失能调整生命年；COPD 慢性阻塞性肺疾病；HIV 人类免疫缺陷性病毒Murray C,Lopez A.Lancet 1997a;349:143642；Murray C,Lopez A.Lancet 1997b;349:1498504020406080100120失能调整生命年的人数失能调整生命年的人数（百万）（百万）19902020单向性重性抑郁症单向性重性抑郁症交通事故交通事故COPD下呼

6、吸道感染下呼吸道感染结核病结核病战伤战伤腹泻性疾病腹泻性疾病HIV131988-961988-96年城乡人口年城乡人口IHDIHD死亡率死亡率YearYearRateRateFrom National Health Statisties,MOPH,China Rate:per 100,000 for ages 35-74 Adjusted to World Population1984-931984-93年北京统计心血管事件发生率年北京统计心血管事件发生率WHO-MONICA ProjectWHO-MONICA Project1984-19931984-1993471,462 471,462

7、人人/年年年龄年龄:25-74:25-74急性心血管事件急性心血管事件:致死性心肌梗死致死性心肌梗死非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死急性心源性猝死急性心源性猝死其它与其它与CHDCHD相关死亡相关死亡18中国心、脑血管疾病现状中国心、脑血管疾病现状心脏病的死亡率为心脏病的死亡率为106.58/10106.58/10万患者，占死亡总万患者，占死亡总数的数的17.28%17.28%脑血管的死亡率为脑血管的死亡率为137.72/10137.72/10万患者，占死亡总万患者，占死亡总数的数的22.32%22.32%每年脑血管疾病新发病数约每年脑血管疾病新发病数约150150万万该数据来自国内1998年

8、对33个城市的流行病学数据19动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成:具具共同病理基础的进展性过程共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA TIA 严重的严重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作20急性冠脉综合征的病理生理学急性冠脉综合征的病理生理学Fuster V et al NEJ

9、M 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46脂质池脂质池巨噬细胞巨噬细胞内部内部 张力张力外部切变力外部切变力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙Mural Mural 血栓血栓(不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛/非非Q Q波性心肌梗死波性心肌梗死)阻塞性血栓阻塞性血栓(Q(Q波性心肌梗死波性心肌梗死)动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块斑块破裂斑块破裂血栓血栓动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成过程过程血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原血栓素血栓素血栓素血栓素A A

10、A A2 2 2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADPADP凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板血小板血小板血小板22ThrombogenesisPlatelet AggreationGPIIb/IIIaFibrinogen23阿司匹林作用机理阿司匹林作用机理24阿司匹林在心血管疾病阿司匹林在心血管疾病一级预防中的临床证据一级预防中的临床证据27CVD disease risk factorsCVD disease risk factors高龄高龄Hyper-肥胖肥胖家族史家族史高血脂高血脂吸烟吸烟糖尿病糖尿病高血压高血压缺乏运动缺乏运动临床应用临床应用 一级预防

11、一级预防28Physicians Health Study随机双盲安慰剂对照，评估小剂量阿司匹林是否减少心血管事件的发生，试验对象包括22071名健康的男性医生(无血栓性疾病病史)，其中11037人每2天服用325mg小剂量阿司匹林，11034人服用安慰剂。平均随访时间:60.2月29阿司匹林降低健康人群心梗的发生阿司匹林降低健康人群心梗的发生心血管终点（每心血管终点（每1000病人年）病人年）ASAPlacebop=0.00001p=0.007p0.00001Physicians Health Study Research Group.N Engl J Med 1989;321:12935.

12、050100150200250总心梗总心梗致死心梗致死心梗非致死心梗非致死心梗325mg N=22,071163/11,037(1.48)44%reduction in the risk of myocardial infarction266/11,034(2.41)Risk for Coronary Heart Disease PlaceboASA 325mg30阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡020406080100120140160180200心血管终点（每心血管终点（每1000病人年）病人年）ASANo ASAde Gaetano G

13、.Lancet 2001;357:8995.心血管性死亡心血管性死亡心血管事件心血管事件P=0.049P=0.014100mgN=4,495(PPP)32阿司匹林降低高血压患者心血管事件阿司匹林降低高血压患者心血管事件主要心血管事件主要心血管事件/1,000 病人年病人年ASAControlHansson L,et al.Lancet 1998;351:175563.主要心血管事件主要心血管事件心梗心梗024681012p=0.03p=0.002N=18,79075mgHOT studyHOT study33Randomized trials Duration:at least 1 year

14、Examine aspirin chemoprevention in patients without previously known CVD Systematic reviews,recent trials,and observational studies BMD:British Male Doctors Trial HOT:Hypertension Optimal Treatment Trial;PHS:Physicians Health Study;PPP:Primary Prevention Project;TPT:Thrombosis Prevention Trial.Summa

15、ry of Primary Prevention Trials 34Summary of Primary Prevention Trials Meta-Analysis of Total Coronary Heart Disease Events 35阿司匹林与出血性卒中阿司匹林与出血性卒中心血管事件心血管事件/每每1000名患者名患者141210864202总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中出血性卒中He J,et al.JAMA 1998;280:19305 小剂量拜阿司匹灵的临床小剂量拜阿司匹灵的临床益处：出血性卒中的危险益处：出血

16、性卒中的危险显著低于预防心梗和缺血显著低于预防心梗和缺血性卒中的危险性卒中的危险 1616个临床研究的个临床研究的5546255462名患者名患者阿司匹林的平均剂量为阿司匹林的平均剂量为273273mg/dmg/d，39阿司匹林长期治疗冠心病不同危险因素风险效益比结局结局与基线相比与基线相比冠心病事件冠心病事件5 5年风险评估年风险评估1%1%3%3%5%5%避免冠心病事件避免冠心病事件3(14)3(14)8(412)8(412)14(614(620)20)出血性脑卒中出血性脑卒中1(02)1(02)1(02)1(02)1(0 1(02)2)胃肠道出血胃肠道出血 3(24)3(24)3(24)

17、3(24)3(2 3(24)4)US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med 2002;136:15760.US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med 2002;136:15760.Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events40ASA ASA 禁忌禁忌不用不用ASAASA计算计算1010年年CHDCHD风险风险No风险风险 0.7-1.4%/0.7-1.4%/yryr病人强烈用药倾向病人强烈用药倾向治疗的高血压并伴

18、伴器官损伤或治疗的高血压并伴伴器官损伤或 糖尿病糖尿病卧床卧床风险风险 0.6%/0.6%/yryr风险风险 1.5%/1.5%/yryr不用不用ASAASA(100 mg/天天)NoYesYes一级预防权衡风险效益比一级预防权衡风险效益比41 降低健康人群心梗的发生降低健康人群心梗的发生 应用时应权衡风险效益比应用时应权衡风险效益比降低高危人群心血管事件和心血管死亡降低高危人群心血管事件和心血管死亡降低高血压患者心血管事件降低高血压患者心血管事件小小 结结阿司匹林在心血管疾病一级预防中阿司匹林在心血管疾病一级预防中42一级预防一级预防美国预防服务特别工作组美国预防服务特别工作组英国高血压协会

19、英国高血压协会 美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国心脏协会美国心脏协会阿司匹林被推荐用于阿司匹林被推荐用于心血管疾病的一级预防心血管疾病的一级预防43阿司匹林在心血管疾病二级阿司匹林在心血管疾病二级预防和治疗中的临床证据预防和治疗中的临床证据44阿司匹林降低稳定型心绞痛患者阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生心脑血管事件的发生Juul-Mller S,et al.,for the SAPAT Group.Lancet 1992;340:14215262225393401020304050 严重的血管性事件严重的血管性事件发病率的降低（发病率的降低（%）致死性致死性MI非致死性非致死性

20、MI血管性死亡血管性死亡所有原因所造成的死亡所有原因所造成的死亡脑卒中脑卒中ASA=75毫克毫克N=2,03545阿司匹林降低急性冠脉综合征患者阿司匹林降低急性冠脉综合征患者心梗和死亡的发生心梗和死亡的发生01020304050607080Q波心梗和死亡发生率的降低（波心梗和死亡发生率的降低（%）5 3090距离治疗开始的时间（天）距离治疗开始的时间（天）The RISC Group.Lancet 1990;336:82730ASA=75毫克毫克N=7964678808284868890CHAMP*ISIS-3*ASA:162mg生存率（生存率（%）ASAASA+华法令华法令ASA+肝素肝素*

21、在在 2.7 年时年时*在在 6个月时个月时Fiore LD,et al.,for the CHAMP Study Group.Circulation 2002;105:55763ISIS-3 Collaborative Group.Lancet 1992;339:75370阿司匹林阿司匹林用于用于急性心肌梗死急性心肌梗死(CHAMP研究)-安全且具有与安全且具有与ASA和华法令或是肝素联合用药相同的功效和华法令或是肝素联合用药相同的功效ASA:81mg47阿司匹林降低陈旧性心肌梗死患者再阿司匹林降低陈旧性心肌梗死患者再梗和死亡的发生梗和死亡的发生非致死性非致死性再梗死再梗死血管性血管性死亡死

22、亡010203040危险性降低（危险性降低（%）Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186p=0.0006p0.0001Meta:N=18,78848抗血小板治疗的有效性抗血小板治疗的有效性抗血小板研究者协作组抗血小板研究者协作组Antiplatelet Trialists Collaboration BMJ 1994;308:81106MI史史111331/96771693/991425%(4)急性急性MI9992/93881348/938529%(4)中风中风/TIA史史181076/58371301/587022%(4

23、)不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 7182/1991285/2027试验种类试验种类有数据的有数据的试验数试验数抗血小板抗血小板经校正经校正的对照组的对照组优势比和可信区间优势比和可信区间(抗血小板抗血小板:对照组对照组)危险降低危险降低%(SD)MI,中风中风,或血或血管性死亡管性死亡0 00.50.51.01.01.51.52.02.0抗血小板抗血小板治疗优越治疗优越抗血小板抗血小板治疗差劣治疗差劣TIA,短暂脑缺血发作降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生 降低急性冠脉综合征患者心肌梗死和死亡的发生降低急性冠脉综合征患者心肌梗死和死亡的发生 用于急性心

24、肌梗死具有与华法令联合用药相用于急性心肌梗死具有与华法令联合用药相 同的功效同的功效小小 结结阿司匹林在心血管疾病二级预防中阿司匹林在心血管疾病二级预防中 降低陈旧性心肌梗死患者再梗死和死亡的发生降低陈旧性心肌梗死患者再梗死和死亡的发生50二级预防二级预防 美国心脏协会美国心脏协会/美国心脏病学会美国心脏病学会 欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会 欧洲动脉粥样硬化协会欧洲动脉粥样硬化协会 欧洲高血压协会欧洲高血压协会 美国糖尿病协会美国糖尿病协会 美国医师学会美国医师学会阿司匹林被推荐用于阿司匹林被推荐用于心血管疾病的二级预防心血管疾病的二级预防51 不稳定性心绞痛诊断和治疗建议不稳定性心绞痛诊断和

25、治疗建议 急性心肌梗死诊断和治疗指南急性心肌梗死诊断和治疗指南 抗心律失常药物治疗建议抗心律失常药物治疗建议 中国高血压防治指南中国高血压防治指南中国指南中国指南-推荐阿司匹林推荐阿司匹林52不稳定性心绞痛诊断和治疗建议不稳定性心绞痛诊断和治疗建议 阿司匹林为抗血小板治疗的首选药物阿司匹林为抗血小板治疗的首选药物 急性期用量急性期用量150-300150-300mg/dmg/d 3 3天后改为天后改为50-15050-150mg/dmg/d中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2000 2000年年1212月第月第2828卷第卷第6 6期期53急性心肌梗死诊断和治疗指南急性心肌梗死诊断和治疗指南

26、急性期：急性期：150-300150-300mg/dmg/d 首次应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林首次应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林150-300150-300mg;mg;3 3天后：天后：50-15050-150mg/dmg/d 心肌梗死后患者长期服用阿司匹林可以显著减少其后的死亡率心肌梗死后患者长期服用阿司匹林可以显著减少其后的死亡率中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2001 2001年年1212月第月第2929卷第卷第1212期期54抗心律失常药物治疗建议抗心律失常药物治疗建议对于房颤血栓栓塞并发症的预防对于房颤血栓栓塞并发症的预防 对对6575 75岁者，一律用华

27、法林，若不能耐受则可用阿司匹林。岁者，一律用华法林，若不能耐受则可用阿司匹林。中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2001 2001年年6 6月第月第2929卷第卷第6 6期期55 中国高血压防治指南中国高血压防治指南 阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证明可阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证明可 减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心心 病事件、脑卒中和心血管病死亡的危险病事件、脑卒中和心血管病死亡的危险 如果血压已得到严格的控制，或者是高危冠心病如果血压已得到严格的控制，或者是高危冠心病 的高血压病人，且没有胃肠道和其他部位出血危的高血压

28、病人，且没有胃肠道和其他部位出血危险险 ，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗 56阿司匹林的应用远远不足阿司匹林的应用远远不足020%40%60%80%100%Cardiomonitor Database,TNS Healthcare,2000美国美国患冠心病和高血压的患者接受抗血小板聚集抑制因子（患冠心病和高血压的患者接受抗血小板聚集抑制因子（PAIs）治疗的百分比）治疗的百分比41%52%46%法国法国德国德国57阿司匹林临床应用剂量讨论阿司匹林临床应用剂量讨论58 100100mg-mg-临床验证最佳剂量临床验证最佳剂量100mg 拜阿司匹灵拜阿司匹灵 天天100

29、mg200mg300mg400mg500mg血血小小板板释释放放反反应应（%）100mg80604020血小板释放反应血小板释放反应阿司匹灵（阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量抑制血小板功能的最佳剂量59在长期治疗方面，每日服用小剂量在长期治疗方面，每日服用小剂量 ASA ASA具有与服用大剂量具有与服用大剂量ASAASA相同的功效相同的功效严重的血管性突发事件的减少（严重的血管性突发事件的减少（%）Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:718601020304075毫克毫克/天天75150毫克毫克/天天160325毫克毫

30、克/天天5001,500毫克毫克/天天*p0.00160Antithrombotic Trialists Collaboration1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.ASA dose%比值下降比值下降5001500 mg/天天160325 mg/天天75150 mg/天天 75 mg/天天任何阿司匹林剂量任何阿司匹林剂量23%2(p 0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好对照更好阿司匹林更好阿司匹林更好61Vial&Narkowicz 1995Bode-Boger et al.,1998 Funk

31、e Kupper et al.,1989Sathiropas et al.,1988Schanzenbacher et al.,1988Taylor et al.,1991Terres et al.,1988Verheugt et al.1988/1990Weber et al.,1990husted et al.,1989Lee et al.,1989Loren et al.,1984Mori et al,.1992Darius et al.,Lioyd&BochnerHockings et al.,Voss et al.m 1993Darius et al.,1989Lioyd&Bochn

32、er,1996Weksler&Levin,1987Jakubowske et al.,1986Vanags et al.,1990100mg-临床验证最佳剂量研究临床验证最佳剂量研究Voss et al.m 1993Gow et al.,199262 阿司匹林降低严重的血管性疾病的危险阿司匹林降低严重的血管性疾病的危险 从临床角度从临床角度,阿司匹林阿司匹林100100mgmg为心血管疾病长期预为心血管疾病长期预 防及治疗的最佳剂量防及治疗的最佳剂量(75-325(75-325 mg)mg)从患者利益出发从患者利益出发,如何用好如何用好阿司匹林是医生的责任阿司匹林是医生的责任结结 论论6364