2020年疫苗行业专题研究报告.docx

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1、2020年疫苗行业专题研究报告一、海外疫苗市场集中程度高（一）北美和欧洲市场占全球疫苗市场主导地位，重磅大品种占据大部分的市场份额根据 Evaluate Pharma 数据，2018 年全球疫苗市场达到 305 亿美元，主要市场在北美和西欧市场。2016 年数据显示，北美洲占据着绝对优势地位（占比 62.9%）,其次为欧洲 （18.8%），合计约达到 82%， 具体见图 1 。2018 年 WHO 数据显示，成熟市场北美和欧洲市场占比约 70%，占全球疫苗市场主导地位。从疫苗品种上看，2019 年全球销售额排名前 5 的疫苗品种分别为辉瑞 13 价肺炎球菌结 合疫苗（销售额 58.5 亿美元）

2、、默沙东 HPV 疫苗（销售额 37.4 亿美元）、GSK 重组带状 疱疹疫苗（销售额 23.3 亿美元）、DtaP-Hib-IPV 五联疫苗、麻腮风-水痘带状疱疹疫苗系列 和流感疫苗，重磅大品种占绝大部分的市场份额。（二）四大家疫苗公司占全球疫苗市场约 85%份额目前海外欧美疫苗市场高度集中，根据 Evalue Pharma 数据，2018 年葛兰素史克、默 克、辉瑞和赛诺菲巴斯德四家公司疫苗销售额，约占全球疫苗市场 84%，远高于前五大制 药公司占比 29%，以及生物制药销售的占比 44%。2008 年美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐疫苗的 30 个疫苗（分年龄组）中，只 有一家企业

3、供应疫苗占 57%，两家供应商的占 33%，只有 3 种疫苗生产商有 3 到 5 个，以上格局情况一直持续到 2019 年。在西欧，赛诺菲、葛兰素克、辉瑞三家公 司占据了 94%的儿科疫苗市场，葛兰素史克和默沙东两家公司占据了 100%的 HPV 疫苗市 场（见图 2-3），创新型疫苗的集中程度也高于传统疫苗。二、政府采购导致行业集中度提升，加快疫苗更新换代， 压缩 me-too 生存空间，高集中度得以维持我们认为海外疫苗市场目前的高集中程度形成，欧美市场政府在疫苗准入和采购上发挥着重要作用。海外疫苗市场目前的高集中度的形成可分为两个过程：1）1960-2003 年大量疫苗企业退出市场，行业集

4、中程度提升：海外疫苗市场目前的高 集中度是 1960-2003 年这 40 多年中许多制造商退出疫苗行业以及低进入率的结果， 1960-1998 年政府采购比例不断增加以及采取“赢家通吃”竞标策略，疫苗生产商面临低价和需求的不确定性，行业利润率下降。疫苗责任险风险增加和监管要求的提高，直接导致大量疫苗企业退出市场，行业集中程度提升。2）2004-至今：“先发企业优势+ACIP 推荐增强优势”导致疫苗企业后来者很难撼动主流疫苗市场，疫苗市场竞争格局非常稳定，保持高度集中状态。（一）欧美疫苗市场政府参与度极高全球疫苗的主要市场在北美和西欧市场，欧美市场政府在疫苗准入和采购上发挥着重要作用，政府行为

5、影响了全球市场疫苗的供给结构。1、欧美疫苗市场政府是儿童疫苗主要采购方儿童疫苗市场占总体市场 60%以上份额，欧美疫苗市场政府是儿童疫苗主要的出资方和采购方，也是整体疫苗市场最大的采购主体。根据 Evaluate Pharma 数据，2017 年全球疫苗市场达到 277 亿美元，其中儿童疫苗市场 167 亿美元，主要是辉瑞肺炎球菌等新型疫苗驱动，成人疫苗市场规模达到 110 亿美元，主要是流感疫苗等驱动。根据 Evaluate Pharma 预测，2018-2024 年，全球疫苗市场将以7%的复合增长率快速增长，并在 2024 年达到 446.3 亿美元，其中儿童疫苗市场规模预计在272 亿美

6、元，成人疫苗市场规模约为 174 亿美元。儿童疫苗市场占总体市场 60%以上份额。美国政府采购占到儿童疫苗市场的 50%以上的份额，是市场上最大的采购主体。英国实现全面免费接种疫苗，英卫生部是唯一合法的疫苗买家，垄断的购买力使其在与疫苗生产商的谈判中具有很大发言权。德国儿童疫苗接种的费用全部由医保承担，德国联邦政府的卫生部授权 STKIO( 疫苗防疫国家委员会)负责确定某种疫苗是否可以推广，以及如何被纳入本国的疫苗推荐体系，法国儿童接种疫苗费用由社保承担，6 岁以下儿童和孕妇在防疫站、疾控中心等地点接种指定疫苗免费。美国疾病预防控制中心 （ CDC ）估计， 2002年私营部门购买了美国43%

7、 的儿童疫苗，VFC购买了 41% ， 联邦 317 法案疫苗专项基金 购买了 11% ，州与地方政府购买了 5% 。2、政府在疫苗市场准入环节起着关键作用：ACIP 推荐的疫苗必须被国家免疫规划项 目和私人健康保险覆盖除了政府采购的作用，政府在疫苗市场准入环节也起着关键作用，不同于我们国内免疫推荐没有强制性作用，美国免疫咨询委员会（以下简称 ACIP）推荐的疫苗必须被国家 免疫规划项目和疫苗健康保险覆盖，且美国 ACIP 投票提出购买所需疫苗的资金数量。ACIP的作用 ：1993年的儿童疫苗接种项目和 2010年的可负担的保健法案，保证了所有经 ACIP推荐的疫苗都能无偿的提供给所有儿童。成

8、人疫苗由民营保险和联邦医疗保险 （ Medicare ) 项目所覆盖，所以，按照法律 ACIP在制定政府项目及民营保险项目中发挥着重要作用。一旦疫苗获得 ACIP，疫苗企业基本不需要做市场推广和市场教育就可以迅速覆盖到 基本上美国所有的消费者，覆盖率高，渗透率提升速度非常快。例如 2000 年 PCV7 获批 上市，2000 年 7 月获得 ACIP 推荐，2001 年 PCV7 进入免疫推荐，据统计，在 ACIP 推荐 后的 1 年内，99%的儿科医生和 68%的家庭医生向他们的病人推荐这种疫苗。进入免疫推 荐两年后，即 2003 年时 19-35 月幼儿完成三针基础免疫比例达到 68%。A

9、CIP 推荐某种疫 苗，从而也对其他相应没有进入推荐疫苗销售形成影响。例如 GSK10 价肺炎疫苗没有进入免疫推荐，上市放量速度和销售峰值远不及沛儿系列。（二）政府竞争性招标和集中采购压低了行业利润率，疫苗企业 退出市场，集中程度提升海外疫苗市场目前的高集中度是 1960-2003 年这 40 多年中许多制造商退出疫苗行业 以及低进入率的结果，1960-1998 年政府采购比例不断增加以及采取赢家通吃竞标策略，疫苗生产商面临低价和需求的不确定性，行业利润率下降。疫苗责任险风险增加和监管要求的提高，直接导致大量疫苗企业退出市场，行业集中程度提升。1、政府采取赢者通吃竞争性招标和集中采购，压低了行

10、业利润率政府采购比重不断增加。美国政府从 1966 年开始为低收入儿童购买疫苗，20 世纪 80 年代，疾控中心采购份额不断增加，采购的疫苗占比 30-40%增加到 40-50%，1993 年制 定了儿童疫苗计划，儿童疫苗的公共采购份额增加到了 50%以上。竞争性招标，赢者通吃。1998 年以前，美国 CDC 采了赢家通吃竞标策略，给供应商带来了低价和需求的不确定性。传统小儿疫苗可替代性强，基本接近于产品同质，政府介入采购造成需求的高度集中，从而形成价格敏感性。采购招标的唯低价，加剧价低者拿下全盘，定价高者将失去市场的局面。政府采购占比大，导致政府议价能力太强，有数据显示，1987 年 CDC

11、 采购的平均折扣率达到 75%，远高于现在 30%-50%的折扣率。1998 年以 来，CDC 每年都会征求投标价格，供应商可以每月调整，但只能向下调整，导致疫苗行业利润空间不够，可容纳的厂商数有限。2、1960-2004 年出现过两波疫苗企业退出市场潮，归根结底是政府集中采购导致利 润率水平低1960-2004 年经历过两波疫苗企业退出市场潮后，导疫苗市场上产品数量大减，美国宾夕法尼亚儿童医院传染病科主任 Paul Offit 2005 年在卫生事务杂志上发表的文章中称，1960-2005 年期间美国疫苗生产公司大量减少，疫苗生产企业从 1967 年的 26 家减 少到 1980 年的 17

12、 家，2004 年减少到 4 家。美国市场疫苗生产批文从高峰时期的 160+，一 直减少到 2004 年的 48 个。表面上看是因为“产品责任制度”带来的赔偿风险过高和监管要求提高等原因，我们认为实际上归根结底是政府集中采购导致行业市场规模缩小以及利润空间不够，可容纳的厂商数有限，导致企业不断退出。因为：1）1988 年以后责任险出台后，疫苗企业责任风险已经下降，但疫苗企业还是在退出 市场，1988 年，礼来公司撤回了最后一款产品并退出了市场，1994 年 Wellcome 和 2001 年 Parkedale 退出市场。2）市场上疫苗产品存量大幅度下降，除了退出市场产品和厂商增多之外，进入市

13、场的厂商也少。若按照产品责任制度风险导致大量疫苗企业退出市场的主要原因，在风险解除后，应该有大量疫苗企业进入市场，而事实上，进入市场企业数量持续保持低位，且市场上总体疫苗产品数量不断减少。1960-2004年出现过两波疫苗企业退出市场潮 ：第一波1977-1981年疫苗许可证大量退出 ：可能与70年代中期的责任“危机”有关，卡特事故 之后建立 “ 无过错责任 ” 即 “ 严格产品责任制度 ” ，具体 是 指 疫苗不良反应的受害 者 无 需 证 明 该 企 业 是 否 在 相 应 疫 苗 生 产 过 程 中 出 现 过 失 ，可 直 接 要 求 疫 苗 生 产 企 业 赔 偿 。不少企业无力承担

14、赔偿费用 ，且疫苗不良反应 事件影响 导致接种率下降，大量生产企业退出。第二波 2000-2003年产品退出 数量大增 ， 预计 与 监管要求提高 有关， 1999年要求制造商移除硫柳汞 ， 要求重新设计产品和工厂 ， 并重新批准制造工艺和设施 ，投入过大且审批时间长 ， 2000年至2003年 ， 产品 退出市场 数量大增， 包括 生物港5个产品 ， 安万特巴斯德 4个产品 ， 以及 惠氏 14个产品 。3、2000 年以后，市场稳态保持每个疫苗品种只有 1 到 2 家供应商，双重垄断结构非常稳定经历过两波疫苗企业退出市场潮后，疫苗市场上产品数量大减，每个疫苗品种在稳定只有 1 到 2 家供

15、应商。我们认为背后的真正原因是：疫苗本身的固定投入大、边际成本低，相对于既定的规模疫苗市场，存在市场最低有效规模，只能容纳 1-2 家生产企业。政府集中采购带来的需求集中和强议价能力，多次动态博弈之下，使得幸存的疫苗生产企业达到最低有效规模，政府以最低的成本采购疫苗来满足接种需求，企业获得稳定的需求和以最低成本生产。同时，这种双重垄断市场结构也非常稳定，政府没有任何理由再去引入 me-too类品种，除非出现更有优势的产品。加上 2000 年附近，海外小儿传统疫苗基本升级换代需求基本结束，导致供应格局非常稳定。集中程度提升后，疫苗价格上升，利润率提升：生产厂家数量减少，供给集中程度提升后，CDC

16、的折扣随之减少，从1987年供应商目录价格的平均75%下降到1997年的50%， 单一的制造商疫苗折扣更少，如水痘（折扣率 9%）和肺炎球菌结合疫苗（折扣率 22%）。疫苗生产厂商不断退出市场，生产厂家数量减少导致疫苗供应短缺事件不断出现，为提高疫苗行业吸引力，1998 年以后政府放开定价，加上疫苗产品升级，例如，无细胞百日咳代替了全细胞百日咳；灭活脊髓灰质炎代替了口服脊髓灰质炎，以及联合疫苗的上市，疫苗价格空间打开，企业利润率有所提升。（三）免疫规划推荐增强了产品的优势，加快疫苗产品的更新换 代，导致海外没有 me-too 品种上一节我们阐述了政府集中采购导致利润率低，进入吸引力不足，使得传

17、统类疫苗形成垄断或寡头格局，但却不能用来解释为什么 PCV（肺炎结合疫苗）和 HPV 创新类疫苗在 海外基本上是一家独大的格局（基本没有 me-too 类疫苗），因为 PCV（肺炎结合疫苗）和 HPV 回报率很高，足以吸引其他进入者。我们认为创新疫苗没有 me-too 类局面的形成， 政府介入准入和采购在起着很关键的作用。ACIP 推荐增强了产品的优势，加快疫苗产品的更新换代，压缩了疫苗的生命周期，更压缩了 me-too 类的产品生存空间，导致海外没 有 me-too 品种。1、“免疫推荐和政府采购”流程下，压缩了疫苗的生命周期，使得 me-too 类的产品 没有生存空间政府介入准入和采购，如

18、何压缩了疫苗的生命周期，导致海外没有 me-too 品种？以美国市场为例，ACIP 负责推荐疫苗进入免疫规划，一旦新疫苗上市，ACIP 从预防效果、免疫原性和安全性和成本效益等因素考量是否纳入免疫推荐，只要预防效果更有优势且具成本效益的新产品上市，ACIP 才会将其纳入免疫规划。例如 GSK 10 价肺炎结合疫苗，虽然比辉瑞 7 价肺炎结合疫苗多覆盖 3 个血清型，但并不更具备成本效益，没有进入到免疫推荐目录。因为 ACIP 推荐的疫苗必须被国家免疫规划项目和疫苗健康保险覆盖，市场上最大的采购主体政府优先采购更有优势具成本效益的新产品。这样一套流程走下来，导致一旦新疫苗获得 ACIP 推荐，疫

19、苗企业基本不需要做市场推广和市场教育就可以迅速覆盖到基本上美国所有的消费者，覆盖率高，渗透率提升速度非常快，疫苗单品能够在上市后短时间 成为爆款，同时，对没有获得推荐的产品形成很大的挤压。可以参考的例子有辉瑞 13 价结合肺炎对 7 价结合肺炎的替代，默沙东 9 价 HPV 对 4价 HPV 替代，GSK 带状疱疹疫苗 Shingrix 上市以后对默沙东老产品带状疱疹疫苗 Zostavax市场的挤压。默沙东 9 价 HPV 对 4 价 HPV 替代。2006 年 FDA 批准默沙东 4 价 HPV 上市, 2014 年 九价 HPV 上市， 9 价 HPV 疫苗,在 4 价基础上新增 5 个血

20、清型，对宫颈癌的预防效用由 70% 升至 90%。2016 年 4 月起美国 CDC 仅建议采购九价 HPV 疫苗，同时 GSK 的二价 HPV 疫 苗和默沙东四价 HPV 疫苗由于市场萎缩退出了美国市场。辉瑞 13 价结合肺炎对 7 价结合肺炎的替代。2010 年 2 月辉瑞 13 价肺炎上市以后，大 量临床试验证实 PCV13 非劣效于 PCV7 包含的 7 个血清型，其他 6 个额外血清型的保护 效果 PCV13 要显著优于 PCV7，2010 年 3 月进入免疫规划推荐，同时辉瑞 7 价肺炎退出 免疫规划。PCV13 进入推荐后不到 5 个月美国市场 PCV13 对 PCV7 替代率达

21、到 90%以上。GSK 带状疱疹疫苗 Shingrix 对默沙东老产品 Zostavax 市场的挤压。GSK 带状疱疹疫苗 Shingrix 在 2017 年 10 月获得加拿大和美国的批准，美国推荐 50 岁以上老人接种，2018年销售收入达到 10 亿美元，占美国市场 98%的份额，默沙东老牌产品 Zostavax 的销售额从 2017 年的 6.68 亿美元挤压到 2.17 亿美元，2019 年 Shingrix 总体销售额达到 18 亿美元，Zostavax 基本退出市场。除美国市场外，因 PCV10 覆盖率较之 PCV7 没有太大提升，没有更具备成本效益，欧洲主要国家也没有将 PCV

22、10 纳进免疫计划（例如：英国、法国和意大利等）。德国引入了 10价，但在 2010-2012 年间：10 价市场份额约为 9%，13 价市场份额为 91%占主导位置。欧洲市场与美国情况一样，PCV13 一上市就替代了 PCV7。通过对美国及欧洲主要国家市场疫苗的准入和采购流程梳理，我们可以得出以下判断：ACIP 免疫推荐+政府采购，使得预防效果更有优势且具成本效益的新产品上市的快速放量，加快了产品的更新换代，挤压了老产品的市场，从而压缩了疫苗的生命周期。任何一种疫苗产品要进入市场获得免疫推荐必须比现有产品更具优势，也使得不具备优势的 me-too 类疫苗基本没有生存空间。任何 me-too

23、类疫苗从投入产出角度看，面临极大的收入不确 定风险，非常不划算。在某种程度上，ACIP 免疫推荐提高了疫苗行业进入壁垒，导致海 外没有 me-too 品种。2、先发企业产品升级迭代领先，导致一般中小企业很难撼动甚至进入主流疫苗市场， 竞争格局稳定ACIP 推荐增强了产品的优势，使得更有优势且具成本效益的新产品上市加速放量， 同时，疫苗行业大规模生产技术、质量控制体系要求高等导致进入壁垒高，疫苗企业先发 优势明显，在产品升级换代上持续处于领先地位。“ ACIP 推荐+先发企业优势”导致疫苗企业后来者很难撼动现有格局进入主流疫苗市场，竞争格局非常稳定，海外疫苗企业市 场份额保持高度集中状态。（1）

24、为什么疫苗企业先发优势明显，在产品升级换代上保持领先地位？疫苗的预防属性，要求产品稳定性要高，但生物制品生产本身稳定性不高，导致疫苗的质量和安全性高度依赖于其生产过程，生产工艺也是疫苗公司核心竞争力。生产工艺落后，会最终影响使用效果。疫苗产品不仅仅考验研发，同时也考验生产工艺的稳定性，稳定的生产工艺能力决定恒定效力。大规模生产工艺路线、稳定成熟的生产工艺和生产过程质量控制都是长期积累和摸索的结果。区别于前端研发，疫苗公司不会发布生产工艺的论文和申请相关专利，后发疫苗企业基本没有渠道学习借鉴只能自己摸索；同时生产过程的质量控制操作性非常强，需要后来 者长时间积累摸索，导致没有后发优势。所以说，虽

25、然创新类疫苗例如 PCV 和 HPV 疫苗在前端研发设置专利壁垒，但是疫苗专利可以通过更换换载体、不同结合方法以及改变表达体系可绕过专利，真正拉开疫苗企 业之间的差距在于生产工艺。先发企业在大规模生产技术、质量控制体系的优势，使得疫苗企业的先发优势明显，疫苗产品升级换代上领先优势得以保持。以肺炎结合疫苗为例：辉瑞 2000 年上市 7 价肺炎 疫苗，2010 年上市 13 价肺炎，很快将推出 20 价肺炎疫苗，产品迭代周期约为 10 年。因 为肺炎结合疫苗研发难度高、工艺长，不考虑专利影响，后进入者摸索周期都在 10 年以上， 研发 me-too 的节奏落后于先发企业迭代 me-better

26、产品的速度。加上覆盖越多血清型时技 术难度越大，后发者在更高价的 me-better 产品研发进度上更是无法追赶上具有先发优势的 企业，例如：GSK 2009 年 10 价肺炎结合疫苗上市，2010 年辉瑞更高价的 13 价肺炎上市。（2）企业先发优势+免疫推荐增强产品优势，使得后发企业 me-too 类产品几乎没有生存 空间。辉瑞在肺炎结合疫苗（PCV）领域以及默沙东在 HPV 疫苗的优势地位得以巩固夯实， 一方面来自于辉瑞在肺炎结合疫苗疫苗和默沙东在 HPV 在产品迭代速度远快于后来者（背 后的原因为疫苗企业的先发优势）；另一方面是 ACIP 推荐的准入过程增强产品优势, 使 得 me-t

27、oo 类或者优势不明显的产品没有生存空间。2000 年辉瑞惠氏 7 价肺炎疫苗上市，2004 年成为重磅品种，疫苗巨头 GSK 和巴斯德 看上了肺炎结合疫苗市场。巴斯德开发 11 价肺炎球菌结合疫苗，但是研发在 III 期临床试 验中未达到预设终点，而终止了肺炎结合疫苗研发。葛兰素克（GSK）10 价肺炎结合疫苗 2008 年上市，虽然较之辉瑞 7 价结合肺炎疫苗多覆盖 3 个血清型，但因成本效益较 7 价不明显，没有进入美国免疫推荐，欧洲地区英国、法国、西班牙等也没有引进。很快辉瑞的新一代产品 13 价肺炎 2010 年上市，较之 7 价多覆盖 6 个血清型，更具有保护优势以及具 有成本效益

28、，进入美国和欧州主要国家免疫推荐。GSK 的 10 价肺炎疫苗和 13 价肺炎销售 额差距非常明显，10 价肺炎峰值销售额不足 13 价肺炎销售额的 1/10。“ACIP 推荐+先发企业优势”导致疫苗企业后来者很难撼动目前格局进入主流疫苗 市场，竞争格局非常稳定，海外疫苗企业市场份额保持高度集中状态。3、启示：国内疫苗产品生命周期将更长国内市场和海外市场最大的区别在于国内目前创新类疫苗基本属于二类苗（自费苗），没有政府招标采购，使得疫苗价格敏感性更强，需求分散，不同收入水平、不同认知水平等对产品需求不同，所以 me-too 类的产品生存空间将远大于海外市场，难以出现海外一家 独大场面，将有可能

29、出现几家企业共存产品局面，研发的先发优势也在弱化。所谓的在海外市场，疫苗“微创新”单品能够在上市后短时间成为爆款，以及技术升级迭代替代风险高，背后的推动力量是欧美政府推荐和政府采购对这一过程的强化，没有政府采购与推荐的参与，微创新类产品的优效性需要做大量的市场宣传与教育，对旧品种的替代过程将会 更慢，尤其在价格还不占优势的情况下。在国内疫苗产品微创新类产品的优效性需要做大量的市场宣传与教育这个过程将会更为缓慢，加上价格敏感，替代旧产品过程会非常缓慢，疫苗产品生命周期将更长，很难复制海外市场上疫苗“微创新”单品能够在 上市后短时间成为爆款。三、海外集中的格局能否被打破？正如上文所讨论，海外成熟疫

30、苗市场高度集中的格局形成与政府采购压低利润率有关，以及 2000-2020 年 “企业先发优势+政府推荐和采购增强优势”双管齐下，导致没有 me-too类疫苗，竞争格局稳定。目前海外四大家占主导地位的竞争格局未来是否会被突破，以及可 能通过什么样的方式被突破？首先对于欧美疫苗市场政府参与度的判断，鉴于现行疫苗政策对公共卫生的重要性，国家卫生局不太可能在疫苗建议和采购上下放自主权。欧美疫苗市场现行的免疫推荐和采购政策不会有多少变化，则留给市场新进入者的突破口在于：疫苗新技术带来的突破，满足预防 性疾病需求，以及在位企业更新迭代速度放缓。我们接下来将从需求方面：目前已有疫苗升级换代需求以及可行性、

31、目前尚未有疫苗的传染病疫苗开发的商业化价值和技术可实行性，去分析进入者通过新技术挤进市场打破目前 的竞争格局可能性。目前已有疫苗升级换代需求以及可行性，我们选取了目前疫苗市场比较重磅的品种（以Dtap 和麻腮风水痘为基础的联苗、流感疫苗、肺炎结合疫苗和 HPV 疫苗等），分析这些品种 的升级换代需求以及可行性，判断多大程度上会被新进入者颠覆现有的格局。目前尚未有疫苗的传染病疫苗，主要选取目前四大家中的在研品种，分析其开发的商业化价值和技术可行性，以及比较目前四大家疫苗和新进入者的研发进展情况，以此判断在新 疫苗领域，新进入者通过新技术挤进市场打破目前的竞争格局可能性。我们的结论是：目前海外四大

32、家现有疫苗产品集中格局比较难以打破，因为进入者通过新技术挤进市场打破目前的竞争格局可能性很小。未来 5 年内潜在的比较强劲的新进入者， 是 Novavax 带着新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗进入市场。基于：1、传统传染性疫苗发展进入成熟阶段，改善性需求空间小，引进新技术动力小，加上目 前欧美政府没有任何理由再去引入 me-too 类品种，导致新进入者进入难度大；2、创新类品种 HPV 预防性疫苗改善空间有限，决定了现有默沙东独大的海外竞争格局 被颠覆可能性小。3、通用肺炎疫苗是肺炎疫苗发展方向，目前在研的广谱性蛋白疫苗，技术难度较大，多 处于临床 1/2 期阶段，存在很大的不确定性。短期看

33、不到相关产品上市，预计未来 5-10 年还 是多价结合肺炎为主，海外辉瑞独大的格局难以改变。4、目前现行的季节性流感疫苗升级方向是通用流感疫苗，但技术实现难度大，在临床应 用还有很长的路要走。据目前的情况来判断，预计未来 5-10 年季节性流感疫苗为主，目前的 流感疫苗格局难以打破。5、新疫苗领域。呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗有可能成为下一个重磅品种：疾病负担 重，市场潜力大，预计空间与肺炎结合疫苗相当。未来 5 年内潜在的比较强劲的新进入者， 是 Novavax 带着新疫苗呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗进入市场。（一）传统传染性疫苗发展进入成熟阶段，改善性需求空间小1、多联疫苗的改善性需求不强

34、，麻腮风水痘、DTaP 为基础的多联疫苗接近多联的上限北美和西欧儿童常规免疫接种预防的疾病达到 16 种，麻腮风水痘、DTaP 等传统传染 性疫苗保护情况良好，保护率在 90%以上，部分达到 100%，所以免疫保护率提升空间相 对有限，详见表 14。海外欧美市场过去 20 年的疫苗的升级换代为多联苗替代单苗，减少 小儿接种疫苗次数，提高接种的便利性和依从性。1990 年-2000 年第一代多联疫苗集中上 市，2010 年左右完成了升级，以 DTaP 为基础的五联、六联疫苗和麻腮风水痘四联苗为欧 美市场小儿接种主要疫苗。1）DTaP 为基础六联基本接近多联上限，更多联苗的瓶颈在于：免疫程序不统一

35、+不同开 发厂家利益冲突+技术小儿联苗的发展方向是在出生之后的几个几月内获得对百白破、脊髓灰质炎、b 型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、肺炎球菌感染、脑膜炎感染、甲型、乙型和丙型肝炎、轮状病毒、腺病毒和结核病等 10 多种疾病保护。随着小儿出生后需接种的疫苗越来越多，美 国免疫实施咨询委员会 (ACIP) 建议，尽可能使用联合疫苗。但在目前六联苗的基础上继 续增加，7 联甚至更多联数疫苗难度较大。除了技术上难度之外，还面临着商业化难度， 比如存在免疫程序不统一以及不同厂家知识产权问题、厂家利益冲突等问题。免疫程序不统一的问题：目前 DTP 为基础在研的 7 联的方向为 DTaP-HepB-IPV

36、- Hib 与肺炎球菌多糖结合疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗联合。以 DTaP-HepB-IPV- Hib+脑膜炎球菌多糖疫苗在研 7 联苗为例：加入脑膜炎疫苗的 7 联苗接种程序将会变得很复杂。小儿乙肝疫苗最佳接种时间为出生后 0、2、6 月，在美国 DTaP-IPV-Hib 免疫程序为 2、4、6 月龄（国内则为 3、4、5 月龄，所以国内不适用 DTaP 和乙肝的联合疫苗），脑膜炎疫苗在 2、4 月接种。目前六联苗的接种程序为，小儿接种程 序为 0 月接种乙肝疫苗，2 月接种 6 联苗，4 月接种 5 联苗，6 月接种 6 联苗，小儿出生之 后 0-6 月接种了 3 种不同的疫苗。加入脑膜炎疫

37、苗的 7 联苗接种后，小儿接种程序为 0 月接种乙肝疫苗，2 月接种含脑 膜炎疫苗的 7 联苗，4 月接种含脑膜炎疫苗 6 联疫苗，6 月接种含乙肝疫苗的 6 联疫苗。小 儿出生之后 0-6 月接种了 4 种不同的疫苗，整个免疫过程变得很复杂，难以推广。更多联的疫苗开发还涉及知识产权、开发厂家利益冲突问题：为了开发更多联的疫苗，以 DTaP-HepB-IPV- Hib 为基础，结合创新类疫苗 HPV、肺炎多糖疫苗、脑膜炎多糖结合 疫苗、轮状病毒疫苗，创新类疫苗大多存在专利壁垒问题、开发厂家间有利益冲突等。2）为了解决联合疫苗的技术、临床以及使用等问题需要大量投入，从投入产出的角度不 一定划算。

38、开发联合疫苗需要证实联合疫苗的免疫原性和安全性与单价疫苗非劣效时，才能批准使用联合疫苗。开发联苗面临诸多技术难题，联合疫苗的各抗原成分之间是否存在着免疫反应的干扰，联合疫苗中的一个或者更多的疫苗株是否会发生抗原竞争，载体蛋白、稳定剂、佐剂、防腐剂与抗原之间的比例等等需要摸索。为解决联合疫苗的技术、临床以及使用等问题，需要大量研发投入,与其他新疫苗的开发抢夺资源，从投入产出的角度不一定划算。因此我们认为多联的改善性需求不强，目前的麻腮风水痘、DTaP 为基础的六联疫苗已经接近到多联的上限，传统传染性疫苗发展进入成熟阶段，改善性需求空间小。（二）重磅疫苗 HPV 预防性疫苗改善空间有限HPV预防性

39、疫苗改善空间有限。目前九价HPV疫苗已经可以预防90%以上的宫颈癌、 阴道癌、外阴癌、肛门癌以及生殖疣等，且按免疫程序接种完 3 剂量后，受种者相关型别 的血清抗体阳转率都几乎能达到 100%，疫苗再增加更多价型并不能显著提升疫苗的保护 效果。加上 HPV 亚型非常稳定，不会出现流行株改变的情况，不像肺炎球菌疫苗，需要不 断增加新流行的血清型来提升疫苗的保护效果。这也是为什么 HPV 巨头默沙东在研管线上 并没有出现更高价和广谱的 HPV 升级疫苗的原因。海外疫苗 Bio-tech 的研究方向也主要放 在了 HPV 治疗性疫苗研发上，治疗性疫苗主要以 E6、E7 为靶点，通过激活细胞免疫以 清

40、除病毒和病毒感染细胞。（三）肺炎疫苗：广谱蛋白疫苗技术难度大，预计未来 5-10 年 多价结合肺炎为主肺炎球菌结合疫苗（PCV）对于降低侵袭性肺炎（IPD）的发生率起着重要的作用，但肺炎结合疫苗因受到肺炎球菌流行株的变化（血清型突变、血清型间替换）和血清型覆盖有限的影响，导致覆盖率下降，更多价或广谱性的疫苗研发存在必要型。但广谱性蛋白疫苗技术难度大，目前多处于临床 1/2 期阶段，存在很大的不确定性，即广谱性的疫苗需 求空间大但技术实现难度大。我们预计未来 5-10 年还是多价结合肺炎为主，目前肺炎疫苗 以辉瑞占绝对主导地位的格局难以改变。1、肺炎球菌结合疫苗控制 IPD 起到积极作用，由于未

41、覆盖血清型 IPD 发病率增加， 更多价结合疫苗存在必要性2000 年美国惠氏（2009 年被辉瑞收购）研发的 7 价 PCV 获准用于 5 岁以下婴幼儿及 儿童，7 价 PCV 覆盖血清型 4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F，以上这些血清型属于耐 药性球菌，也基本覆盖美国儿童中 80%的致病肺炎球菌血清型。据统计，美国自 7 价 PCV 疫苗使用 7 年来侵袭性肺炎链球菌疾病( IPD)下降了 76%，PCV7 覆盖的血清型侵袭性肺炎 （IPD）下降 99%，7 价 PCV 疫苗基本上满足了抗生素带来的耐病性球菌儿童需求。从 7 价 PCV 疫苗推广后的第 7 年开始，流行株有

42、所变化，疫苗没有覆盖血清型的 IPD 发生率 有所增加（例如：3、19A、22F、33F 型），例如：在美国 2000-2005 年，7 价 PCV 没有 覆盖的血清型 19A 导致的 IPD 增加超过 330%， 1998-1999 年 19A 型仅占 IPD 的 2.5%， 2005 年则达到 36%，导致 PCV7 疫苗覆盖率由 65.5%下降到 27.0%。2010 年 PCV13 上市，较之 PCV7 新增 1、3、5、6A、7F 和 19A 血清型，2014 年数据 显示，新增的 1、3、5、6A、7F 和 19A 血清型的发病率显著下降。根据美国 CDC 流行病学数据，PCV13

43、 上市后，总体 IPD 发病率进一步下降， 7 年间降低了 33%，尤其 PCV13 适 用人群的扩大，其包含的 13 个血清型相关 IPD 病率下降了 67%。但 PCV13 在美国上市 后，其未覆盖的其他血清型相关 IPD 发生率仍然较高，尤其是在 5 岁以下的婴幼儿及 50 岁以上的老人中，肺炎球菌结合疫苗对于控制 IPD 的发生起到了积极的作用，但肺炎结合疫苗因受到肺炎球菌流行株的变化（血清型突变、血清型间替换）和血清型覆盖有限的影 响，导致覆盖率下降，因此更多价的 PCV 仍然有其研发的必要性。辉瑞目前在三期临床的 20 价肺炎球菌结合疫苗，包括了沛儿 13 价 PCV 所包含的 1

44、3 种血清型以及 7 种新的血清型，这 7 种新的血清型均为侵袭性肺炎球菌病的全球病因，其 中 6 种与高病死率相关，4 种与抗生素耐药性和或脑膜炎相关。2、流行株的变化使广谱性的肺炎疫苗研发存在必要性，但广谱性疫苗技术难度较大结合疫苗因受到血清型突变、血清型间替换和血清型覆盖有限的影响，导致覆盖率下降，广谱性的肺炎疫苗研发存在必要型。多个非疫苗血清型 IPD 发病率增加说明，疫苗使用前自然感染免疫所获的的免疫保护具有非血清型特异性，提示通用保护型抗原疫苗的研 究是可能的。目前疫苗研究的方向集中在广谱性蛋白疫苗。肺炎链球菌毒力蛋白被广泛作为肺炎球菌的通用保护型疫苗的抗原，肺炎链球菌表面蛋白 A

45、/C、肺炎链球菌表面黏附素 A （PcpA）、 肺炎链球菌溶血素（Ply）和肺炎球菌组氨酸三联蛋白（PhtD），基于这 5 种毒力蛋白的单独、联合或作为融合蛋白而设计的肺炎链球蛋白疫苗目前已先后进入临床。目前进入临床 阶段的肺炎蛋白疫苗：1） GSK 引入 Ply 组分到多糖疫苗、结合疫苗或重组蛋白疫苗，安全性和免疫原性良 好，所有含脱毒 Ply 的疫苗均可以诱导出出显著的针对 Ply 的免疫反应。2） 赛诺菲巴斯德完成了含有PhtD1的三组分蛋白疫苗的安全性和免疫原性1期临床， 安全性和疫苗原性良好。3） 康希诺 PBPV 疫苗，包含了四种蛋白：三种 PspA 蛋白（PSPA-RX1，PSP

46、A-5668， PSPA-3296）和溶血素突变体（Ply-L460D），可针对同一家族菌株提供有效保护，并可对其他家族和亚类的菌株提供有效的交叉反应保护。更多广谱性蛋白疫苗研究情况。广谱性蛋白疫苗技术难度较大，目前多处于临床 1/2 期阶段，存在很大的不确定 性。短期看不到相关产品上市，且基于肺炎结合疫苗 PCV 在降低侵袭性肺炎方面取得 了显著的成功，非 PCV 疫苗在预防 IPD 方面达到非劣效标准的门槛非常高，预计未 来 5-10 年还是多价结合肺炎为主。（四）流感疫苗升级需求：广谱性流感疫苗疫苗是应对流感最好的工具，2010 年全球流感疫苗市场规模为 27.7 亿美元，2015 年

47、增长至 34.2 亿美元，年增速保持在 3%左右。赛诺非巴斯德为全球流感疫苗市场的领导者， 其 2019 年流感疫苗的销售额达超过 19 亿元。1、季节性疫苗保护效果受制于疫苗株与流行株表面抗原匹配程度，通用流感疫苗是重要方向目前广泛使用的流感疫苗为季节性流感疫苗，由于甲型流感病毒表面抗原能连续不断地发生抗原漂移及抗原转换，所以需要监测病毒流行情况，WHO 负责收集和发布当年流行的毒株信息，预测流行的病毒株。流感疫苗保护效果严重受制于疫苗株与流行株表面抗原匹配程度的影响。加上流行病毒疫苗株的选育费时费力，生产周期长，也难以适应防控 大流行流感的需要，开发能够诱导广谱而持久的免疫反应的通用流感疫

48、苗是重要方向。2、广谱流感病毒疫苗有需求，但技术突破难度较大目前的季节性流感疫苗主要是通过 H 和 N 抗原等激活机体免疫系统产生抗体，发挥预 防作用。H 抗原和 N 抗原易突变，研发通用流感疫苗必须找到所有流感病毒株的共同抗原, 目前通用流感疫苗集中在流感病毒 M2 蛋白高度保守的胞外结构域或 NP、M1 和 HA 蛋白 的保守区域。通用流感疫苗研发面临很大困难，大量的通用类疫苗止步于 I/II 期临床。最先被寄于 厚望的 M2 蛋白候选疫苗，在临床试验中接种疫苗的人确实产生了对 M2 的抗体，但抗体 并不能完全预防感染。VaxInnate 候选 M2e 疫苗 VAX102,2007 年 9

49、 月进入临床 I 期研究， 试验显示该疫苗具有较好的安全性和免疫原性，很可惜截止到 2020 年初并没有新的进展。赛诺菲巴斯德旗下的Acambis公司研制的基于M2e流感疫苗，2007年在美国进行I期临床， 结果表明候选疫苗安全且具有良好的免疫原性，截止到 2020 年初也没有继续进入到下一轮 临床。Dynavax 公司开发的选通用疫苗（M2e+NP 联合），2010 年 7 月份进入 I 期临床研 究，截止到 2020 年初公开临床数据显示尚处在临床 I 期。Oxford 大学研发的以 Ml 和 NP 为靶点的重组修饰的 Ankara 痘病毒(MVA)为载体候选流感通用疫苗，2013 年期开展的 IIa 期临床，截止目前仍处在 II 期临床。目前进展最快的是以色列 Biond Vax 公司开发的 Multimeric-001（M