已上市化学药品变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地技术指导原则.doc

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1、已上市化学药品变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地技术指导原则变更进口药品制剂所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产地，增加原料药产地和撤消原料药产地。其中撤消进口药品制剂生产所用原料药产地是指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求该原料药目前至少还有一个产地正在生产，该类变更无需进行研究验证工作，不列入本指导原则范围。对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地给不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的情况。原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000质量管理体系认证

2、），而且该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。总体上，新旧产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。（一）总体考虑变更药品制剂所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入类变更和类变更。研究工作宜根据以下方面综合进行：变更的具体情况，变更对药品的影响程度，原料药性质等。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质

3、（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等是否保持一致。（二）类变更1、改变进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等需保持一致。1.2、研究验证工作根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的粒度分布、晶型、杂质状况均与变更前一致或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。2、增加进口药品制剂生产所用原料药产地这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地

4、。其变更的前提条件和研究验证工作参照上述变更原料药产地进行。表11-1 变更进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地（类变更）变更情况前提条件研究验证工作R 改变进口药品生产所用原料药产地1,21,2,3,4R 增加进口药品生产所用原料药产地1,21,2,3,4R 改变单独进口的原料药产地1,21,2,3,4前提条件1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和杂质状况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生新的杂质。2 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证。该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批

5、准。研究验证工作1 详细说明新产地生产和操作过程情况。2 对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。3 对三批样品按现行质量标准进行检验。4 对新产地生产的1-3批原料药进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。（三）类变更此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等）与变更前一致或在相同的范围，但杂质状况与原产地产品不同，如产生新的杂质等，但该杂质的限度仍符合化学药物杂质研究的技术指导原则的有关规定。此类变更需要进行的研究验证工作主要有：1、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。

6、新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法应是一致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。2、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项研究，需进行翔实的研究和分析。3、对新旧产地生产的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与制剂质量有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保持一致。4、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。5、对新产地1-3批原料药进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。考虑到进口药品所用原料药的产地变更可能会对药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察，对新产地13批药品进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察。