药理治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

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1、关于药理治疗中枢关于药理治疗中枢神经系统退行性疾神经系统退行性疾病药病药现在学习的是第1页，共45页21.掌握左旋多巴的作用、机制、应用和不良反应。2.熟悉帕金森病的发病机制，熟悉其他抗帕金森 病药的临床应用。3.了解治疗阿尔茨海默病药物的种类。本章要求本章要求现在学习的是第2页，共45页3 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病的总称。慢性进行性神经系统疾病的总称。包括：包括：帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD)Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers

2、 disease,AD)(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis(amyotrophic lateral sclerosis中枢退行性疾病中枢退行性疾病 现在学习的是第3页，共45页4我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我有话要说，只是说不出来我很想吃东西，但是不能吞咽我很想抓痒，但是手不能动我很想活动，但是脚站不起我头脑清楚，但是只有眼睛会动请让我安宁地活着、尊严地死去。在我的梦里

3、，我能爬上高高的山峰在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我与渐冻人毫不相干但是，我就要走远，因为在现实中，我就是一个渐冻人。台湾作家沈心慧 Stephen William Hawking 现在学习的是第4页，共45页5现在学习的是第5页，共45页6治疗药物治疗药物l随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后成为继心血管疾病和癌症之后，严重影响人类严重影响人类健康的第三位因素。健康的第三位因素。l但

4、除但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。不理想。l本章重点介绍治疗帕金森病的药物。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。现在学习的是第6页，共45页第一第一节抗帕金森病抗帕金森病药(Anti-Parkinsons disease Agents)帕金森病(Parkinson disease,PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由英国人James Parkinson首次描述。现在学习的是第7页，共45

5、页8如如MnMn+，COCO，某些，某些药物（利血平，部分抗精神病物（利血平，部分抗精神病药）等）等临床分四种床分四种类型：型：原原发性性动脉硬化性脉硬化性脑炎后炎后遗症性症性化学化学药物中毒性物中毒性现在学习的是第8页，共45页9PDPD的四的四组征候群征候群PDPD主要病主要病变部位：部位：基底神基底神经节。黑。黑质致密致密带中央部中央部分受分受损较重，神重，神经细胞（尤其是黑色素胞（尤其是黑色素细胞）胞）变性或性或减少，甚至完全消失减少，甚至完全消失 4、共共济失失调2 2、肌肉可逆性、肌肉可逆性强直或僵硬直或僵硬1 1、静止震、静止震颤3 3、运、运动迟缓现在学习的是第9页，共45页1

6、0Rigidity and hypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility现在学习的是第10页，共45页11发病机理病机理多巴胺学说多巴胺学说 黑质纹状体多巴胺能神经黑质纹状体多巴胺能神经胆碱能神经功能失衡胆碱能神经功能失衡多巴胺能神经多巴胺能神经以以DADA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用用胆碱能神经胆碱能神经以以AchAch为递质，对脊髓前角运为递质，对脊髓前角运 动神经元起兴动神经元起兴奋作用奋作用 正常情况下二者处于平衡状态正常情况下二者处于平衡状态现在学习的是第11页，共45页12兴奋性递质兴奋性递

7、质抑制性递质抑制性递质生理状生理状态下：下：PDPD时：DAAch抑制性递质抑制性递质兴奋性递质兴奋性递质AchDA药物作用：物作用：现在学习的是第12页，共45页13治治疗PDPD的的药物：物：l增增强DADA功能：功能：l多巴胺的前体多巴胺的前体药-左旋多巴左旋多巴l氨基酸脱氨基酸脱羧酶抑制抑制药-卡比多巴卡比多巴lMAO-BMAO-B抑制抑制药-司来吉司来吉兰 lCOMTCOMT抑制抑制药-硝替卡朋硝替卡朋l多巴胺受体激多巴胺受体激动药-溴溴隐亭亭l促多巴胺促多巴胺释放放药-金金刚烷胺胺l拮抗拮抗AchAch功能功能：苯海索、苯扎托品等苯海索、苯扎托品等现在学习的是第13页，共45页14

8、按作用机制分按作用机制分为中枢中枢拟DADA药物物 左旋多巴左旋多巴 中枢中枢DADA受体激受体激动药 溴溴隐亭亭左旋左旋多巴增效多巴增效剂外周脱外周脱羧酶抑制抑制剂 卡比多巴卡比多巴 单胺氧化胺氧化酶B B抑制抑制剂 司来吉司来吉兰 拟多巴胺多巴胺类药影响影响DADA释放和再放和再摄取取药 金金刚烷胺胺 COMT COMT抑制抑制药硝替卡朋硝替卡朋现在学习的是第14页，共45页左旋多巴左旋多巴（levodopalevodopa，L-dopaL-dopa）：）：DADA的前体的前体 酪氨酸酪氨酸L-dopa L-dopa DADA现在学习的是第15页，共45页16（一）多巴胺前体药 左旋多巴（

9、Levodopa，L-dopa）L-dopaDA脱羧酶外周DA 不良反应 中枢DA 治疗作用 体内过程问题：为什么不能直接补充DA？本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5 2 h达血浆高峰浓度，t1/2为1 3 h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。现在学习的是第16页，共45页17WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心宁美现在学习的是第17页，共45页18L-dopaL-dopa临床床应用用1.1.治治疗PDPD 对各型病人均可用各型病人均可用 1 1）轻、中度、中

10、度疗效好，重症或年老体弱者效好，重症或年老体弱者疗效差效差 2 2）对肌肉僵直和运肌肉僵直和运动困困难疗效好，效好，对肌肉震肌肉震颤差差3 3）起效慢，起效慢，2-32-3周体征改善，周体征改善，1-61-6个月后个月后疗效最效最强4 4）用）用药早期，早期，80%80%症状改善，症状改善，20%20%恢复正常运恢复正常运动状状态5 5）先改善肌肉）先改善肌肉强直和运直和运动迟缓，后改善震，后改善震颤，对痴呆症状不明痴呆症状不明显6 6）3-53-5年后年后疗效已不效已不显著，著，COMTCOMT抑制抑制剂有有预防作用防作用7 7）服用）服用L-DOPAL-DOPA的的PDPD患者寿命明患者寿

11、命明显延延长、生活、生活质量提高量提高不用于由吩不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森物引起的帕金森综合征？合征？现在学习的是第18页，共45页192.2.治治疗肝昏迷肝昏迷肝肝脏功能受功能受损苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺 脑内假性神内假性神经递质苯乙醇苯乙醇胺、胺、羟苯乙胺苯乙胺 CNSCNS功能紊乱功能紊乱-肝昏迷肝昏迷L-dopaL-dopa在中枢在中枢转化化为DADA、NANA，对抗抗伪递质的作用的作用现在学习的是第19页，共45页20L-dopa L-dopa 不良反不良反应1 1、胃、胃肠道反道反应：外周外周DADA刺激胃刺激胃肠道；道；DA DA刺激延髓催吐化学感受区刺激延髓催吐化学感受区

12、D D2 2受体受体2 2、心血管反、心血管反应：体位性低血体位性低血压：外周：外周DADA抑制抑制NANA释放；舒放；舒张血管。血管。心律失常：心律失常：DADA作用于心作用于心脏 受体。受体。一、早期反一、早期反应现在学习的是第20页，共45页211 1、运、运动过多症：多症：DADA受体受体过度度兴奋，2 2年达年达90%90%。2 2、症状波、症状波动：开开-关反关反应 防治：防治：AADCAADC抑制抑制药、DADA受体激受体激动药、MAOMAO抑制抑制药，改改变用用药方法。方法。3 3、精神症状：、精神症状：精神精神错乱、幻乱、幻觉、抑郁等，、抑郁等，可用可用氯氮平治氮平治疗。二、

13、二、长期反期反应现在学习的是第21页，共45页22L-dopaL-dopa药物相互作用：物相互作用：1 1维生素生素B B6 6 ：L-dopaL-dopa脱脱羧酶辅酶，加速，加速L-dopaL-dopa在在外周脱外周脱羧，减少其，减少其进入入脑循循环，减，减轻其其疗效、效、加重不良反加重不良反应2 2某某些些抗抗精精神神病病药和和降降压药：吩吩噻嗪类、利利血血平平等等通通过阻阻断断中中枢枢DADA受受体体和和耗耗竭竭DADA储存存引引起起药源源性性帕金森氏帕金森氏综合征。因拮抗合征。因拮抗L-dopaL-dopa作用，不能合用作用，不能合用3.3.抗抑郁抗抑郁药能加重能加重L-dopaL-d

14、opa的直立性低血的直立性低血压现在学习的是第22页，共45页231 1、AADCAADC抑制抑制药不易透不易透过BBBBBB。选择性抑制外周性抑制外周AADCAADC。与。与L-dopaL-dopa合用，合用，减少后者在外周脱减少后者在外周脱羧，更多，更多进入黑入黑质、纹状体，提状体，提高高疗效、减少不良反效、减少不良反应。卡比多巴卡比多巴*左旋多巴的增效药卡比多巴：卡比多巴：L-dopaL-dopa（1 1：4 4或或1 1：1010）合用，使）合用，使L-dopaL-dopa最最适有效量比适有效量比单独用独用时减少减少75%75%。但卡比多巴但卡比多巴单独独应用无效。用无效。现在学习的是

15、第23页，共45页242 2、MAO-BMAO-B抑制抑制药司来吉司来吉兰选择性抑制性抑制MAO-BMAO-B，增加，增加L-dopaL-dopa疗效，减少副作用，消效，减少副作用，消除除“开开-关反关反应”。大大剂量也可抑制量也可抑制MAO-AMAO-A，使外周，使外周NANA聚集，引起高血聚集，引起高血压危象。危象。MAOMAO：A A：肠道，代道，代谢外周外周单胺胺类物物质 B B：黑：黑质-纹状体，代状体，代谢DADA。左旋多巴的增效左旋多巴的增效药现在学习的是第24页，共45页253 3、COMTCOMT抑制抑制药降低降低L-dopaL-dopa的降解、又减少其代的降解、又减少其代谢

16、L-dopaL-dopa生成的生成的3-OMD3-OMD（3-O-3-O-甲基多巴）甲基多巴）对L-dopaL-dopa转运入运入脑的的竞争性抑制作用。争性抑制作用。提高提高L-dopaL-dopa的生物利用度。的生物利用度。硝替卡朋：硝替卡朋：不易通不易通过BBBBBB，不影响，不影响脑内内COMTCOMT。托卡朋：托卡朋：同同时抑制外周和中枢的抑制外周和中枢的 COMTCOMT。有肝。有肝损害。害。左旋多巴的增效左旋多巴的增效药现在学习的是第25页，共45页26D D2 2类受体受体强激激动剂，对外周外周DADA受体、受体、-R-R有弱激有弱激动作用。作用。*多巴胺受体激多巴胺受体激动剂长

17、期用期用L-dopaL-dopa疗效减弱。效减弱。DA-R DA-R 激激动剂直接激直接激动DADA受体，受体，仍可仍可获得得疗效效激激动黑黑质-纹状体状体D D2 2受体，提高受体，提高L-dopaL-dopa疗效。效。激激动结节漏斗漏斗处DA-RDA-R，减少催乳素和生，减少催乳素和生长激素激素释放放溴溴隐亭：亭：现在学习的是第26页，共45页27溴溴隐亭亭临床床应用用1.1.治治疗PDPD：对伴有明伴有明显“开关开关现象象”或或对L-dopaL-dopa反反应不佳者，加用本品可改善症状不佳者，加用本品可改善症状2.2.用于用于产后停乳和催乳素分泌后停乳和催乳素分泌过多症多症3.3.治治疗

18、肢端肥大症。肢端肥大症。现在学习的是第27页，共45页28*促促进DADA释放放药特点：特点：显效快，作用持效快，作用持续时间短（短（6-86-8周）；周）；对肌肉肌肉强直、震直、震颤和运和运动障碍障碍缓解作用解作用较强。抗抗PDPD作用机理：作用机理：促促进 L-dopaL-dopa进入入脑循循环，增加，增加DADA合成、合成、释放，抑放，抑制制DADA再再摄取，取，对DADA受体有一定的直接受体有一定的直接兴奋作用。作用。有部分抗胆碱作用。有部分抗胆碱作用。金金刚烷胺（胺（amantadine)amantadine)早期用于抗病毒早期用于抗病毒现在学习的是第28页，共45页29作用机理作用

19、机理阻断中枢胆碱阻断中枢胆碱R R，减弱，减弱纹状体中状体中AchAch作用。作用。外周作用弱。外周作用弱。二、二、中枢抗胆碱中枢抗胆碱药苯海索（安坦）苯海索（安坦）临床床应用用1 1、轻度帕金森氏病度帕金森氏病2 2、不能耐受左旋多巴的病人、不能耐受左旋多巴的病人3 3、和左旋多巴合用、和左旋多巴合用协同同4 4、治、治疗抗精神病抗精神病药引起帕金森引起帕金森综合征合征现在学习的是第29页，共45页30治治疗阿阿尔茨海默病茨海默病药现在学习的是第30页，共45页31l您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常常拿您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。着

20、钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。l l您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他有四次迷路您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的路。了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的路。案例现在学习的是第31页，共45页32 AD AD是一种与年是一种与年龄高度高度相关的、以相关的、以进行性行性认知障知障碍和碍和记忆力力损害害为主的中主的中枢神枢神经系系统退行性疾病。退行性疾病。主要主要临床表床表现为痴呆痴呆综合合征征,出出现记忆丧失，失，进行行性智能减退性智能减退,最最终产生生严重痴呆。重痴呆。老年性痴呆症（老年性痴呆症（ADAD）简介）简介分为：l阿尔

21、茨海默病（又称老年性痴呆,AD）l血管性痴呆（VD）l混合型现在学习的是第32页，共45页l组织学学变化特征化特征:老年斑、神老年斑、神经原原纤维缠结、脑血管淀粉血管淀粉样蛋白沉蛋白沉积。l解剖学基解剖学基础：海海马的的组织结构萎构萎缩l功能基功能基础：AChACh能神能神经兴奋传递障碍，中枢神障碍，中枢神经系系统内内Ach-RAch-R变性及神性及神经元数目减少等。元数目减少等。l治治疗以改善症状以改善症状为主：主：胆碱胆碱酯酶抑制抑制药。MM胆碱受体激胆碱受体激动药。NMDA NMDA受体非受体非竞争性拮抗争性拮抗药现在学习的是第34页，共45页35胆碱脂胆碱脂酶抑制抑制药 1、他克林他克

22、林体体内内过程程：个个体体差差异异大大；脂脂溶溶性性高高，易易透透过BBBBBB，体体内内分布广泛；肝分布广泛；肝脏代代谢。药理作用：理作用：抑抑制制胆胆碱碱脂脂酶；直直接接激激动M M和和N N 受受体体，主主要要对M M受受体体；促促进AchAch的的释放放；促促进脑组织对葡葡萄萄糖糖的的利利用用，改改善善学学习记忆功能。功能。FDA FDA批准的第一个抗批准的第一个抗ADAD药物。物。现在学习的是第35页，共45页36胆碱脂胆碱脂酶抑制抑制药 1、他克林他克林临床床应用：用：多与卵磷脂合用治多与卵磷脂合用治疗ADAD。不良反不良反应：主要是肝毒性；主要是肝毒性；胃胃肠道反道反应 大大剂量

23、：胆碱量：胆碱综合征合征现在学习的是第36页，共45页37多奈多奈哌齐药理作用：药理作用：对对中中枢枢的的AchEAchE有有更更高高的的选选择择性性，半半衰衰期期较较长长；能能改改善善轻轻度度至至中中度度ADAD病病人人的的认认知知能能力力和和临临床床综综合合功能。功能。具有剂量小，毒性低和价廉等优点具有剂量小，毒性低和价廉等优点。现在学习的是第37页，共45页38石杉碱甲石杉碱甲(哈伯因哈伯因)：为为强强效效可可逆逆AchEAchE抑抑制制剂剂，有有很很强强的的拟拟胆胆 碱碱作作用用，增加神经递质传递。增加神经递质传递。改善记忆和认知功能良好改善记忆和认知功能良好。现在学习的是第38页，共

24、45页39NMDANMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药 美金刚美金刚谷氨酸谷氨酸NMDANMDA受体非竞争性拮抗药，与受体受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌啶结合位点结合。上的环苯己哌啶结合位点结合。GluGlu病理量释放时，减少其神经毒性作用；病理量释放时，减少其神经毒性作用；GluGlu释放过少时，可改善记忆过程中所需释放过少时，可改善记忆过程中所需GluGlu的传递。的传递。可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和社会行为。社会行为。与与AchEAchE抑制药合用效果好抑制药合用效果好。现在学习的是第39页，共45页40M M胆

25、碱受体激胆碱受体激动剂：占占诺美林美林 为M M1 1-R-R激激动药，对其其它它M M受受体体作作用用弱弱，易易透透过BBBBBB，是是目目前前发现的的选择性性最最高高的的M M1 1-R-R激激动剂。口口服服剂量量即即可可明明显改改善善ADAD患患者者的的认知知功功能和行能和行为能力。能力。现在学习的是第40页，共45页41四、一些非特异性辅助药物四、一些非特异性辅助药物1 1、扩张脑血管、改善脑循环的药物：、扩张脑血管、改善脑循环的药物：脑循环药脑循环药：扩张脑血管：扩张脑血管血流血流血、氧供应血、氧供应2 2、亲智能和改善脑功能药：、亲智能和改善脑功能药：亲智能药物可促进大脑皮层细胞的

26、代谢亲智能药物可促进大脑皮层细胞的代谢,改善脑改善脑血流量血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用3 3、神神经经细细胞胞生生长长因因子子增增强强剂剂：提提高高受受损损害害或或退退化神经原中神经营养因子水平来增化神经原中神经营养因子水平来增 4 4、中药、中药5 5、其其他他：抗抗氧氧化化剂剂、雌雌激激素素、4 4淀淀粉粉样样蛋蛋白白生成抑制剂等研究活跃生成抑制剂等研究活跃现在学习的是第41页，共45页42三、三、临床治床治疗原原则1.1.老年人肝肾功能差，因此起始剂量应老年人肝肾功能差，因此起始剂量应 小，增加剂量应慢且间隙要长。小，增加剂量应慢且间隙要长。2.2.老

27、年人往往有多种疾病，常同时服用多老年人往往有多种疾病，常同时服用多 种药，应注意药物的相互作用。种药，应注意药物的相互作用。3.3.某些镇静、催眠药会使老年人记忆减某些镇静、催眠药会使老年人记忆减 退，增加摔倒的可能、甚至可抑制呼吸。退，增加摔倒的可能、甚至可抑制呼吸。4.4.老年人对锥体外系副作用药物特别敏感老年人对锥体外系副作用药物特别敏感。现在学习的是第42页，共45页43老年痴呆的预防老年痴呆的预防l第一，饮食均衡，避免摄取过多的盐分及动物性脂肪。第一，饮食均衡，避免摄取过多的盐分及动物性脂肪。l第二，适度运动，维持腰部及脚的强壮。第二，适度运动，维持腰部及脚的强壮。l第三，避免过度喝

28、酒、抽烟，生活有规律。第三，避免过度喝酒、抽烟，生活有规律。l第四，预防动脉硬化、高血压和肥胖等生活习第四，预防动脉硬化、高血压和肥胖等生活习惯病。早发现、早治疗。惯病。早发现、早治疗。l第五，小心别跌倒，头部摔伤会导致痴呆第五，小心别跌倒，头部摔伤会导致痴呆。现在学习的是第43页，共45页44老年痴呆的预防老年痴呆的预防l第六，对事物常保持高度的兴趣及好奇心，可以增第六，对事物常保持高度的兴趣及好奇心，可以增加人的注意力，防止记忆力减退。加人的注意力，防止记忆力减退。l第七，要积极用脑，预防脑力衰退。第七，要积极用脑，预防脑力衰退。l第八，随时对人付出关心，保持良好的人际关系，第八，随时对人付出关心，保持良好的人际关系，找到自己的生存价值。找到自己的生存价值。l第九，保持年轻的心，适当打扮自己。第九，保持年轻的心，适当打扮自己。l第十，避免过于深沉、消极、唉声叹气，要以开朗第十，避免过于深沉、消极、唉声叹气，要以开朗的心情生活。的心情生活。现在学习的是第44页，共45页2022/10/7感谢大家观看现在学习的是第45页，共45页