五味子抗肿瘤活性成分及作用机制研究进展_任丽佳.docx

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1、网络出版时间： 2011 -12 -26 12:46 网络出版地址 ： http:/www. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20111226. 1246. 012. html 小专论 五味子抗肿瘤活性成分及作用机制研究进展 任丽佳 h2,李林、殷放宙 12,蔡宝昌 1 (1.南京中医药大学，江苏省中药炮制重点实验室，国家中医药管理局中药炮制标准重点实验室，江苏南京 210046; 2.新药研究国家重点实验室（中国科学院上海药物所），上海 201203) doi: 10. 3969/j. issn. 1001 -1978.2012.033. 文献标识码 ：

2、 A 文章编号： 1001 - 1978 (2012) 01 - 0140 - 03 中国图书分类号： R 5;R284.1 ;R730.22;R730.531 摘要 :五味子是一味常用的中药材。近年来，国内外对其抗 肿瘤活性成分及作用机制研究日趋活跃。目前认为五味子 主要抗肿瘤成分为多糖和木脂素。五味子抗肿瘤机制有多 个方面，包括诱导肿瘤细胞凋亡、提高机体的免疫调节作用、 抗氧化、清除自由基作用、抗突变和逆转肿瘤细胞的多药耐 药性。该文对五味子抗肿瘤活性成分和作用机制进行综述， 以促进五味子研究的开展及临床上更好的应用。 关键词 :五味子 ;抗肿瘤；活性成分；多糖 ;木脂素 ;作用机制 五味

3、子为木兰科植物五味子 c/i/raerasb (Turcz.) Baill的干燥成熟果实，习称 “ 北五味子 ” 。主产于 黑龙江、辽宁、吉林、河北等地。五味子作药用，始载于神农 本草经，其性酸、甘、温，归肺、心、肾经，具有敛肺生津、补肾 养心、收 敛固涩之功效，主治久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、 久泻久痢、自汗、盗汗、津伤口渴、短气脉虚、内热消渴、心悸 失眠，是常用中药之一 1。近年研究表明，五味子还具有保 肝、抗肿瘤、抗氧化与抗衰老等作用。其中对五味子抗肿瘤 研究日趋深入，成为抗肿瘤中药研究的热点之一。现针对五 味子抗肿瘤活性成分研究、药理学研究及其作用机制作一综 述，为五味子抗肿瘤的研究

4、、开发和利用提供参考。 1 五味子抗肿瘤活性成分 现代研究证明，五味子中含有木脂素、有机酸、挥发油、 氨基酸、鞣质及多糖等多种化学成分 2。其中多糖、木脂素 为主要抗肿瘤活性成分。黄玲等 3采用肿瘤 （ S180)移植的 动物模型，研究五味子多糖的抑瘤率及对免疫器官（脾脏、胸 腺）的影响，结果表明， . 4 mg g_1的五味子多糖抑瘤率达 48. 5%，该浓度五味子多糖合环磷酰胺抑瘤率则达 74. 5%。 于赫等 4研宄发现，五味子多糖高、中剂量（ . 4、 0.02 mg gM)对小鼠 H22肝癌移植瘤具有抑制作用。 收稿日期 :2011 -07 -21，修回日期 :2011 -08 -2

5、1 基金项目：国家自然科学基金资助项目 （ No 30701108);江苏省博士生 创新基金课题 （ No CX07B_236z);中科院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室开放基金 （ No SIMMKF110601) 作者简介 :任丽佳 （ 1986 -)，女，硕士生，研究方向：中药炮制及质量 标准， Tel:02586798281 Email: ; 殷放宙 （ 1976 -)，女，实验师，通讯作者，况：025- 85811513, E-mail: yfz2013 163. com 禹洁等 5通过体外实验发现，五味子木脂素对人乳腺癌 细胞 MCF-7 和肝癌细胞 HePG2 的抑制效果明

6、显。另有研究 发现，五味子酯丙对口腔表皮样癌细胞 KB、 人结肠癌细胞 C l 405、 人肝癌细胞 Hepa-3B 和小鼠肝癌细胞 Hepa 有细胞 毒作用， ED5。分别为 3. 6、 7. 1、 4. 9 和 5. 7 mg L_1。 五味子 粗提取物及其活性成分五味子甲素对 MDR 肿 瘤细胞有逆转 作用，同时对接种KBv200 细胞的裸鼠亦有明显效果 6。刘 晓霓等 7研究发现， 50 100 mg L 1 浓度的五味子乙素能 明显抑制胃癌细胞株SGC8901 的增殖。五味子乙素亦可抑 制人肝癌 SMMC-7721 细胞的增殖并诱导其凋亡，并可增强 阿霉素诱导人肝癌SMMC-7721

7、 细胞和人乳腺癌 MCF-7 凋亡 作用 8。 2 五味子抗肿瘤机制研究 2.1 抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡 细胞的凋亡 是进化上高度保守的细胞自杀的主动细胞学事件，是细胞的 自稳平衡机制和对内外刺激的一种应答反应。肿瘤的发生 与发展是细胞增殖失控及凋亡抑制的结果。选择性地诱导 肿瘤细胞凋亡可能是治疗恶性肿瘤的一个基本策略。研究 表明五味子提取物具有抑制某些肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细 胞凋亡的作用，其主要机制如下。 2 .1 .1 细胞周期阻滞低 、中、 高剂量的五味子乙素（ 25、 50、100 mg IT1)作用于胃癌细胞 SGCJ901 12、 24、 48 h 后 检测发现 C/

8、Gi 期的细胞数量明显增加， S 期和 G2/M 期的 细胞明显降低，表明五味子乙素可使 SGCW901 细胞停滞于 GJG, ;Cyclin D1 mRNA 水平的下调可能是五味子乙素促使 细胞周期停滞的原因9。 Kim 等 1()研究发现， 50 pmol 的五味子醇甲能够明显将 T47D细胞停滞于 GJGi 期， 且剂量依赖性地抑制 cyclin D1、 CDK4蛋白的表达，当五味 子醇甲浓度达 100 pmo 卜厂 1 时 ， cyclin A、cyclin B1、 CDK2、 CDC2 蛋白被明显抑制，同时细胞周期蛋白酶抑制剂 P21 和 p27的表达明显增强。 Min 等 11应用

9、 60 pmol IT1的五味 子酯甲处理 A549细胞后， GVGi 期细胞数明显增加 ， cyclin E 和 cyclin A 蛋白表达被明显抑制，且剂量依赖性地诱导 p27 蛋白的表达，继而抑制 CDK2 及视网膜母细胞瘤蛋白 (PRB)的表达。 2 .1 .2 调控细胞凋亡相关基因蛋白的表达 2 .1 .2 .1 线粒体途径研究发现 12，五味子丙素可降低凋 亡抑制蛋白 Bcl2 及 Bell 蛋白的表达，同时 caspase3 的表 达也明显降低，进而诱导急性白血病细胞 U937 的凋亡。在 五味子木脂素不同成分群对肝癌细胞的影响研究中发现戈 米辛 N 抗肝癌增殖效果最强，且增强促

10、凋亡蛋白 Bax 的表 达 13。另有研究表明五味子乙素能增强多柔比星对 SMMC- 7721 细胞和 MCF-7 细胞的凋亡作用，活化 caspaSe9,同时使 线粒体膜电位蛋白缺失 8。 Choi 等 14研究发现五味子丙素 能降低神经胶质瘤跨膜电位蛋白的表达，且与浓度成相关 性；五味子丙素本身对胞内 Ca2+浓度无影响，而是通过降低 ATP 诱导的 Ca2+释放，继而促进细胞的凋亡。 2.1.2.2 P53 基因 Nishida 等 15研究发现五味子乙素可 同时降低毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白 ATM 和抗凝 血酶受体蛋白 ATR 的表达，在 ATM 不足时，五味子乙素明 显抑制磷

11、酸化的 p53 与 Chkl 蛋白表达，表明五味子乙素通 过抑制 p53 蛋白的表达促进肺癌细胞 A549 的凋亡。 2.2 增强免疫，促进机体抗癌能力 五味子粗多糖可提高 机体的非特异性免疫功能，已有试验表明，五味子多糖溶液 可明显提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指 数；亦可明显促进正常小鼠淋巴细胞转化率、溶血空斑形成。 另研究发现，五味子粗多糖可剂量依赖性对抗环磷酰胺所致 白细胞减少，对骨髓造血机能具有保护作用，其原因可能是 五味子粗多糖对已生成的白细胞具有保护作用，使白细胞的 破坏和丧失减少，也可能是通过促进脾脏间质细胞的增 生， 发挥代偿性髓外造血功能所致。 h 等 16研究

12、表明五味子 中呋喃果糖对黑色素瘤的酪氨酸酶，小眼相关转录因子 (MITF)基因及酪氨酸酶相关蛋白1(TRP4)的表达均明显 下调，从而调节机体免疫系统。于赫等 17研究发现五味子 多糖可明显提高 H22 荷瘤小鼠血清 T 细胞生长因子 （ IL4) 及血管内皮生长因子 （ VEGF)表达水平，提示五味子多糖通 过上调血清中 IL4 的表达达到抑制小鼠 H22 肝癌移植瘤生 长的作用。 2.3 抗氧化、清除自由基作用 五味子多糖能明显降低老 年大鼠血清丙二醛 （ MDA)含量，并提高老年大鼠血清超氧 化物歧化酶 （ SOD)、过氧化氢酶 （ CAT)和 GSHjx 活性，提 示五味子多糖具有改善

13、体内自由基代谢紊乱的作用。另有 研究发现 18，五味子乙素通过提高 AML12 细胞和 H9C2 细 胞中谷胱甘肽水平，抑制氧化剂介导的损伤。！ 1等 19发 现，五味子乙素能明显激活 AML12 细胞中 ERK1/2 及 Nr2, 从而激活 MAPK 通路，最终使谷胱甘肽的表达增强，阻断氧 化剂促凋亡效果。 2.4 抗突变 李明珠等 2采用小鼠骨髓嗜多染红细胞 (PCE)微核实验观察发现，五味子多糖具有抗突 变的作用， 并成剂量相关性。另有研究发现五味子多糖对环磷酰胺诱 导的小鼠骨髓微核率和染色体畸变率有明显抑制作用 21。 2.5 逆转肿瘤细胞的多药耐药性，增强化疗敏感性 研究 发现 25

14、 pjnol IT1 五味子甲素可有效降低 HL60/ADR、 HL60/MRP 对柔红霉素、长春新碱和依托泊苷的半数抑制浓 度，逆转倍数分别是 5、 11、16 和 3、 3、 13 倍，其机制为五味子 甲素能够增加抗肿瘤药物在耐药肿瘤细胞中的蓄积 22。邱 海洋等 23研究发现，五味子提取物可下调 MDR1、 MRP水平 进而逆转 K562/DOX细胞对阿霉素的耐药性，增加肿瘤耐药 细胞对化疗药物的敏感性。 Pgp 为多药耐药基因编码的糖 蛋白，多项研究表明五味子木脂素可竞争性抑制 Pgp 的功 能，对 Pgp 介导的肿瘤细胞多药耐药有明显体外逆转效 田 24 术 。 3 结语 综上所述，

15、五味子抗肿瘤活性部位多集中在多糖及木脂 素部位。其中多糖成分与其它动植物来源的多糖相似，能通 过提高机体的免疫功能，间接地发挥抗肿瘤效果；而木脂素 成分大都通过调节与肿瘤生长或死亡相关基因表达发挥抗 肿瘤效果。由此可见，五味子抗肿瘤的作用机制是多靶点与 多环节的。五味子在中药的使用范围极广，毒、副作用相对 较小，因此具有广阔的开发前景。目前，关于五味子其它具 有抗肿瘤活性的有效成分尚在进一步研究之中。五味子与 其它抗肿瘤中药的配伍运用，发挥中药抗肿瘤 “ 攻补兼施、扶 正祛邪 ” 的精髓相关研究也并不多见，且目前关于五味子有 效成分在抗肿瘤中的作用机制研究相对肤浅，因此有必要进 一步加强其作用

16、机制的深入研究，为五味子临床抗肿瘤的应 用提供更加确凿的证据。 参考文献 1 国家药典委员会 .中国药典一部 S .2005 年版，北京：人民卫 生出版社， 2005:44 -5. 1 National Pharmacopoeia Committee. Chinese Pharmacopoeia S. 2005 Ed， Beijing:People s Medical Publishing House， 2005 :44 - 5. 2 刘继永，王英平，刘洪章 .五味子化学成分及药理研究进展 D 特产研宄， 2005,3(12) :49 -53. 2 Liu J Y， Wang Y P， Liu

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34、lying mechanisms REN Liia1,2,LI Lin1, YIN Fang-zhou1,2, CAI Bao-chang1 Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Key Lab of Chinese Medicine Processing， State Key Lab of Standardization for Chinese Medicine Processing of State Administration of TCM of P. R. C.， Nanjing 210029 China ； 2. State

35、Key Lab of Drug Research， Shanghai Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Sciences， Shanghia 201203, China) Abstract: Fructus schisandrae chinensis is a commonly used Chinese herbal medicine. In recent years the potential anti-tumor effect of this plant has been increasingly appreciated. It

36、 has demonstrated that the major components responsible for the antitumor effect of Fructus schisandrae chinensis are polysaccharide and lignans. The underlying anti-tumor mechanisms of Fructus schisandrae chinensis invdved apoptotic induction the improvement of immunomodulatory effect anti-oxidatio

37、n free radicals scavenge， anti-mutations and multidrug resistance reversal. This paper reviews the current progress on the anti-tumor components and the underlying mechanisms of Fructus schisandrae chinensis, the purpose of which is to deepen the relevant study of Fructus schisandrae chinensis and facilitate its clinical use. Key words: Fructus schisandrae chinensis ； anti-tumor; active component ； polysaccharide ； lignans mechanisms ； mechanisms