医学专题一抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.ppt

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1、第十一章第十一章 抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈细胞与抗原提呈细胞与抗原(kngyun)(kngyun)的处理及提呈的处理及提呈Antigen-presenting cell&antigen presentation 第一页，共五十一页。1IntroductionT T细胞如何识别抗原细胞如何识别抗原(kngyun)(kngyun)？TCR:TCR:抗原肽抗原肽-MHC-MHC分分子复合物子复合物 ababTCR抗原肽抗原肽MHCT T 细胞细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞（APC）第二页，共五十一页。2第三页，共五十一页。3第一节第一节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈

2、细胞的种类和特提呈细胞的种类和特点点概念：概念：抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC(antigen presenting cell,APC）能摄取能摄取(shq)(shq)、加工、处理抗原并将抗原信、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给息提呈给T T淋巴细胞的一类细胞，在机体淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。要作用。第四页，共五十一页。4 分类：分类：n 专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞（professional APCprofessional APC）组成性组成性表达表达(b

3、iod)(biod)MHC-MHC-类分子和类分子和T T细胞活化所需的共刺激分子和黏细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能加工、处理与提呈功能.nDCDC、Mo/MMo/M、B B第一节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类(zhngli)(zhngli)和和特点特点B 细胞细胞(xbo)第五页，共五十一页。5分类：分类：n专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞(xbo)(xbo)(professional APC)(professional APC)n非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞(non-profession

4、al(non-professional APC)APC)经抗原、经抗原、IFN-IFN-刺激活化后表达刺激活化后表达MHC IIMHC II分子和共刺激分子和共刺激分子，分子，摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等等.第一节第一节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈细胞的种类和特提呈细胞的种类和特点点第六页，共五十一页。6APC APC 的的 分分 类类名称名称专职性专职性APCProfessional APC非专职性非专职性APCnon-Professio

5、nal APC靶细胞靶细胞广义广义APCMHC组成性表达组成性表达MHC-II类分类分子子诱导性表达诱导性表达 MHC-II类分子类分子表达表达MHC-I类分子类分子分布分布细胞细胞树突状细胞树突状细胞 巨噬细胞巨噬细胞 B细胞细胞内皮细胞内皮细胞成纤维细胞成纤维细胞上皮细胞等上皮细胞等所有有核所有有核细胞细胞负责将抗原呈负责将抗原呈递给递给CD4+的的Th细胞细胞负责在一定条件下负责在一定条件下将抗原呈递给将抗原呈递给CD4+的的Th细胞细胞负责将抗原呈负责将抗原呈递给递给CD8+的的CTL细胞细胞第七页，共五十一页。7一、树突状细胞（一、树突状细胞（dendritic celldendri

6、tic cell，DCDC）n19731973年，年，Steinamn Steinamn首先首先发现n广泛分布于除脑以外的全身脏器广泛分布于除脑以外的全身脏器n抗原提呈能力最强抗原提呈能力最强n显著刺激显著刺激初始初始T T细胞（细胞（naive T cell)naive T cell)增殖增殖n是机体是机体(jt)(jt)适应性适应性T T细胞免疫应答的细胞免疫应答的始动者始动者第一节第一节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈细胞的种类和特提呈细胞的种类和特点点第八页，共五十一页。8一、树突状细胞（一、树突状细胞（dendritic celldendritic cell，DCDC）

7、（一）（一）类型与特点：类型与特点：n根据根据来源来源分类分类n根据根据分化分化(fnhu)(fnhu)成熟状态成熟状态分类分类n根据根据组织分布组织分布分类分类第一节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类(zhngli)(zhngli)和和特点特点第九页，共五十一页。9DC的分类的分类根据根据(gnj)来源来源分类分类髓系髓系DC:免疫免疫(miny)应答应答的诱导和启动的诱导和启动淋巴系淋巴系DC:干扰素产生细胞，干扰素产生细胞，抗病毒作用抗病毒作用第十页，共五十一页。10髓系髓系DC大多为未成熟状态，摄取大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性信或接受某些刺激（炎性信号）分化

8、号）分化(fnhu)成熟，成熟过程同时发生迁移。成熟，成熟过程同时发生迁移。DCDC的分类的分类根据根据分化成熟分化成熟(chngsh)(chngsh)状态状态分类分类未成熟阶段未成熟阶段迁移期迁移期成熟期成熟期.前体阶段前体阶段第十一页，共五十一页。11DCDC的分类的分类(fn li)(fn li)根据根据分化成熟状态分化成熟状态分类分类由未成熟由未成熟(chngsh)到成熟到成熟(chngsh)，其，其表面标志表面标志、功能状态功能状态的变化的变化 非成熟非成熟DC:抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱 MHC-II分子、分子、AM,协同刺激分

9、子表达水平低协同刺激分子表达水平低 成熟成熟DC:抗原提呈能力增强，激发应答能力增强抗原提呈能力增强，激发应答能力增强 MHC-II分子、分子、AM,协同刺激分子表达水平高协同刺激分子表达水平高第十二页，共五十一页。12DC的的迁迁移移与与成成熟熟(chngsh)的的过过程程第十三页，共五十一页。13非成熟非成熟DC成熟成熟DCFc受体的表达受体的表达+/+甘露糖受体的表达甘露糖受体的表达+/+MHC类类分子的表达分子的表达半衰期半衰期约约10小小时时大于大于100小小时时细细胞膜表面数目胞膜表面数目1067 106共刺激分子的表达共刺激分子的表达/+抗原抗原摄摄取、加工和取、加工和处处理的能

10、理的能力力+/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力/+迁移的迁移的倾倾向性向性炎症炎症组织组织外周淋巴外周淋巴组织组织主要功能主要功能摄摄取、加工和取、加工和处处理抗原理抗原 提呈抗原提呈抗原表表11-1 非成熟非成熟(chngsh)DC与成熟与成熟(chngsh)DC的特点比较的特点比较第十四页，共五十一页。14n淋巴样组织淋巴样组织(zzh)(zzh)中的中的DCDC：并指状并指状DC(IDC)DC(IDC)滤泡样滤泡样DC(FDC)DC(FDC)n非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DCDC：间质性：间质性DCDC 朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞n体液中的体液中的DCDC：隐蔽细胞（：隐蔽细胞（veil

11、ed cell)veiled cell)血液血液DCDCDCDC分类分类根据根据(gnj)(gnj)组织分布组织分布分类分类第十五页，共五十一页。15interdigitating DC,IDCIDC express high levels of MHC molecules,and are more potent antigen-presenting cells than others.第十六页，共五十一页。16follicular DC,FDCB cellsFDCFDC express high levels of membrane receptors for antibody and co

12、mplement.By these,FDC actives the B cells in lymph nodes.第十七页，共五十一页。17IDCFDCIDC:外周淋巴组织外周淋巴组织T细胞细胞(xbo)区，高表达区，高表达MHC分子分子 I、类分子（抗原提呈能力强）类分子（抗原提呈能力强）FDC：不表达不表达MHC 类分子，高表达类分子，高表达Fc受体和补体受体和补体 受体（滞留、浓缩受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物复合物)第十八页，共五十一页。18（二）（二）DC功能功能1.抗原提呈与免疫抗原提呈与免疫(miny)激活激活2.免疫调节免疫调节3.免疫耐受的维持与诱导免疫耐受的维持与诱导第一

13、节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类(zhngli)(zhngli)和特和特点点第十九页，共五十一页。19DC的功能的功能 Ag提呈与免疫提呈与免疫(miny)激活激活第二十页，共五十一页。20胸腺胸腺DCDC功能功能(gngnng)DC的功能的功能(gngnng)免疫耐受的维持与诱导免疫耐受的维持与诱导第二十一页，共五十一页。21第一节第一节 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(xbo)(xbo)的种类和特点的种类和特点DCDC临床应用临床应用(yngyng)(yngyng)研究：研究：n病原体和肿瘤抗原刺激的病原体和肿瘤抗原刺激的DC,DC,回输体内分别治疗回输体内分别治疗感染感染性疾病和

14、性疾病和肿瘤肿瘤。n去除移植物中去除移植物中DCDC，可提高，可提高移植物移植物存活。存活。n阻断或降低阻断或降低DCDC的的APCAPC作用，可治疗作用，可治疗自身免疫性疾自身免疫性疾病病。第二十二页，共五十一页。22DCDC的应用的应用肿瘤肿瘤(zhngli)(zhngli)疫苗疫苗第二十三页，共五十一页。23二、单核二、单核-巨噬细胞（巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)Monocyte-Macrophage)生物学功能（第生物学功能（第1414章，固有免疫）章，固有免疫）n吞噬杀伤吞噬杀伤(shshng)(shshng)功能功能n分泌功能分泌功能n加工处理提呈加工处理提呈

15、AgAg，启动特异性免疫应答，启动特异性免疫应答n不能活化初始不能活化初始T T细胞，而仅能刺激已活化的细胞，而仅能刺激已活化的T T细胞或记忆性细胞或记忆性T T细胞细胞第一节第一节 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(xbo)(xbo)的种类和特的种类和特点点第二十四页，共五十一页。24扫描电镜显示，在感染早期(zoq)，M伸出长长的伪足去捕获细菌第一节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类(zhngli)(zhngli)和特和特点点第二十五页，共五十一页。25三、三、B B淋巴细胞：淋巴细胞：n既是体液免疫应答的执行细胞既是体液免疫应答的执行细胞(xbo)(xbo)，又是专职，又是专职APC

16、APCnB B细胞提呈抗原，尤其细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原低浓度抗原 B B细胞提呈抗原功能与细胞提呈抗原功能与mIgmIg有关有关浓集抗原，浓集抗原，并使之内化。并使之内化。n再次应答过程中记忆性再次应答过程中记忆性B B细胞作为细胞作为APCAPC激活抗原特异性的激活抗原特异性的ThTh细胞细胞第一节第一节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈细胞的种类和特提呈细胞的种类和特点点第二十六页，共五十一页。26第二节第二节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)的处理和提呈的处理和提呈n抗原处理抗原处理(antigen processing)(antigen processing)

17、APCAPC将将抗抗原原降降解解(jin(jin ji)ji)、加加工工处处理理成成多多肽肽片片段段，与与MHCMHC分分子子结结合合形形成成抗抗原原肽肽-MHC-MHC复复合合物物，表表达达于于膜膜表面的过程。表面的过程。n抗原提呈（抗原提呈（antigen presentation)antigen presentation)APCAPC表表面面的的抗抗原原肽肽与与MHCMHC分分子子结结合合的的复复合合物物与与T T细细胞胞表表面面的的TCRTCR结结合合为为TCR-TCR-抗抗原原肽肽-MHC-MHC三三元元体体，从从而而活活化化T T细细胞胞的全过程。的全过程。第二十七页，共五十一页。

18、27n抗原分类：抗原分类：n外源性抗原外源性抗原（exogenous antigenexogenous antigen）来来自自APCAPC外外，需需被被摄摄入入细细胞胞内内才才能能进进行行加加工工(ji(ji gng)gng)处处理理，以以抗抗原原肽肽MHC MHC IIII类类复复合合物物形形式式表表达达于于细细胞胞表表面面，提提呈呈给给CD4CD4+T T细胞识别。细胞识别。n内源性抗原内源性抗原（endogenous antigenendogenous antigen）由由APCAPC胞胞内内合合成成，直直接接被被APCAPC加加工工处处理理，以以抗抗原原肽肽MHC MHC I I类类

19、分分子子复复合合物物形形式式表表达达于于细细胞胞表表面面，提提呈呈给给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别第二节第二节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)的处理和提呈的处理和提呈第二十八页，共五十一页。28第二十九页，共五十一页。29 APC APC通过四种途径进行抗原的加工、处理通过四种途径进行抗原的加工、处理(chl)(chl)和提呈：和提呈：nMHC IMHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）类分子途径（内源性抗原提呈途径）nMHC IIMHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）n非经典的抗原提呈途径（非经典的抗原提呈途径（MHCMHC分子对抗原

20、的交叉提分子对抗原的交叉提呈）呈）n脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径第二节第二节 抗原抗原(kngyun)(kngyun)的处理和提呈的处理和提呈第三十页，共五十一页。30 1.蛋白酶体（蛋白酶体（Proteasome）:圆柱形圆柱形（20S)20S)，能水解各种胞浆蛋白成为肽，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。段。2.TAP：跨跨ER膜的蛋白分子膜的蛋白分子(fnz),对对8-16AA肽段亲和力高。肽段亲和力高。3.3.伴侣蛋白伴侣蛋白（ChaperoneChaperone）：钙联素等，：钙联素等，参与参与MHC MHC I I类分子类分子组装。组装。（一）（一）MHC I

21、MHC I类分子途径类分子途径(tjng)(tjng)（内源性抗原提呈途径（内源性抗原提呈途径(tjng)(tjng)）第三十一页，共五十一页。311 1、加工、加工(ji gng)(ji gng)、处、处理理AgAg2 2、MHCIMHCI类分子类分子 的生成与组装的生成与组装3 3、抗原肽的提呈、抗原肽的提呈（一）（一）MHC IMHC I类分子类分子(fnz)(fnz)途径（内源性抗原提呈途径）途径（内源性抗原提呈途径）第三十二页，共五十一页。32MHC-类分子途径类分子途径(tjng)小结小结n内源性内源性抗原经抗原经proteasomeproteasome的加工、处理及的加工、处理及

22、TAPTAP的转运。的转运。n-chain-chain的的形成、与形成、与2 2m m组装成组装成MHC-MHC-类分子。类分子。nAgAg肽肽:MHC-:MHC-复合物在复合物在ERER内内形成。形成。n抗原肽抗原肽MHC IMHC I类类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别n所有所有(suyu)(suyu)有核细胞均具有通过有核细胞均具有通过MHC IMHC I类类分子提呈分子提呈AgAg的能力的能力第三十四页，共五十一页。341 1、加工、处理、加工、处理AgAg2 2、MHC IIMHC II类分子类分子 的生成与

23、转运的生成与转运(zhun yn)(zhun yn)3 3、MHC II MHC II类分类分 子的组装、抗子的组装、抗 原肽的递呈原肽的递呈（二）（二）MHC II类分子途径类分子途径(tjng)（外源性抗原提呈途径（外源性抗原提呈途径(tjng)）第三十五页，共五十一页。351 1、外源性、外源性AgAg的加工的加工(ji gng)(ji gng)处理处理 （二）（二）MHC II类分子途径类分子途径(tjng)（外源性抗原提呈途径（外源性抗原提呈途径(tjng)）Ag内体内体溶酶体溶酶体降解降解(jin ji)为多肽（为多肽（10-30个个aa)第三十六页，共五十一页。362 2、MHC

24、 IIMHC II类分子类分子(fnz)(fnz)的生成的生成与与 转运转运 1 1）在粗面内质网合成）在粗面内质网合成、和和Ii Ii 链，形成链，形成(Ii)3 )3 九聚体九聚体（二）（二）MHC II类分子类分子(fnz)途径（外源性抗原提呈途径）途径（外源性抗原提呈途径）第三十七页，共五十一页。37内质网内质网非成熟非成熟(chngsh)(-Ii)3 九聚体九聚体肽结合肽结合(jih)槽被槽被Ii占据占据经经Golgi体转运体转运(zhun yn)至内体至内体MHC类分子腔室类分子腔室形成形成(MHC classcompartment,MC)（二）（二）MHC II类分子途径（外源性

25、抗原提呈途径）类分子途径（外源性抗原提呈途径）第三十八页，共五十一页。38MCHLA-DM解离解离(ji l)CLIP，HLA-DM与肽结合槽低与肽结合槽低亲和力结合（成熟亲和力结合（成熟MHC II）MC（二）（二）MHC II类分子途径类分子途径(tjng)（外源性抗原提呈途径（外源性抗原提呈途径(tjng)）Ii 降解降解(jin ji)保留保留 CLIP遇抗原时暴露结合槽遇抗原时暴露结合槽第三十九页，共五十一页。39CLIP：class II-associated invariant chain peptide （恒定链多肽），为（恒定链多肽），为Ii上上24AA的小片段。的小片段。H

26、LA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化免疫功能相关基因编码蛋白，催化 CLIP解离解离(ji l)、辅助、辅助Ag肽结合到肽结合到MHC II 的沟槽。的沟槽。（二）（二）MHC II类分子途径类分子途径(tjng)（外源性抗原提呈途径（外源性抗原提呈途径(tjng)）第四十页，共五十一页。40（二）（二）MHC II类分子类分子(fnz)途径（外源性抗原提呈途径）途径（外源性抗原提呈途径）第四十二页，共五十一页。42n外源性外源性抗原经抗原经内体内体/溶酶体溶酶体加工、处理。加工、处理。n有有IiIi，HLA-DMHLA-DM参与参与(cny)(cny)。nAgAg肽肽-MHC-

27、II-MHC-II复合物在复合物在内体内体/MC/MC形成。形成。n抗原肽抗原肽MHC MHC IIII类类分子复合物形式表达于细胞表面，分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给提呈给CD4CD4+T T细胞识别细胞识别MHC-类分子类分子(fnz)途径小结途径小结第四十四页，共五十一页。44 外源性抗原外源性抗原 MHC-MHC-类分子类分子内源性抗原内源性抗原 MHC-MHC-类分子类分子p抗感染（李斯特菌）。抗感染（李斯特菌）。p抗肿瘤（抗肿瘤（DCDC被病毒感染后，被病毒感染后，MHC-IMHC-I合成减少。此时合成减少。此时 HSP-HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和肿瘤抗原、抗原

28、抗体复合物、凋亡和 坏死细胞坏死细胞(xbo)(xbo)被再摄入交叉提呈活化被再摄入交叉提呈活化CTLCTL）。）。p自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，如如mHAmHA在胸腺交叉提呈诱导在胸腺交叉提呈诱导CTLCTL耐受）。耐受）。不是提呈的主要不是提呈的主要(zhyo)方式。方式。（三）非经典的（三）非经典的抗原提呈途径（抗原提呈途径（MHCMHC分子分子(fnz)(fnz)交叉提呈交叉提呈）第四十六页，共五十一页。46（三）非经典的（三）非经典的抗原抗原(kngyun)(kngyun)提呈途径（提呈途径（MHCMHC分子交叉提呈分子交叉提呈）第

29、四十七页，共五十一页。47CD1CD1+APC APC 内化内化 早期内体早期内体 MCMC(酸性酸性）形成形成CD1-CD1-脂类脂类 CD1 CD1限制性限制性T T细胞细胞(CD4(CD4-CD8CD8-/CD4/CD4/某些某些CD8CD8+/NKT/NKT/T)T)p抗分枝杆菌感染的关键（抗分枝杆菌感染的关键（CD1b-CD1b-结核霉菌酸、麻风脂质结核霉菌酸、麻风脂质LAMLAM）p脂质抗原疫苗优势（脂质抗原疫苗优势（CD1CD1无多态性）无多态性）pCD1dCD1d复合物可激活复合物可激活(j hu)(j hu)NK1.1+TNK1.1+T产生产生IL-4IL-4，诱导，诱导Th

30、2Th2细胞细胞,参与免疫调节。参与免疫调节。（四）脂类抗原的（四）脂类抗原的CD1CD1分子分子(fnz)(fnz)提呈途径提呈途径第四十八页，共五十一页。48第四十九页，共五十一页。49nT T细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC-MHC分子，分子，APC APC必不可少。必不可少。n内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasomeproteasome、TAP TAP、伴侣、伴侣(bnl)(bnl)分子分子参与，产生参与，产生p pMHC-MHC-复合物复合物,供供CD8+T CD8+T 识别。识别。外

31、源性抗原肽段在外源性抗原肽段在APCAPC加工，需加工，需蛋白水解酶、蛋白水解酶、IiIi，HLA-DMHLA-DM参与，参与，产生产生p pMHC-IIMHC-II复合物复合物,供供CD4+T CD4+T 识别。识别。n抗原的加工、处理及提呈有交叉现象抗原的加工、处理及提呈有交叉现象,具有重要意义。具有重要意义。n脂类抗原加工、处理及提呈，激活脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1CD1限制性限制性T T细胞细胞,不仅扩大不仅扩大了免疫应答的范围，而且对了免疫应答的范围，而且对T T细胞的蛋白质应答具有调节作用。细胞的蛋白质应答具有调节作用。Summary第五十页，共五十一页。50内容(nirng)总结第十一章 抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈。内皮细胞成纤维细胞上皮细胞等。成熟DC:抗原提呈能力增强，激发应答能力增强。DC分类根据组织分布分类。FDC：不表达MHC 类分子，高表达Fc受体和补体(bt)。DC的功能 Ag提呈与免疫激活。病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC。50第五十一页，共五十一页。