治疗中枢神经系统退行性疾病药 (4).ppt

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1、关于治疗中枢神经系统退行性疾病药(4)10/1/202210/1/20221 1现在学习的是第1页，共37页10/1/202210/1/20222 2概述概述指一组因中枢神经元退行变性而引起的慢指一组因中枢神经元退行变性而引起的慢性进行性神经系统疾病。性进行性神经系统疾病。主要包括：主要包括：帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)现在学习

2、的是第2页，共37页10/1/202210/1/20223 3第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕帕金金森森病病(Parkinsons(Parkinsons disease,disease,PD)PD)又又称称震震颤颤麻麻痹痹（paralysis paralysis agitantsagitants）,是是中中枢枢神神经经系系统统锥锥体体外外系系变变性性疾疾病病。发发病病年年龄龄多多在在5050岁岁以以上上，随随着社会老龄化，呈上升趋势。着社会老龄化，呈上升趋势。现在学习的是第3页，共37页10/1/202210/1/20224 419971997年开始，每年的年开始，每年的4 4月月1

3、111日被日被确定为确定为“世界帕金森病日世界帕金森病日”。现在学习的是第4页，共37页10/1/202210/1/20225 5分类分类原发性原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬脑动脉硬化、化、COCO、锰中毒、利血平等所致。、锰中毒、利血平等所致。发病机制发病机制目前认为，病变在黑质目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路纹状体多巴胺能神经通路,最终导最终导致多巴胺能和胆碱能神经系统功能失调有关。致多巴胺能和胆碱能神经系统功能失调有关。现在学习的是第5页，共37页10/

4、1/202210/1/20226 6 纹状体（壳核、尾核）纹状体（壳核、尾核）DA(-)脊髓前角运动脊髓前角运动Nputamencaudate nucleusstriatumn现在学习的是第6页，共37页10/1/202210/1/20227 7丘脑丘脑第三脑室第三脑室尾核尾核侧脑室侧脑室黑质黑质苍白球苍白球壳核壳核黑质黑质纹状体多纹状体多巴胺能神经通路巴胺能神经通路纹纹状状体体多巴胺能神经通路多巴胺能神经通路现在学习的是第7页，共37页10/1/202210/1/20228 8黑质黑质多巴胺能多巴胺能神经神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳

5、核壳核（+）脊髓前角运动神脊髓前角运动神经元经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神经多巴胺能神经功能功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障帕金森病运动障碍碍(-)现在学习的是第8页，共37页10/1/202210/1/20229 9根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PD治疗思路治疗思路 增强中枢增强中枢DA神经功能神经功能 阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体 除此以外，自由基清除剂，除此以外，自由基清除剂，DADA受体选择受体选择性激动药，干细胞移植、基因干预也在性激动药，干细胞移植、基因干预也在探索中。探索中。治疗帕金森病治疗帕金森病现在学习的是第9页，

6、共37页10/1/202210/1/202210101 1、中枢拟多巴胺类药、中枢拟多巴胺类药:左旋多巴、卡比多巴、溴隐亭、金刚烷胺。左旋多巴、卡比多巴、溴隐亭、金刚烷胺。2 2、中枢性抗胆碱药、中枢性抗胆碱药:苯海索苯海索 (安坦安坦)、苯扎托品。、苯扎托品。药物分类药物分类 现在学习的是第10页，共37页10/1/202210/1/20221111一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(levodopa)(levodopa)是是DADA递质的前体物质，酪氨酸递质的前体物质，酪氨酸L-L-多巴多巴DADA。现在学习的是第11页，共37页10/

7、1/202210/1/20221212体内过程体内过程口服易吸收，口服易吸收，T T1/2 1/2 1-31-3小时。小时。约约1%1%透过血脑屏障进入中枢，被透过血脑屏障进入中枢，被AADCAADC转化成转化成DADA，补充纹，补充纹状体内状体内DADA不足，治疗不足，治疗PDPD。其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为DADA，不能进入血脑屏障，不能进入血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。内

8、的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。现在学习的是第12页，共37页10/1/202210/1/20221313药理作用及应用药理作用及应用1.1.抗帕金森病抗帕金森病用药早期：用药早期：80%80%病人明显改善，其中病人明显改善，其中20%20%恢复近正恢复近正常。常。用药后期；疗效用药后期；疗效，3-5y3-5y无效。无效。现在学习的是第13页，共37页10/1/202210/1/20221414特点特点（1 1）作用缓慢，）作用缓慢，2-3w2-3w改善症状，改善症状，1-6M1-6M最大疗效。最大疗效。（2 2）轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。）轻症、年轻患者疗效好；重症、老

9、年疗效差。（3 3）对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。）对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。（4 4）对抗精神病药引起对抗精神病药引起PDPD的无效。的无效。（5 5）联合用药：）联合用药：L-dopa+carbidopa L-dopa+carbidopa 或苄丝肼（或苄丝肼（1 1：10/410/4）显著提高疗效，减少）显著提高疗效，减少 L-dopaL-dopa用量。用量。现在学习的是第14页，共37页10/1/202210/1/202215152.治疗肝昏迷治疗肝昏迷食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺肝中肝中MAO清除清除肠肠菌菌肝功能肝功能血浓度

10、血浓度脑组织脑组织羟化酶羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙胺苯乙胺拟去甲肾上腺拟去甲肾上腺素等递质素等递质神经传导障碍神经传导障碍肝昏迷肝昏迷左旋多巴左旋多巴去甲肾上腺素去甲肾上腺素改善神经传导改善神经传导脑内转脑内转变变现在学习的是第15页，共37页10/1/202210/1/20221616不良反应不良反应一一.早期反应早期反应1.1.胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔。胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔。2.2.心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常。心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常。二二.长期反应长期反应1.1.运动过多症：运动过多症：如咬牙、吐舌、做怪相及舞蹈样动作，如咬牙、吐舌、做怪

11、相及舞蹈样动作，可用可用DA-RDA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗阻断药左旋千金藤啶碱治疗。现在学习的是第16页，共37页10/1/202210/1/202217172.2.症状波动：症状波动：少数病人在长期用药后，可出现少数病人在长期用药后，可出现“开关现象开关现象”，表现为活动正常（开），突然出现严重的，表现为活动正常（开），突然出现严重的PDPD症状（关）症状（关），可使用，可使用L-DOPA/AADCL-DOPA/AADC、DADA激动剂、司来吉兰。激动剂、司来吉兰。3.3.精神障碍：精神障碍：其机制与其机制与DADA过度兴奋中脑一边缘系统过度兴奋中脑一边缘系统DADA受体受体有关。有关

12、。停药，用停药，用氯氮平氯氮平治疗。治疗。现在学习的是第17页，共37页10/1/202210/1/20221818药物相互作用药物相互作用1.维生素维生素B6：多巴脱羧酶辅基：多巴脱羧酶辅基外周副外周副作用作用2.抗精神病药：抗精神病药：对抗左旋多巴作用对抗左旋多巴作用现在学习的是第18页，共37页10/1/202210/1/20221919（二）左旋多巴增效药（二）左旋多巴增效药1.1.氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶(AADC)(AADC)抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴（carbidopa,carbidopa,洛得新）洛得新）（1 1）不通过血脑屏障，在外周抑制）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC

13、AADC，使更多，使更多L-DOPAL-DOPA 进入中枢（减少进入中枢（减少75%75%用药量）。用药量）。（2 2）本身无抗）本身无抗PDPD作用，增强作用，增强L-DOPAL-DOPA作用，减少不良反应。作用，减少不良反应。（3 3）与）与L-DOPAL-DOPA（1:4/101:4/10）复方（心宁美）复方（心宁美）PDPD治疗。治疗。苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide，色丝肼），色丝肼）与与L-DOPA L-DOPA（1:41:4）复方（美多巴）复方（美多巴）现在学习的是第19页，共37页10/1/202210/1/202220202.2.单胺氧化酶单胺氧化

14、酶-B-B抑制药（抑制药（MAO-BMAO-B抑制药）抑制药）司来吉兰（司来吉兰（selegiline）特点：特点：（1 1）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制）迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-BMAO-B，降低，降低DADA代代谢谢,对肠道对肠道MAO-AMAO-A无影响。无影响。（2 2）合用）合用L-DOPAL-DOPA，减少，减少L-DOPAL-DOPA用量，减少外周副反应，用量，减少外周副反应，有利消除有利消除“开开-关反应关反应”。（3 3）神经保护剂，抑制）神经保护剂，抑制黑质黑质-纹状体羟自由基生成，延迟纹状体羟自由基生成，延迟变性和变性和PDPD发展。发展。现在学习的是第2

15、0页，共37页10/1/202210/1/202221213.COMT3.COMT抑制药抑制药L-DOPAADCCDACOMT3-O-L-DOPAADCCDACOMT3-O-甲基多巴（甲基多巴（3-OMD3-OMD），），3-OMD3-OMD与与L-DOPAL-DOPA竞争转运载体竞争转运载体减少减少L-DOPAL-DOPA进入脑组织。进入脑组织。硝替卡朋（硝替卡朋（nitecaponenitecapone）1.1.不通过血脑屏障，仅在外周抑制不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMTCOMT，增加，增加L-DOPAL-DOPA进进入中枢。入中枢。2.2.对中枢对中枢COMTCOMT无效。无效。现在

16、学习的是第21页，共37页10/1/202210/1/20222222托卡朋（托卡朋（tocaponetocapone）恩托卡朋（恩托卡朋（entacaponeentacapone）1.1.抑制外周抑制外周COMTCOMT（增加（增加L-DOPAL-DOPA进入中枢）进入中枢）抑制中枢抑制中枢COMTCOMT（DADA中枢代谢中枢代谢），托卡朋为唯），托卡朋为唯一。一。2.2.应用：更适合症状波动患者。应用：更适合症状波动患者。3.3.不良反应：托卡朋为肝损害。不良反应：托卡朋为肝损害。现在学习的是第22页，共37页10/1/202210/1/20222323（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺

17、受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine)bromocriptine)激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路D D2 2R R。激动结节漏斗部激动结节漏斗部D D2 2R R：减少催乳素和生长激素释放。：减少催乳素和生长激素释放。临床应用临床应用1.1.治疗治疗PDPD辅助左旋多巴控制运动过多症和过度开关现象。辅助左旋多巴控制运动过多症和过度开关现象。2.2.闭经或溢乳闭经或溢乳3.3.肢端肥大症肢端肥大症现在学习的是第23页，共37页10/1/202210/1/20222424(四）促多巴胺释放药四）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺（amantadine）抗病毒药。抗帕金森病见效快

18、而持效短。与抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用有协同作用。左旋多巴合用有协同作用。可能机制：可能机制：1.（+）多巴胺释放）多巴胺释放 2.（-）多巴胺再摄取）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体）多巴胺受体 4.拮抗拮抗NMDANMDA受体受体现在学习的是第24页，共37页10/1/202210/1/20222525二、胆碱受体阻断药二、胆碱受体阻断药疗效不如左旋多巴。疗效不如左旋多巴。用于：用于：1.轻症患者轻症患者 2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3.抗震颤效果好抗震颤效果好 4.与左旋多巴合用，与左旋多巴合用，50%进一步改善症状进一步改善症

19、状 5.抗精神病药引起帕金森病抗精神病药引起帕金森病常用中枢性胆碱受体阻断药：常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（苯海索（trihexyphenidyl，安坦），安坦）苯扎托品（苯扎托品（benzatropine,苄托品）苄托品）现在学习的是第25页，共37页10/1/202210/1/20222626第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药现在学习的是第26页，共37页10/1/202210/1/20222727一、发病机制一、发病机制老年性痴呆老年性痴呆一种由器质性脑损伤导致的智能障碍。一种由器质性脑损伤导致的智能障碍。表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的表现为记忆力、判断力、抽

20、象思维能力等的丧失。丧失。可分为阿尔茨海默痴呆（可分为阿尔茨海默痴呆（ADAD）、血管性痴呆）、血管性痴呆（VDVD）和二者混合性痴呆。）和二者混合性痴呆。现在学习的是第27页，共37页10/1/202210/1/20222828发病机制尚不清楚。发病机制尚不清楚。临床症状：临床症状：认知障碍、记忆障碍和行为障碍。认知障碍、记忆障碍和行为障碍。解剖基础：解剖基础：海马组织结构的萎缩。海马组织结构的萎缩。功能基础：功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。现在学习的是第28页，共37页

21、10/1/202210/1/20222929现在学习的是第29页，共37页10/1/202210/1/20223030二、药物分类二、药物分类1.胆碱酯酶抑制药：胆碱酯酶抑制药：他克林、利凡斯的明他克林、利凡斯的明2.NMDA受体非竞争性拮抗药：受体非竞争性拮抗药：美金刚美金刚3.M胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：呫诺美林呫诺美林 现在学习的是第30页，共37页10/1/202210/1/20223131胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrinetacrine）药理作用及机制药理作用及机制1.可逆性抑制胆碱酯酶。可逆性抑制胆碱酯酶。2.促进乙酰胆碱的释放。促进乙酰胆碱的释放。3

22、.增加大脑皮质和海马的增加大脑皮质和海马的N受体密度。受体密度。4.抑制单胺氧化酶的活性，抑制抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和和5-HT的摄取，促进释放。的摄取，促进释放。现在学习的是第31页，共37页10/1/202210/1/20223232临床应用临床应用因有明显的肝毒性，现已少用。因有明显的肝毒性，现已少用。不良反应不良反应肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量大剂量 胆碱综合征胆碱综合征 女性多见。女性多见。现在学习的是第32页，共37页10/1/202210/1/20223333多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil）1.第二代产品，口服

23、生物利用度第二代产品，口服生物利用度100%，食物不影响吸收。，食物不影响吸收。2.选择性抑制中枢选择性抑制中枢AChE,外周作用弱，不良反应少。外周作用弱，不良反应少。3.用于治疗轻、中度用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。，改善认知能力。利凡斯的明（利凡斯的明（rivastigmine）第二代第二代AChE抑制剂抑制剂1.安全、耐受性好，不良反应少。安全、耐受性好，不良反应少。2.无外周活性。无外周活性。3.尤适用于伴有心、肝、肾等疾病的尤适用于伴有心、肝、肾等疾病的AD患者。患者。4.是极有前途的是极有前途的AD治疗药。治疗药。现在学习的是第33页，共37页10/1/202210/1/2

24、0223434加兰他敏（加兰他敏（galanthaminegalanthamine）1.1.第二代产品，对中枢第二代产品，对中枢AChEAChE高度选择性。高度选择性。2.2.应用应用治疗轻、中度治疗轻、中度ADAD，有效率，有效率60%60%，无肝毒性，趋向为首选无肝毒性，趋向为首选药药，用药后，用药后6-8w6-8w疗效开始明显。疗效开始明显。3.3.主要不良反应主要不良反应治疗早期胃肠道反应。治疗早期胃肠道反应。现在学习的是第34页，共37页10/1/202210/1/20223535NMDANMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药美金刚（美金刚（memantine)memantin

25、e)是第一个用于晚期是第一个用于晚期ADAD的的NMDANMDA受体非竞争性拮抗受体非竞争性拮抗药。可改善患者的认知能力和认知障碍和社药。可改善患者的认知能力和认知障碍和社会行为，与会行为，与AChEAChE合用效果更好。合用效果更好。现在学习的是第35页，共37页10/1/202210/1/20223636M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药呫诺美林呫诺美林（xanomeline）第一个能有效治疗第一个能有效治疗AD的的M受体激动药，选受体激动药，选择性激动择性激动M1受体，大剂量可改善患者认知受体，大剂量可改善患者认知和行为能力。和行为能力。现在学习的是第36页，共37页10/1/202210/1/2022感谢大家观看现在学习的是第37页，共37页