药理学基础理论.ppt

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1、药理学基础理论药理学基础理论深圳市人民医院药学部深圳市人民医院药学部 肖永新肖永新健康管理师培训教材健康管理师培训教材主编：主编：刘天鹏刘天鹏出版社：出版社：人民军医出版社人民军医出版社出版时间：出版时间：2006.2主要内容主要内容一、药动学二、药效学三、影响药物作用的因素药理学药理学（Pharmacology）药物药物 机体机体 研究药物与机体相互作用及其作用规律研究药物与机体相互作用及其作用规律的科学，是基础医学与临床医学、医学与药学的科学，是基础医学与临床医学、医学与药学的桥梁，为防治疾病合理用药提供基本理论、的桥梁，为防治疾病合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。基本知识和

2、科学的思维方法。药药物代谢物代谢动动力力学学药药物物效效应动力应动力学学（一）（一）吸收吸收（absorptionabsorption）药物自给药部位转运进入血液循环的过程药物自给药部位转运进入血液循环的过程。影响因素影响因素：药物因素药物因素 理化性质；理化性质；剂型；剂型；给药量给药量；给药途径给药途径 腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射腹腔注射吸入直肠肌肉注射皮下注射口服口服皮肤皮肤胃胃肠道道给药口服（PER OS,P.O.）吸收部位：吸收部位：胃胃肠肠道道首关消除首关消除（first pass elimination）：有些药物在进入有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和体循

3、环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏肝脏被灭活被灭活代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。代谢一部分，导致进入体循环的实际药量减少。药物本身性质药物本身性质：溶解释放速率、溶解释放速率、剂型剂型胃肠道功能状态胃肠道功能状态：pHpH值值、吸收面积、胃肠分泌和蠕吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和动、局部血流和饮食饮食，等，等 药物的转运药物的转运（transport）指药物在体指药物在体内通过各种内通过各种生物膜的运生物膜的运动过程，亦动过程，亦称药物的称药物的跨跨膜转运膜转运。1.被动转运被动转运（passive transport）简单扩散（simple diffusion）膜孔滤过（

4、filtration through pores）2.2.特殊转运特殊转运（specialized transport）主动转运（active transport）易化扩散（facilitated diffusion）内吞（endocytosis）或胞饮(pinocytosis）离子对转运（ion-pair transport）药物在体内转运的方式药物在体内转运的方式pH对简单扩散的影响对简单扩散的影响离子障离子障（iontrapping)：离子型药物分子极性大，离子型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运。水溶性高，脂溶性低，不易转运。大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和大多数药

5、物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。非离子型状态。pHpH影响解离度影响解离度。HA H+A-BH+H+B胃肠道给药胃肠道给药特点特点：方便有效方便有效吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用对胃刺激性大的、首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。于昏迷及婴幼儿不能口服的病人。其他给药途径静脉注射、肌内注射、皮下注射舌下含服、直肠给药吸入给药经皮给药（二）分布（二）分布（DISTRIBUTION）药物自血液中随血液循环经过一系药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各列生物膜的

6、转运到达各组织器官组织器官中中的过程。的过程。基本规律基本规律：不均匀，动态平衡：不均匀，动态平衡 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：药物的药物的理化性质理化性质；药物与血浆药物与血浆蛋白结合率蛋白结合率；与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合；碱：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与性药物多与1酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋酸性糖蛋白结合；少数药物与球蛋白结合。白结合。组织组织 D+P DP结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度+PD药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合的的特点

7、及意义特点及意义结合型药物的药理活性暂时结合型药物的药理活性暂时消失，暂时消失，暂时“储存储存”于血液中；于血液中；蛋白结合蛋白结合是是非特异性非特异性的，而的，而血浆蛋白结合点血浆蛋白结合点有限有限，两个药，两个药物可能物可能竞争竞争与同一蛋白结合而与同一蛋白结合而发生置换现象；发生置换现象；有利于药物继续吸收有利于药物继续吸收，影响，影响被动转运；但不影响主动转运被动转运；但不影响主动转运过程。过程。DD+PDP屏障屏障现象（现象（barrierbarrier）药物在血液与药物在血液与器官组织间转运受到的障碍器官组织间转运受到的障碍血脑屏障，血脑屏障，胎盘屏障，眼屏障胎盘屏障，眼屏障体液的

8、体液的pHpH HA 7.47.07.0 BH+（三）生物（三）生物转化化（BIOTRANSFORMATIONBIOTRANSFORMATION）游离型的药物在体内主要是在肝脏游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶的作用发生化学结构的内，经过酶的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物的过程。改变而形成一系列代谢产物的过程。发生生物转化的器官：主要是发生生物转化的器官：主要是肝肝，其次是肠、肾、肺等组织其次是肠、肾、肺等组织生物转化的过程生物转化的过程：相相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入或暴露出极性基团 相相 结

9、合（conjugation），药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外生物转化的生物转化的结果结果灭活灭活（inactivation）活化（活化（activation）增毒、减毒增毒、减毒生物生物转化的化的酶酶专一性酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶非专一性酶 肝细胞微粒体的混合功能氧化酶肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统系统（hepatic microsomal mixed function oxidase system）细胞色素细胞色素P-450P-450酶酶系统系统

10、肝肝药酶的特性的特性专一性低：专一性低：活性有限：活性有限：有竞争性抑制个体差异大：个体差异大：种类多，70余种易受药物的诱导或抑制：易受药物的诱导或抑制：肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度（酶促）使合用的药浓度，疗效，疗效肝药酶抑制作用肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度（酶抑）使合用的药浓度，中毒，中毒（四）排泄（四）排泄（EXCRETIONEXCRETION）指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程过程。器官器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺药物排泄的规

11、律药物排泄的规律：大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价值，同时也会造成某种程度的不良反应同时也会造成某种程度的不良反应各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时均可改变排泄速率可改变排泄速率机体排泄药物的主要途径机体排泄药物的主要途径肾脏肾脏 肾小球滤过肾小球滤过（glomerular filtration）绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾

12、小管可以管内，部分在肾小管可以简单扩散方式被重吸收简单扩散方式被重吸收影响因素：影响因素：A.A.药物的理化性质药物的理化性质B.B.尿液的尿液的pHpH值值C.C.尿量尿量水杨酸 苯丙胺A、酸性尿时酸性尿时 B、碱性尿时碱性尿时血血液液血血液液尿液尿液肾小管的主小管的主动分泌分泌（ACTIVE TUBULE SECRETIONACTIVE TUBULE SECRETION）两类转运系统两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）有机碱转运系统（弱碱通道）特点特点：遵循主动转运的规律遵循主动转运的规律分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发

13、生竞分泌机制相同的两类药合用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制争性抑制胆汁排泄胆汁排泄 药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代谢物由肝细胞主主动分泌动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。，转运到胆汁，经胆道排泄。经胆汁排泄的药物具有经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分子量在特殊化学基团、分子量在3000300050005000道尔顿道尔顿；特点：特点：浓聚。浓聚。肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在肝细有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随

14、后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延长循环，使药物作用时间明显延长。弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征胃的吸收胃的吸收酸性尿酸性尿碱性尿碱性尿跨细胞膜转运跨细胞膜转运弱酸弱酸性药性药物物非离子型非离子型易吸收易吸收非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排泄离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄离子型离子型难入胞难入胞弱碱弱碱性药性药物物离子型离子型难吸收难吸收小肠吸收小肠吸收离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排

15、泄非离子型非离子型易入胞易入胞难出胞难出胞体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程时量关系时量关系（time-concentration）指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律时量曲线时量曲线（time-concentration curve）以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图 单次血管外给药后药物的时量曲线单次血管外给药后药物的时量曲线|Tpeak|效应持续时间效应持续时间 tMTCMECCp Cmax 高峰浓度高峰浓度代谢排泄相代谢排泄相 吸吸收收分分布布相相生效生效失效失效残留期残留期潜伏

16、期潜伏期曲曲线下面下面积（AUC）反映反映进入体循入体循环 药物的相物的相对量量CpCmaxMTC-最低中毒浓度最低中毒浓度MEC-最低有效浓度最低有效浓度tTpeakAUC药物代物代谢动力学力学基本参数基本参数及概念及概念1.1.生物利用度生物利用度（bioavailability,F）：指不同剂型的药指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。度。F=A/D100%100%生物利用度生物利用度意意义评价药物吸收程度；评价药物吸收程度；绝对生物利用度绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径用来评价同一种药物不同给药途径的吸

17、收程度；的吸收程度；相对生物利用度相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。2.房室模型房室模型（compartment model)为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。一室模型一室模型 药物药物tlogC吸收吸收 消除消除二室模型二室模型 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。药物药物吸收吸收 消除消除中央室中央室周边室周边室分布分布lo

18、gClogCt t分布曲线分布曲线消除曲线消除曲线3.3.半衰期半衰期（HALF-LIFE TIME,T1/2 ）指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。意义意义：药物分类的依据确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除4 4.表观分布容积表观分布容积 （apparent volume of distribution,Vd ）指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C推算体内全部药物A在理论上应占有的体液容积。Vd=A/C

19、0C CC C0 0t0V VD D的的意意义推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况如一个70Kg 体重的正常人：Vd=5L左右，药物大多分布于血浆Vd=1020L，药物分布于全身体液中Vd=40L，药物分布于全身组织器官Vd100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积）推测药物排泄速度推测药物排泄速度一般来说，Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。5.5.血血浆清除率清除率（PLASMA CLEARANCE，CL）指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。CL=kVd 单位为Lh-1。意义意

20、义：反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态 6.6.稳态血血药浓度度（STEADY STATE CONCENTRATION,CSS ）恒比消除的药物在恒速恒量给药过程中，经5个t1/2，给药速度等于消除速度，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为Css。（恒量消除的药物因吸收速度大于消除速度，使体内药物蓄积，血药浓度会无限制的增高）连续多次给药的药物血浆浓度变化连续多次给药的药物血浆浓度变化按按一级动力学一级动力学消除的药物连续给药的时量曲线图消除的药物连续给药的时量曲线图Cp0t静脉滴注静脉滴注5t1/2Css分次给药分次给药 CSS CSS的特点特点CssCss的高低取决于每次给药的剂量。的

21、高低取决于每次给药的剂量。静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布、和消除的过程有明显的上下波动。曲线波动的大小与给药间隔时间有关。不论恒滴还是分次给药，在达到不论恒滴还是分次给药，在达到CssCss后，如中途改变后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经给药速度或给药量，则需再经5 5个个t1/21/2才能达到新的才能达到新的CssCss。稳态浓度的度的意意义1.1.调整给药剂量的依据调整给药剂量的依据 当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给要剂量加以调整，其公式 RA(RA(调整调整)=)=Css(Css(需要的需要的)RA(RA(现用的现用的)/)

22、/Css(Css(已达到的已达到的)2.2.制定理想给药方案的依据制定理想给药方案的依据3.3.负荷剂量负荷剂量（loading dose,DL）首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量静脉滴注的静脉滴注的DL Ass=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t=CssVd=RA/K=RA/(0.693/t1/21/2)=1.441.44 t t1/2 1/2 RARA将第一个将第一个t t1/21/2内静脉滴注量的内静脉滴注量的1.441.44倍倍在静脉滴注开始在静脉滴注开始时就推注入静脉即可达到并维持时就推注入静脉即可达到并维持CssCss 分次恒速给

23、药达到Css 时，体内是维持剂量（maint enance dose,Dm）与体内上一次剂量残留药物的总和Ass=Dm+Asse-kt,DL=Ass=Dm/(1-e-kt)当给药间隔时间=t=t1/21/2 时，时，DL=Dm/(1-e-0.693)=Dm/0.5=2Dm 即每隔一个即每隔一个t t1/21/2给药一次，给药一次，首剂加倍首剂加倍剂量可以使剂量可以使血药浓度迅速达到稳态血药浓度迅速达到稳态 分次恒速给药的分次恒速给药的D DL L分次恒速给药分次恒速给药i.v.gtt.tCCss0药物消除物消除动力学力学药物的药物的消除消除（elimination）指药物进入血液循环后进指药物

24、进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。药物消除的药物消除的规律规律：dC/dt=-kCn n=1 n=1，一级消除动力学一级消除动力学（first-order kinetics）n=0n=0，零级消除动力学零级消除动力学（zero-order kinetics）一级消除动力学一级消除动力学dC/dt=-kClnCt=lnC0-kt当Ct/C0=0.5 时，有t1/2=ln0.5/k =0.693/k 指血中药物消除速率与血中指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量高

25、，单位时间内消除的药量多多,当血药浓度降低后，药物当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也消除速率也按比例下降，也称称恒比消除恒比消除。零级消除动力学零级消除动力学dC/dt=-k Ct=C0-k 当Ct/C0=0.5 时，有t1/2=0.5C0/k 指血药浓度按恒定消指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除速度（单位时间消除的药量）进行消除除的药量）进行消除,与血药浓度无关，也与血药浓度无关，也称称恒量消除恒量消除。二、药物效应动力学二、药物效应动力学药物效应动力学（药物效应动力学（PharmacodynamicsPharmacodynamics）是研究药物对机体的是研究药物对机体的作作

26、用用及其规律与作用及其规律与作用机制机制的学科，其内容涉及药物如何与机体的学科，其内容涉及药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。药物效应动力学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、药物效应动力学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础避免或减少不良反应发生的重要理论基础药物的基本作用药物的基本作用 药物作用药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间的药物与机体细胞间的

27、初始作用初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结药物作用的结果果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。药物的基本作用药物作用的药物作用的基本表现形式基本表现形式：1.1.兴奋作用兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强）:2.2.抑制作用抑制作用（相反）:药物作用的药物作用的方式方式：1.1.局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用 2.2.吸收作用：又称全身作用或系统作用吸收作用：又称全身作用

28、或系统作用药物作用的基本特征物作用的基本特征药物作用的药物作用的选择性选择性(selectivity)：定义定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。而对另外一些组织器官无作用或作用弱。决定药物作用选择性的因素因素：药物对组织的亲和力；药物对组织的亲和力；组织对药物的反应性；组织对药物的反应性；药物的剂量；药物的剂量；机体的机能状态。机体的机能状态。意义意义：临床选药，药物分类临床选药，药物分类药物作用的物作用的两重性两重性防治作用防治作用（therapeutic effect）也称疗效，指药物作也称疗

29、效，指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。过程，使患病的机体恢复正常。对因治疗对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗对症治疗（symptomatic treatment）用药目的在于改善症状。补充治疗补充治疗（supplementary therapy）也称替代治疗（replacement therapy）用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。药物作用的两重性物作用的两重性不良反应不良反应(adverse reaction)凡不符合

30、用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。害的反应。1.1.与与药理作用相关理作用相关类j副反应副反应(side reaction)药物药物固有固有的作用，的作用，在在常用剂量常用剂量下产生的，不下产生的，不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不良反应。良反应。副作用是相对的，往往是由于药物的副作用是相对的，往往是由于药物的选择性选择性低低，药理效应广泛造成的，当其中的某一效，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成为副作应被用作治疗目的时，其它效应就成为副作用。用。副作用常常是副作

31、用常常是可以预测可以预测的，可设法避免，但的，可设法避免，但常常不可能完全避免。常常不可能完全避免。k毒性反毒性反应（TOXIC REACTION）药物药物剂量过大剂量过大或用药或用药时间过长时间过长对机体产生的有对机体产生的有害作用。害作用。毒性反毒性反应可以是：可以是：药理学毒性药理学毒性 巴比妥类药物中枢神经过度抑制巴比妥类药物中枢神经过度抑制 病理学毒性病理学毒性 对乙酰氨基酚引起的肝损害对乙酰氨基酚引起的肝损害 基因毒性（基因损伤）基因毒性（基因损伤）氮芥的细胞毒性氮芥的细胞毒性 毒性反毒性反应分分类：急急性性中中毒毒（acute toxicity）剂剂量量过过大大引引起起的的毒毒性

32、性反反应应，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；慢慢性性中中毒毒（chronic toxicity）长长期期应应用用引引起起的的毒毒性性反反应应，多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。特殊毒性特殊毒性致致畸畸作作用用 妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。致致癌癌作作用用 致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。已确定的有致癌作用的物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。致致突突变变作作用用 某些化学、物理因素和生物因子也可使遗

33、传因子DNADNA产产生生突突变变及及染染色色体体异异常常（突变与癌变有密切关系，已知的突变物中，90%有致癌性）。企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，过量用药是危险的！有限度的，过量用药是危险的！减轻毒性反应的方法：减轻毒性反应的方法：减少剂量或缩短给药时间可防止发生减少剂量或缩短给药时间可防止发生 毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，且若毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失l后后遗遗效效应应(residual effect)停药后血药浓度已降至最低治疗

34、浓度（阈浓度）以下时残存的药理效应。n有些是短暂的有些是短暂的 如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；n有些是持久的有些是持久的 如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。m继继发发反反应应（治治疗疗矛矛盾盾）由由于于药药物物治治疗疗作作用用引引起起的不良后果，如二重感染。的不良后果，如二重感染。2.2.与机体反与机体反应相关相关类 与药理作用无关的，难以预测的不良反应根据其发生机制可分为根据其发生机制可分为：n变态反应变态反应(allergic reaction)：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应,与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。o特异质反应特异质反应(idiosync

35、rasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有遗传缺陷遗传缺陷。3.3.与连续用药相关类与连续用药相关类p耐受性耐受性（tolerance）、耐药性耐药性（drug resistance）精神依耐性（精神依耐性（习惯性）习惯性）q药物依耐性药物依耐性 身体依耐性（身体依耐性（成瘾性）成瘾性）停药反应停药反应（withdrawal reaction）(反跳现象反跳现象)反复用药所造成的一种反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害

36、，一种强烈的躯体方面的损害，即即戒断综合征，戒断综合征，它使人非常它使人非常痛苦，甚至有生命危险痛苦，甚至有生命危险 心心理理依依赖赖性性，它它使使人人产产生生一一种种愉愉快快满满足足或或欣欣快快的的感感觉觉，并并且且在在精精神神上上驱驱使使该该用用药药者者具具有有一一种种要要周周期期的的或或连连续续用用药药欲欲望望，产产生生强强迫迫性性用用药药行行为为，以以便获得满足或避免不适感。便获得满足或避免不适感。反复使用某种药物后停药时出现一系列症状反复使用某种药物后停药时出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药的现象和不适，从而病人要求继续服药的现象 停药后原停药后原有的病情复有的病情复发或加重

37、发或加重药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系剂剂量量-效效应应关系关系(dose-effect relationship)药理效应药理效应与剂量在一定范围内成比例。与剂量在一定范围内成比例。浓度浓度-效应关系效应关系(concentration-effect relationship)药理效应与浓度在一定范围内成比例。药理效应与浓度在一定范围内成比例。一、量效曲线一、量效曲线（dose-effect curve）：以效应强弱为以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。的曲线。药物的剂量与效应的关系药物的剂量与效应的关系药物剂

38、量（算术刻度）药物剂量（算术刻度）药物剂量（对数刻度）药物剂量（对数刻度）量量 效效 曲曲 线线量效曲量效曲线的的意意义为临床用药提供参考数值：为临床用药提供参考数值：阈剂量阈剂量（threshold dose）即最小有效量最小有效量（minimal effective dose）指刚开始出现药效的剂量；小于此剂量的药物不能产生效应（有作用，但不显现效应）。有效量有效量（effective dose）或治疗量治疗量（therapeutic dose）比最小有效量大，而比极量小比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起毒性反应的剂量最小中毒量最小中毒量（minim

39、al toxic dose）引起毒性反应的最小剂量。中毒量中毒量（toxic dose）引起毒性反应的剂量。致死量致死量（lethal dose）比中毒量大，能引起死亡的剂量。极量极量：药典中规定了毒药或剧药的极量，比治疗量比治疗量大，比最小中毒量小大，比最小中毒量小。对于大多数人不会引起毒性反应，但由于个体之间存在着差异，不同个体或机体处于不同的机能状态下对药物的敏感性不同，个别病人应用极量也可能产生毒性反应。因此，临床临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。如因超过用药禁止超过极量，一般也不采用极量。如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。3.3

40、.有效量：有效量：半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50）（量反应）能引起50%最大效应的剂量；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。半数致死量半数致死量（median lethal dose,LD50）质反应中引起50%动物死亡的剂量；4.药物安全性的评价指标药物安全性的评价指标：治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI）LD50/ED50，表示药物的安全性，其质较大者比较小者安全。安全范围安全范围 ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。药物的作用机制药物的作用机制大多数药物的作用

41、来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。药物作用机制药物作用机制（mechanism of action）是研究药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用(包括其作用靶位，初始反应，中间环节等)的，其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。1.理化条件的改变理化条件的改变2.参与或干扰细胞物质代谢过程参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道4.对酶的影响对酶的影响5.影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌6.作用于受体作用于受体药物作用的受体机制药物作用的受体机制受体的概念受体的概念受体

42、受体（receptor）一类介导细胞信号转导的功能蛋一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。配体配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物能与受体特异性结合的体内或体外物质质受点受点（receptor site）能准确识别和结合配体或药物的能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。受体的特性受体的特性灵敏性灵敏性（sensitivity）受体只需与很低浓度的

43、配体受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应结合就能产生显著的效应特异性特异性（specificity）引起某一受体兴奋反应的引起某一受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应可以完全不同可以完全不同饱和性饱和性（saturability）受体数目是一定的，配体与受体数目是一定的，配体与受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象的配体之间存在竞争现象可逆性可逆性（reversibility）多样性多样性（multiple-variation）同一受体分布到不同一

44、受体分布到不同的细胞而产生不同的效应同的细胞而产生不同的效应受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用 D+R DR E储备受体储备受体亲和力亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，效价强度效价强度内在活性内在活性（intrinsic activity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用表示，通常00 100%100%，效能效能作用于受体的作用于受体的药物分物分类1.1.激动剂激动剂（agonist）即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性（）的大小，有完全激动剂完全激动剂（full agonist）：1 1 部分激动剂部分激动剂（parti

45、al agonist）：0 0 1 12.2.拮抗药拮抗药（antagonist）具有较强的亲和力，无内在活性（具有较强的亲和力，无内在活性（=0=0）的药的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。的效应。三、影响药物效应的因素三、影响药物效应的因素 （一）药物方面的影响（一）药物方面的影响 药物的结构药物的结构：是决定药物理化性质的物质基础，化学结构的改变，能是决定药物理化性质的物质基础，化学结构的改变，能影响药物的作用及体内过程。影响药物的作用及体内过程。剂量和剂型的影响：剂量和剂型的影响：1 1剂量：剂量：无效量；最小有效量；

46、治疗量；常用量；最无效量；最小有效量；治疗量；常用量；最小中毒量；半数有效量（小中毒量；半数有效量（ED50）；半数致死量（）；半数致死量（LD50）；治疗安全范围；治疗指数（或安全系数）。）；治疗安全范围；治疗指数（或安全系数）。2 2剂型剂型给药途径和反复用药的影响给药途径和反复用药的影响1给药途径：给药途径：给药途径不同，可影响药物吸收的速给药途径不同，可影响药物吸收的速度和量及作用快慢与强弱，有的甚至产生完全不同度和量及作用快慢与强弱，有的甚至产生完全不同的作用。的作用。2给药次数和间隔时间：给药次数和间隔时间：多数药物可按半衰期长短多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间隔时间约为一

47、个半衰期。来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。3反复用药反复用药耐受性耐受性、快速耐受性、快速耐受性 交叉耐受性交叉耐受性抗药性（耐药性）抗药性（耐药性）药物依赖性药物依赖性 躯体依赖性：生理依赖性，成瘾性躯体依赖性：生理依赖性，成瘾性 精神依赖性：心理依赖性，习惯性精神依赖性：心理依赖性，习惯性 停药反应：停药反应：联合用药和药物相互作用联合用药和药物相互作用：两种或多种药物合用（两种或多种药物合用（配伍用药）配伍用药）或先后序贯应或先后序贯应用，引起药物作用和效应的变化。用，引起药物作用和效应的变化。1.1.药动学方面药动学方面妨碍药物的吸收妨碍药物的吸收 如胃肠道如胃肠道pHpH改变

48、、形成络合物、影改变、形成络合物、影响胃排空和肠蠕动。响胃排空和肠蠕动。竞争与血浆蛋白结合竞争与血浆蛋白结合 影响药物代谢影响药物代谢影响药物排泄影响药物排泄 2.药效学方面药效学方面（1）协同作用：合并用药作用（）协同作用：合并用药作用（疗效或毒性疗效或毒性）增加。增加。相加作用：相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的两药合用的效应是两药分别作用的代数和。代数和。增强作用：增强作用：协同效果大于各药相加总和。协同效果大于各药相加总和。增敏作用：增敏作用：一药可使组织或受体对另一药的敏一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。感性增强。（2）拮抗作用：拮抗作用：合并用药后疗效减弱或毒性减弱。合

49、并用药后疗效减弱或毒性减弱。配伍禁忌：配伍禁忌：配合用药后发生不良后果的。配合用药后发生不良后果的。药理性配伍禁忌：药理性配伍禁忌：配合用药后疗效减弱或毒性增配合用药后疗效减弱或毒性增强的。强的。物理性配伍禁忌：物理性配伍禁忌：油剂和水剂配伍（分层）或酊油剂和水剂配伍（分层）或酊剂加到水剂中发生沉淀的。剂加到水剂中发生沉淀的。化学性配伍禁忌：化学性配伍禁忌：配伍用药后产生氧化、还原、配伍用药后产生氧化、还原、水解、中和、沉淀、络合等变化。水解、中和、沉淀、络合等变化。（二（二 ）机体方面的因素）机体方面的因素年龄和性别的影响年龄和性别的影响1.年龄和体重年龄和体重 对药物的反应性、耐受性和器官

50、功能与成人对药物的反应性、耐受性和器官功能与成人不同，故剂量与成年人不同。不同，故剂量与成年人不同。婴幼儿：婴幼儿：小儿剂量多按体重计算。小儿剂量多按体重计算。老年人：老年人：由于器官功能及代偿适应能力逐渐衰退，由于器官功能及代偿适应能力逐渐衰退，用药量应减为成人量的用药量应减为成人量的3/43/4。男女生理机能不同，对药物反应也不同。男女生理机能不同，对药物反应也不同。妇女妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意：物要注意：o在妊娠的最初在妊娠的最初三个月三个月内，禁用抗代谢药、激素等能内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物；引起致畸的药