《药理学》第三十五章 肾上腺皮质激素类药物.pptx

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1、第三十五章 肾上腺皮质激素类药物第一节 糖皮质激素第二节 盐皮质激素第三节 促皮质素及皮质激素抑制药重点难点熟悉了解掌握糖皮质激素的药物分类、药理作用及机制、临床应用及其不良反应。临床常用的皮质激素制剂及用法。盐皮质激素、促皮质素及皮质激素抑制药的药理作用和临床应用。糖皮质激素第一节肾上腺皮质激素药物指天然与合成的肾上腺皮质激素及其拮抗药，临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素类。一、定义糖皮质激素（glucocorticoids，GC）的作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。肾上腺皮质激素的分泌和生成受促肾上腺皮质激素（adreno-corticotropichormone，ACTH，又名促皮质素

2、）的调节，表现出昼夜节律性。1.注射、口服均可吸收。（一）吸收2.可的松或氢化可的松口服后12小时血药浓度达峰值。二、体内过程氢化可的松进入血液后约90%以上与血浆蛋白呈可逆性结合，其中约80%与皮质激素运载蛋白（corticosteroidbindingglobulin，CBG）结合，10%与白蛋白结合，结合后不易进入细胞，因此无生物活性；具有活性的游离型约占10%。（二）分布二、体内过程1.糖皮质激素在肝脏中代谢转化，首先是第4位碳（C4）与第5位碳（C5）的双键被加氢还原；随之第3位碳原子上的酮基由羟基取代，进而羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合由尿中排出。故肝、肾功能不全时，糖皮质激素药物t1

3、/2延长。（三）代谢与排泄二、体内过程2.苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂与糖皮质激素药物合用时，则加快其分解，故须增加后者的用量。严重肝功能不全的患者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。1. 糖代谢糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一，能增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。（一）对代谢的影响（1）促进糖原异生（gluconeogenesis），特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢产物作为原料合成糖原；（2）减少机体组织对葡萄糖的利用；（3）减慢葡萄糖氧化分解过程，有利于丙酮酸和乳酸等中间代谢产物在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。三、药理作用及机制2. 蛋白质代谢加速胸

4、腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢，增加尿中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。（一）对代谢的影响 长期用药可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄和伤口愈合延缓等； 在严重损失蛋白质的肾病患者及多种影响蛋白质代谢的疾病中，采用此类激素治疗（尤其长期治疗）时，须合用蛋白质同化类激素。三、药理作用及机制3. 脂肪代谢 短期使用对脂肪代谢无明显影响。 大剂量长期使用可增高血浆胆固醇、激活四肢皮下脂酶，促使皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”，呈现面圆、背厚、躯干部发胖而四肢消瘦的特殊体形。（一）对代谢的影响三、药理作用及机制4.

5、 水和电解质代谢 糖皮质激素通过作用于盐皮质激素受体产生较弱的盐皮质激素样潴钠排钾作用； 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，故有利尿作用； 长期用药将造成骨质脱钙，可能与其减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收、促进尿钙排泄有关。（一）对代谢的影响三、药理作用及机制（二）抗炎作用三、药理作用及机制糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制物理性、化学性、免疫性及病原生物性等多种原因所引起的炎症反应。在抑制炎症及减轻症状的同时也可导致感染扩散、创面愈合延迟。1. 基因组效应（二）抗炎作用（1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：影响花生四烯酸代谢的连锁反应，抑制诱导型一氧

6、化氮合成酶和环氧化酶-2等的表达，减少炎症介质释放，发挥抗炎作用；（2）对细胞因子及黏附分子的影响：不仅能抑制多种炎性细胞因子的产生，且直接抑制黏附分子的表达；（3）对炎症细胞凋亡的影响：GR介导基因转录变化，最终激活caspase和特异性核酸内切酶而导致细胞凋亡。三、药理作用及机制主要机制：2. 非基因组效应（二）抗炎作用（1）细胞膜类固醇受体：除了类固醇核受体外，尚存在细胞膜类固醇受体，而类固醇的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体相关；（2）非基因的生化效应：对细胞能量代谢有直接影响，直接抑制阳离子循环；（3）细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：糖皮质激素与GR结合后，GR与HSP90等成

7、分分离，随之类固醇-受体复合体易位进入细胞核（产生基因效应），而HSP90等受体外成分则进一步激活某些信号通路（如Src）产生快速效应。主要机制：主要特点为起效迅速；对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感；在不能通过细胞膜、缺少细胞核或不能进行RNA和蛋白质合成的细胞内以及与不具有激活转录活性的突变受体结合的情况下，糖皮质激素均能发挥效应。1. 对免疫系统的抑制作用（三）免疫抑制与抗过敏作用糖皮质激素对免疫过程的多个环节均有抑制作用。（1）诱导淋巴细胞DNA降解：只发生于淋巴组织中，并具有糖皮质激素特异性；（2）影响淋巴细胞的物质代谢：减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力和ATP的生成量；（3）诱导淋巴细

8、胞凋亡：主要是CD4/CD8双阳性的未成熟淋巴细胞；（4）抑制核转录因子NF-B活性：抑制NF-B与DNA结合，阻断其调控作用。另一方面是增加NF-B抑制蛋白IB基因的转录，抑制NF-B活性。三、药理作用及机制2. 抗过敏作用在免疫过程中，由于抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质和缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，从而减轻过敏性症状。（三）免疫抑制与抗过敏作用三、药理作用及机制（四）抗休克作用常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。大剂量糖皮质激素抗休克作用可能机制：（1）抑

9、制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；（2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成；（3）扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力；（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力；但对外毒素则无防御作用。三、药理作用及机制（五）其他作用2. 退热作用用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用。三、药理作用及机制1. 允许作用（permissive action）糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。3. 血液与造血系统糖皮质激

10、素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加。（五）其他作用5. 骨骼长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨。三、药理作用及机制4. 中枢神经系统提高中枢的兴奋性。大剂量应用可致儿童惊厥。精神病患者和癫痫患者宜慎用。6. 心血管系统糖皮质激素增强血管对其他活性物质的反应性，可以增加血管壁肾上腺受体的表达。（一）严重感染或炎症1. 严重急性感染 主要用于中毒性感染或同时伴有休克者； 对无特效治疗药的病毒性感染，原则上不用本类药物，带状疱疹、水痘患者禁用； 在有效抗结核药物的作用下，糖皮质激素的治疗并不引起结核病灶的恶化。四、临床应用2. 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 人体重要器

11、官的炎症，早期应用糖皮质激素，可减少炎性渗出，防止后遗症的发生； 对非特异性眼炎，应用糖皮质激素可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。（二）免疫相关疾病（1）自身免疫性疾病：对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应；（2）过敏性疾病：治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物。对严重病例或其他药物无效时，可应用本类激素作辅助治疗，目的是抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症过程；（3）器官移植排斥反应：对异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应，可使用糖皮质激素预防，通常器官移植术前12d开始口服泼尼松。若与环孢素A等免疫抑制

12、剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。四、临床应用（三）抗休克治疗对感染中毒性休克，在足量有效的抗菌药物治疗的同时，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素；待微循环改善、脱离休克状态即可停用，糖皮质激素尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前；对过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用，对病情较重或发展较快者，同时静脉滴注氢化可的松200400mg，好转后逐渐减少用量；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素；对心源性休克，须结合病因治疗。四、临床应用（四）血液病多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病，目前采取与抗肿瘤药物联合的多药并用方案；但对急性非淋巴细

13、胞性白血病的疗效较差。停药后易复发。四、临床应用（五）局部应用对湿疹、肛门瘙痒、接触性皮炎、牛皮癣、肌肉韧带或关节劳损等都有疗效，多采用软膏、霜剂、洗剂、滴眼剂及呼吸道吸入制剂局部用药。四、临床应用（六）替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后，皮质激素分泌不足的患者。（一）长期大剂量应用引起的不良反应1. 医源性肾上腺皮质功能亢进又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，是指长期过量激素引起脂质代谢和水盐代谢的紊乱。表现为满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失。五、不良反应及注意事项2. 诱发或加重感染长期应用可诱发

14、感染或使体内潜在的感染病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。（一）长期大剂量应用引起的不良反应3. 消化系统并发症可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。五、不良反应及注意事项4. 心血管系统并发症长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。（一）长期大剂量应用引起的不良反应5. 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等糖皮质激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人。严重者可发生自发性骨折。由于抑制生长激

15、素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。五、不良反应及注意事项6. 糖尿病糖皮质激素促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用，因而长期应用超生理剂量糖皮质激素者，将引起糖代谢的紊乱，约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病（类固醇性糖尿病）。（一）长期大剂量应用引起的不良反应7. 糖皮质激素性青光眼易感患者外周血淋巴细胞与小梁网细胞GR比正常人有更高的亲和力，小梁细胞功能活动的异常将导致房水流畅性的改变，引起眼内压升高。五、不良反应及注意事项对糖皮质激素性青光眼治疗应按以下原则进行：局部停用。根据眼压水平使用降眼压药，必要时加用乙酰唑胺和高渗剂。逐步减量降眼压药，如停用后

16、眼压不能恢复正常，则继续使用。若仍不能控制眼压，考虑选择滤过性手术（小梁切除术）。（一）长期大剂量应用引起的不良反应8. 对妊娠的影响糖皮质激素可通过胎盘，使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。妊娠期间曾接受一定剂量的糖皮质激素者应注意观察婴儿需是否有肾上腺皮质功能减退的表现。五、不良反应及注意事项9. 其他有癫痫或精神病史者禁用或慎用。（二）停药反应五、不良反应及注意事项1. 医源性肾上腺皮质功能不全长期应用尤其是每天给药的患者，减量过快或突然停药，特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压

17、和休克等，需及时抢救；这是由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异等有关；不可骤然停药，须缓慢减量，停用糖皮质激素后连续应用ACTH7天左右；在停药1年内如遇应激情况（如感染或手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。（二）停药反应五、不良反应及注意事项2. 反跳现象突然停药或减量过快而致原有症状的复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。3. 糖皮质激素抵抗大剂量糖皮质激素治疗疗效很差或无效称为糖皮质激素抵抗。此时对患者盲目加大剂量和延长疗程不但无效，而且会引起严重的后果。目前临床

18、还未见解决糖皮质激素抵抗的有效措施。活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等禁用；严重的精神病（过去或现在）、癫痫病史者禁用或慎用。六、禁忌证适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如休克、急性移植排斥反应等，常用氢化可的松静脉给药，首剂200300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过35天。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。（一）大剂量冲击疗法七、用法与疗程（二）一般剂量长期疗法（1）每日清晨一次给药法：一般采用短效类的可的松或氢化可的松，在每

19、日清晨78时一次服用；（2）隔日清晨给药法：即每隔一日，早晨78时给药1次。一般采用中效类的泼尼松或泼尼松龙，可减轻对内源性皮质激素分泌的抑制作用。七、用法与疗程多用于结缔组织病和肾病综合征等。常用泼尼松口服，开始每日1030mg，一日3次，获得临床疗效后，逐渐减量，每35天减量1次，每次按20%左右递减，直到最小有效维持量。需要长期用药维持疗效的患者，可采取两种方式：（三）小剂量替代疗法在长时间使用糖皮质激素治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用糖皮质激素：（1）维持量已减至正常基础需要量：如泼尼松每日5.07.5mg，经过长期观察，病情已稳定不再活动者；（2）因治疗效果差，不宜再用糖皮

20、质激素，应改药者；（3）因严重副作用或并发症，难以继续用药者。七、用法与疗程适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象、艾迪生病）、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日1020mg。盐皮质激素第二节盐皮质激素（mineralocorticoids）主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。 醛固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原发的。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。醛固酮潴钠排钾机制可能与类

21、固醇的基因效应有关。 去氧皮质酮潴钠作用只有醛固酮的1%3%，但远较氢化可的松大。 醛固酮分泌过多，其显著的钠水潴留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿及高血压。若盐皮质激素分泌水平过低会导致水钠流失和血压降低的症状。一、药理作用及机制二、临床应用临床上盐皮质激素常与氢化可的松等合用作为替代疗法，用于慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正患者失钠、失水和钾潴留等，恢复水和电解质的平衡。替代疗法的同时，每日须补充食盐610g。促皮质素及皮质激素抑制药第三节一、促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肽，A

22、CTH的生理活性主要依赖于前24个氨基酸残基，氨基酸残基2539则主要与ACTH的免疫原性有关。ACTH的合成和分泌受到下丘脑促皮质素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。血浆t1/2约为10分钟。一般在ACTH给药后2h，肾上腺皮质才开始分泌氢化可的松。二、皮质激素抑制药抗醛固酮类药物如螺内酯（安体舒通）等详见第二十四章。皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有米托坦和美替拉酮等。糖盐肾上腺皮质激素对代谢的影响（生理效应）允许作用（应激状态）四抗其他（超生理剂量） 四抗：抗炎、抗免疫、抗过敏、抗休克其他：退热、血液、骨骼、CNS和心血管醛固酮&去氧皮质酮维持机体正常的水、电解质代谢