已上市化学药品变更药品制剂的生产工艺技术指导原则.doc

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1、已上市化学药品变更药品制剂的生产工艺技术指导原则制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。（一）总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：变更对药品的影响程

2、度，制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。（二）I类变更1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。对于此类变更，制剂生产

3、工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。1.2、研究验证工作此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）

4、等。由于缓释/控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于I类变更的范围。这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形变化。研究验证工作详见表5-1。由于制剂形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。表5-1改变药品制剂的生产工艺（I类变更）变更情况前提条件研究验证工作R 增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1,21,2R 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更31,2R 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更2,31,2,3,4前提条件1 制剂生产工艺没有改变。2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3 药物溶出

5、或释放行为没有改变。研究验证工作1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。（三）类变更 1、变更生产设备1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产

6、品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。1.2、研究验证工作为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产设备变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中类变更研究验证工作相关内容进行。对变更后生产设备需注意按照GMP有关要求进行验证研究。2、变更制剂生产过程2.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括

7、半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括：对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平。2.2、研究验证工作为考察变更对药品的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明

8、药品生产过程变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料”中类变更验证研究工作基本内容进行。如变更制剂生产工艺出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。3、缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等,但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药

9、物释放行为进行较为充分的比较研究。表5-2 改变药品制剂的生产工艺（类变更）变更情况前提条件研究验证工作R 变更生产设备1,21,2,3,4,5R 变更制剂生产过程1,21,2,3,4,5R 缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更2,31,3,4前提条件1制剂生产工艺没有根本性改变。对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得降低。2变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。研究验证工作1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详

10、细过程控制情况。2 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。3对变更前后样品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4 对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验，标准修订一般仅限于制剂外观。5对至少13批样品进行36个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。（四）类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，例如：1、制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。2

11、、制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。3、无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。此类变更可能

12、对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。1、需说明制剂生产工艺变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2、对变更后生产工艺进行验证，具体技术要求可参照有关制剂处方及制备工艺方面技术指导原则。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。3、根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中

13、已有药用要求的辅料”中类变更验证研究工作基本内容进行。如研究发现生产工艺变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。4、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。5、对至少13批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，需考虑进行临床试验。