已上市化学药品变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则.doc

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1、已上市化学药品变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。（一）总体考虑制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行

2、为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可

3、控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。（二）类变更1、变更辅料来源、型号或级别1.1、具体变更情况及前提条件这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改

4、变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。1.2、研究验证工作辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照下述2.2项对变更前后药品进行比较研究。此类变

5、更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照类变更进行。2、辅料用量变更下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5

6、%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。2.1、具体变更情况及前提条件2.1.1普通固体制剂 2.1.1.1崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为6%（w/w），其他为2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。2.1.1.2包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为2%（w/w），但包衣液组成不能变化。2.1.1.3润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为0.5%（w/w），其他为2%（w/w）。2.1.1.4助流剂用量变更，以原处方单剂量理论

7、重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为2%（w/w），其他为0.2%（w/w）。2.1.1.5片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为5%(w/w)。2.1.1.6制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为10%（w/w）。2.1.1.7删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更

8、幅度总和一般在10%以内。2.1.2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：2.1.2.1非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。2.1.2.2释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制

9、性辅料总量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。2.1.2.3删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。2.1.3半固体制剂半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂2.1.3.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2.1.3.2辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许

10、超出此范围。2.1.4非无菌液体制剂非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。2.1.4.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2.1.4.2处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。2.2、研究验证工作此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作

11、宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解

12、性、制剂流变学性质等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。稳定性试验一般参照表41进行。如果药品稳定性差，建议采用3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。3、变更辅料种类3.1、具体变更情况及前提条件3.1.1着色剂、芳香剂、矫味剂变更变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/

13、w）或2%（w/v）。3.1.2固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等3.2、研究验证工作为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照上述2.2项对变更前后药品进行比较研究。表4-1变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（类变更）变更情况前提条件研究验证工作R变更辅料来源、型号或级别1,2,31,2,3,4R辅料用量变更1(其他见正文) ,21,2,3,4R变更辅料种类 着色剂、芳香剂、矫味剂变更固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等1,2,41,21,2,3,41,2,3,4前提条件1变更前后药物溶出/释放行为保持一致

14、，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3辅料的功能特性一致。4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v）研究验证工作1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。4对至少12批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。（三）类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅

15、度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需要进行全面的研究和验证工作。研究验证工作主要有：1、说明变更的必要性，详述变更前后情况。通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工作可参照上述3.2项进行。对于定量吸入气雾剂

16、和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。4、对至少13批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。