四章节固体制剂.ppt

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1、四章节固体制剂 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节概述l片剂崩解（裂碎成小颗粒）药物从小颗粒中溶出l胃肠液中的药物溶液药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环l分布于各个组织器官发挥治疗作用l对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶 囊 剂 等）来 说，下 述 NoyesWhitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。NoyesWhitney方程的形式是：ldC/dt=kS(Cs-C)（4-1）l式中：dC/dt溶出速度；k溶出速度常数；S溶出质点暴露于介质的表面

2、积；Cs药物的溶解度；C药物的浓度。l可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。l制备研磨混合物l制成固体分散物：l吸附于“载体”后压片第二节散剂l散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：l按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；l按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；l按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。l口服散剂细粉l儿科用及局部用散剂最细粉l眼用散剂极细粉l散剂具有以下一些特点：l粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；l外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；

3、l贮存、运输、携带比较方便；l制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂的制备l物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存粉碎的含义粉碎的含义l 借助借助机械力机械力或其他方法将大块固体物质或其他方法将大块固体物质 碎成规定细度的操作过程。碎成规定细度的操作过程。粉碎的目的粉碎的目的l便于调剂和服用便于调剂和服用。l便于提取便于提取，有利于有效成分的浸出或溶出。，有利于有效成分的浸出或溶出。l增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高生物利用度提高生物利用度。l为制备多种为制备多种剂型奠定基础剂型奠定基础。如：散剂、混悬液、。如：散剂、混悬液、

4、片剂、丸剂等。片剂、丸剂等。粉碎的方法粉碎的方法l单独粉碎与混合粉碎单独粉碎与混合粉碎l干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎与湿法粉碎l低温粉碎低温粉碎粉碎的器械粉碎的器械l（1）研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成。l（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。l（3）流 能 磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用l流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。

5、l由于粉碎过程中高压气流（170kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，筛分的含义与目的筛分的含义与目的l含义：借助筛网孔径大小将物料进行分含义：借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。离的方法。l目的：获得较均匀的粒子群。目的：获得较均匀的粒子群。l筛分设备：筛分设备：l摇动筛摇动筛l振动筛振动筛药药 筛筛l作用：作用：粉末分级、混合粉末分级、混合l种类：编织筛、冲眼筛种类：编织筛、冲眼筛l目：每英寸长度上的筛孔数目目：每英寸长度上的筛孔数目。l粉末的分等：最粗粉、粗粉、中粉、细粉末的分等：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。粉、最细粉、极细粉。混合方

6、法混合方法l搅拌混合搅拌混合l研磨混合研磨混合l过筛混合过筛混合混合机理混合机理l切变混合：由于粉粒体各层之间的速度切变混合：由于粉粒体各层之间的速度差而发生的各粉粒层之间差而发生的各粉粒层之间的剪切分离，的剪切分离，伴随发生的混合。伴随发生的混合。研磨混合研磨混合l对流混合：由于容器自身或浆叶的旋转对流混合：由于容器自身或浆叶的旋转造成粉粒体大范围从一处向另一处移动。造成粉粒体大范围从一处向另一处移动。V形混合筒形混合筒l扩散混合：由于相邻粉粒体相互交换位扩散混合：由于相邻粉粒体相互交换位置而引起的局部混合。置而引起的局部混合。搅拌混合搅拌混合混合设备混合设备l槽形混合机槽形混合机l混合筒混

7、合筒l双螺旋锥形混合机双螺旋锥形混合机混合与分剂量l组分的比例l组分的密度l组分的吸附性与带电性l含液体或易吸湿性的组分散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。la.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；lb.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；lc.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。l含可形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。二、散剂的质量要求l1.粒度：取供试品10g，精密称定，置七号筛，筛上加盖，

8、并在筛下配有密合的接受容器。照粒度分布法检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。l2.外观均匀度：取供试品适量，置光滑纸上平铺5cm2,将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。l3.干燥失重：取供试品适量照干燥失重法测定，在105干燥至恒重，除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。4.水分水分:取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过不得超过9.0。5.装量差异装量差异:单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定限度应符合规定第三节第三节 颗粒剂颗粒剂l颗粒剂（颗粒剂（Gran

9、ules）是将药物与适宜的辅料配）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。l特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快二、颗粒剂的制备l1.制软材(捏合)l“握之成团，轻压即散”l2.制湿颗粒l3.颗粒的干燥l4.整粒与分级l5.质量检查与分剂量质量检查粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂剂5包或多剂量包

10、装颗粒剂包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛包，称重，置药筛内轻轻筛动内轻轻筛动3分钟，分钟，不能通过不能通过1号筛和能通过号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过号筛的颗粒和粉末总和不得过15。干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过外，不得超过2.0水分：不超过水分：不超过6.0%.溶化性：溶化性：取供试颗粒剂取供试颗粒剂10g，加热水，加热水200ml，搅拌，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂混悬型颗粒剂应能混悬均匀

11、，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。化碳气体，并呈泡腾状。装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。度应符合下表的规定。第四节片剂l（一）片剂的概念和特点l片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。l从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点：l第一，运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一；l第二，产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都

12、较低；l第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。l缺点：（二）片剂的分类ll普遍压制片（Compressedtablets）l普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。l2包衣片（Coatedtablets）l包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，l（1）糖衣片（Suga

13、r coated tablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）l（3）肠溶衣片（Entericcoatedtablets）l3泡腾片（Effervescenttablets）l泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。l4咀嚼片（Chewabletablets）l是在口中嚼碎后再咽下去的片剂，l5多层片（Multilayertablets）l多层片是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，l6分散片（Dispersibletablets）l分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网），l7舌

14、下片（Sublingualtablets）l舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。l8口含片（Buccaltablets）l口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用，l9植入片（Implanttablets）l植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂，一般长度不大于8mm的圆柱体，灭菌后单片避菌包装；l10溶液片（Solutiontablets）l溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂l11缓释片（Sustainedreleasetablets）或控释片（Controlledrelea

15、setablets）l缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂（三）片剂的质量要求l根据药典附录“制剂通则”的规定，对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面：l硬度适中；色泽均匀，外观光洁；符合重量差异的要求，含量准确；符合崩解度或溶出度的要求；小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；符合有关卫生学的要求。二、片剂的常用辅料l（一）稀释剂（Diluents）l（二）粘合剂（Adhesives）l（三）崩解剂（Disintegrants）l（四）润滑剂（Lubricants）l（一）稀释剂（Diluents）l稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）

16、的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；l常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；l由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，l如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。1淀粉l比较常用的是玉米淀粉，l它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好,可压性差。l常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用l因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。2糖粉l糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色

17、粉末，l优点：粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，l缺点：吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难。l除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。3糊精l糊精是淀粉水解中间产物的总称，l化学式：（C6H10O5）nXH2O，l水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。l具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；l在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，l很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。4乳糖 常用含有一分子水的结晶乳糖（即-含水乳糖），无

18、吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；l由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。l在国外应用非常广泛。l但因价格较贵，在国内应用的不多。l替代物 淀粉:糊精:糖粉=7:1:15可压性淀粉l预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），l国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为-淀粉），与国外Colorcon公司的StarchRX1500相当。l可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。6微晶纤维素l微晶纤维素（Microcrystalline cellulos

19、e，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素。l具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。l国外产品的商品名为Avicel，根据粒径不同有若干规格。l国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。l片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。7无机盐类l主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。l硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。l主要用作片剂的填充剂,挥发油的吸

20、收剂.8甘露醇l甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，l价格稍贵，常与蔗糖配合使用。（二）粘合剂（Adhesives）l某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；l药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。l1蒸馏水l蒸馏水是一种湿润剂。l2乙醇l乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性

21、降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。l中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。润湿剂润湿剂l3淀粉浆l淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。l冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；l煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。粘合剂粘合剂l4羧甲基纤维素钠l羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose

22、sodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，l但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。l5羟丙基纤维素l羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%l（其羟丙基含量为7%19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂）本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。l6甲基纤维素和乙基纤维素l甲 基 纤 维 素 和 乙 基 纤 维 素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，

23、含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。l甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。l乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，l可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。l目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。l7羟丙甲纤维素l羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘合剂使用。l制备HPMC水溶液

24、时，最好先将HPMC加入到总体积1/5l/3的热水（8090）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。l8其它粘合剂l5%20%的明胶溶液，l50%70%的蔗糖溶液，l3%5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液（三）崩解剂（Disintegrants）l崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。l由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的

25、崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。崩解机理l毛细管作用l膨胀作用l润湿热l产气作用干淀粉l干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，l但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。l在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。l所谓外加法压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；l内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。l内加一部分淀粉，然后再

26、外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，l通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%50%（崩解剂总量一般为片重的5%20%）。羧甲基淀粉钠l羧 甲 基 淀 粉 钠（Carboxymethyl starchsodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，l吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），l是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。低取代羟丙基纤维素l低取代羟丙基纤维素（LHPC）这是国内近

27、年来应用较多的一种崩解剂。l由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，l其吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时）l崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。l多用于口腔速崩片交联聚乙烯比咯烷酮l交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；l在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，l已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。交联羧甲基纤维素钠l交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellos

28、e sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），l由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；l当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。泡腾崩解剂l泡腾崩解剂（Effervescentdisintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解剂，l最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。l遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。l含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效（四）润滑剂（Lubricantsl在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，

29、是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：l助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；l抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；l（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用l硬脂酸镁l硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。l用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。l本品不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。2微粉硅胶l微粉硅胶（Aerosil）为优

30、良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。l其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%，l但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。滑石粉l滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性的目的.l但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，l常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。氢化植物油l本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。l应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。聚

31、乙二醇类与月挂醇硫酸镁l二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；l后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂淀粉羧甲基淀粉钠羟丙基淀粉改良淀粉预胶化淀粉常用辅料品种分类及用途分类常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂微晶纤维素MC、CMC、ECHPMC常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂无机钙盐轻质氧化镁滑石粉微粉硅胶常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流

32、剂剂氢氧化铝硼酸硬脂酸镁氢化植物油常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂PEG类明胶浆PVP浆水、醇片剂的制备l为了掌握片剂的各种制备方法，必须了解片剂制备的两个重要前提条件，即：用于压片的物料（颗粒或粉末）应该具有良好的流动性和良好的可压性。l这种可压性实际上就是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂；l其次，除了可压性的要求外，在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性，l因此说，良好的流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。l为了满足这两个前提条件，产生了不同的制备方法。第三节第三节 片

33、剂的制备片剂的制备制法分类制法分类制粒压片制粒压片直接压片直接压片湿法制粒压片湿法制粒压片干法制粒压片干法制粒压片空白颗粒压片空白颗粒压片粉末直接压片粉末直接压片结晶直接压片结晶直接压片药药物物对湿、热稳定的对湿、热稳定的湿法制粒压片湿法制粒压片对水、热不稳定，有吸湿性对水、热不稳定，有吸湿性或采用直接压片法流动性差的或采用直接压片法流动性差的干法制粒压片干法制粒压片对湿、热不稳定对湿、热不稳定且剂量小（且剂量小（25mg25mg）空白颗粒压片空白颗粒压片粉末直接压片粉末直接压片结晶性或颗粒性药物结晶性或颗粒性药物 流动性、可压性好流动性、可压性好结晶直接压片结晶直接压片 第三节第三节 片剂的

34、制备片剂的制备一、一、湿法制粒压片湿法制粒压片原料原料稀释剂稀释剂吸收剂吸收剂颗粒颗粒片剂片剂粉碎粉碎过筛过筛混合混合润湿剂、粘合剂、崩解剂润湿剂、粘合剂、崩解剂制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑剂、崩解剂、挥发性成分润滑剂、崩解剂、挥发性成分混合混合压片压片(包衣包衣)质量检查质量检查混合混合（一）（一）主药、辅料的处理主药、辅料的处理粉碎过筛混合干燥（二）制湿颗粒（二）制湿颗粒l请思考，制湿颗粒可以给物料带来哪些性质的改变？1、普通湿法制粒制软材-制湿颗粒湿颗粒的干燥2、流化喷雾制粒握之成团握之成团触之即散触之即散过筛法过筛法颗粒机法颗粒机法烘箱烘箱流化床法流化床法（二）制湿颗粒（二）制湿颗粒l

35、请思考，制湿颗粒可以给物料带来哪些性质的改变？1、普通湿法制粒2、流化喷雾制粒3、湿法混合制粒图图4-74-7颗粒机示意图颗粒机示意图(a)(a)螺旋挤压式制粒机螺旋挤压式制粒机1.1.外壳外壳2.2.螺杆螺杆3.3.挤压滚筒挤压滚筒4.4.筛筒筛筒(b)(b)旋转挤压式制粒机旋转挤压式制粒机1.1.筛圈筛圈2.2.补强圈补强圈3.3.挤压辊子挤压辊子4.4.湿料湿料(c)(c)摇摆式制粒机摇摆式制粒机1.1.料斗料斗2.2.柱状辊柱状辊3.3.转子转子4.4.筛网筛网转动制粒搅拌制粒图4-8流化沸腾制粒机操作系统 a.顶喷 b.低喷 c.切线喷流化床工作原理示意图流化床工作原理示意图喷雾制粒

36、干燥l物料表面的水蒸气分压pwl空气中水蒸气分压力plPwp干燥lPwp吸潮水分的性质l平衡水分l自由水分l结合水分l非结合水分整粒与混合（三）压片（三）压片1、压片前的处理（1）过筛整粒（2）添加挥发油、挥发性药物（3）加入润滑剂与崩解剂2、片重计算（三）压片（三）压片3、压片机与压片过程（1）单冲撞击式压片机100片/分；适用于新产品试制或少量生产。单侧加压（上冲加压）压力分布不够均匀，易出现裂片，且噪声较大。单冲压片机组成l加料器加料斗、饲粉器l压缩部件一副上、下冲和模圈l各种调节器压力调节器、片重调节器、推片调节器单冲压片机主要构造示意图（三）压片（三）压片3、压片机与压片过程（2）多

37、冲旋转式压片机16、19、27、33、55、75冲等；加料方式合理，压力分布均匀，能量利用合理，生产效率较高，ZP-33型双流程压片机，每分钟可生产9001600片。（三）压片（三）压片3、压片机与压片过程（2）多冲旋转式压片机（3）多次压缩压片机（三）压片（三）压片4、压片机的冲和模5、压片操作二、干法制粒压片二、干法制粒压片l思考：干法制粒的特点（一）滚压法l原辅料混合压成薄片碾碎整粒压片（二）大片法l原辅料混合压大片（压片机，压力较大，19，W片=520g，不计外形）碎解（以摇摆式颗粒机碎解）整粒压片三、直接压片法三、直接压片法l思考：直接压片法的特点（一）结晶药物的直接压片使药物在液相

38、中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因为颗粒的形状为球状，所以也叫球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。（二）粉末直接压片 粉末直接压片辅料微晶纤维素、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水物、蔗糖、葡萄糖和淀粉的一些加工产品等。助流剂可选择微粉硅胶等湿颗粒的干燥l除了流化或喷雾制粒法制得的颗粒已被干燥以外，其它方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。干燥的温度应根据药物的性质而定，一般为4060，个别对热稳定的药物可适当放宽到7080，甚至可以提高到80100。干燥的程度应根据每一具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左

39、右，但阿司匹林片的干颗粒含水量应低于0.3%0.6%，而四环素片则要求水分控制在10%14%之间。颗粒中含水量的大小可用水分快速测定仪进行定量的测定，但目前国内生产中多凭经验掌握。湿颗粒的干燥l（1）箱式干燥法是将湿颗粒平铺于干燥盘内（薄厚应适度，一般不超过10cm），然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面，l（2）流化床干燥法这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态（沸腾状态），并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥整粒与混合l在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的办法

40、整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些；l整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合简内进行“总混”。l如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；l如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，l则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。压片l（1）片重的计算l按主药含量计算片重：应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式l片重=每片含主药量/（标示量颗粒中主药的百分含量（实测值）l按干颗粒总重计算片重：在药厂

41、中，已考虑到原料的损耗，（成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）：l片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数多冲旋转式压片机工作过程示意图（二）干法制片l1结晶压片法l某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。2干法制粒压片l（三）片剂的成型及其影响因素l片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后，l首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理，l然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小l同时，亦有部分颗粒破碎而

42、生成大量新的、未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。药物的可压性l任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好，l压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。l这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下：l弹性复原率=Ht-Ho/Ho100%（4

43、-4）l式（4-4）中Ht片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho片剂被加压时的高度，2药物的熔点及结晶形态l由上述片剂成型理论可知，药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大（但熔点过低，压片时容易粘冲）；l立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；l鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片；l树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。3粘合剂和润滑剂l一般而言，粘合剂的用量愈大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难；l润滑剂在其常用的浓度范围以内，

44、对片剂的成型影响不大，l但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。4水分l颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。l而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。l当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。5压力l一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。l加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。（四）片剂

45、制备中可能发生的问题及原因分析l裂片和顶裂l松片l粘冲l片重差异超限l崩解迟缓崩解机理简介l可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解；l“固体桥”溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解；l有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，。这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。l湿润热片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。影响崩解的因素l原辅料的可压性l颗粒的硬度颗粒l压片力一般情况下，压力愈大，片剂过硬，难以崩解。l表面活性剂：l润滑剂l粘合剂：粘

46、合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶（如明胶）树胶（如阿拉伯胶）糖浆淀粉浆。l崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（CMSNa）的崩解效果较好，l片剂贮存条件溶出超限l片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效，l因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。片剂中的药物含量不均匀l（1）混合不均匀l（2）可溶性成份在颗粒之间的迁移（1）混合不均匀l（2）可溶性成份在颗粒之间的迁移这是造成片

47、剂含量不均匀的重要原因之一八、片剂的质量检查l（一）外观性状l（二）片重差异l（三）硬度和脆碎度l（四）崩解度l（五）溶出度或释放度l（六）含量均匀度第五节片剂的包衣l（一）包衣的目的和种类l防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性，掩盖苦味或不良气味，l防止药物的配伍变化，采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，包衣后表面光洁，提高流动性l改善片剂的外观，控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度l分分类类：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种（二）包衣的方法与设备l1滚转包衣法l2悬浮(流化)包衣法l3压制包衣法（三）包衣的材料与工序l1糖衣l防潮、掩味；l对片剂崩解影响不大包隔离层（

48、3-5）包粉衣层（15-18）包糖衣层（10-15）包有色糖衣层（3-5）打光2薄膜衣l采用悬浮（流化）包衣技术和设备是包薄膜衣的最佳方法，但目前国内主要是采用滚转包衣法在普通包衣锅内进行包衣生产工艺l在普通包衣锅内装入适当形状的挡板l将筛除细粉的片芯放入锅内，加入一定量的薄膜衣材料的溶液使片芯表面均匀湿润；l吹入缓和的热风使溶剂蒸发。l大多数的薄膜需要一个固化期，一般是在室温（或略高于室温）下，自然放置6h8h；为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50下干燥12h24h。（1）胃溶型l羟丙基甲基纤维素（HPMC）l羟丙基纤维素（HPC）l丙烯酸树脂号，本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，与

49、德国Rohm公司的 著 名 产 品 Eudragit E的 性 状 相 当（EudragitL型和S型是肠溶性的）l聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（2）肠溶型l1.邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP）l2.邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）l3.邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）l4.苯乙烯马来酸共聚（StyMA）l5.丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物EudragitL）:l肠溶型号l肠溶型号l肠溶型号片剂的包衣l包衣的目的和种类l控制药物在胃肠道的释放部位，l控制药物在胃肠道中的释放速度l掩盖苦味或不良气味l防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性l防止药物的配伍变化l改善片剂的外观，包衣

50、的种类l糖衣和薄膜衣，l其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种。无论包制何种衣膜，l都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；l同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。包衣的方法与设备l也称为锅包衣法，l它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法）l和改进的埋管包衣法及l高效包衣锅法图4-18高效包衣锅悬浮包衣法包衣的材料与工序l1糖衣l包隔离层l其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。l可供选用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇