第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.ppt

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1、第十一章第十一章 抗原提呈细胞抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈与抗原的处理及提呈抗原提呈细胞概念抗原提呈细胞概念 是指能表达被特异性是指能表达被特异性T细胞识别的抗细胞识别的抗原肽：原肽：MHC分子复合物的任何细胞。分子复合物的任何细胞。包括专职性抗原提呈细胞（包括专职性抗原提呈细胞（APC）和其他抗原提呈细胞。和其他抗原提呈细胞。种类种类专职性抗原提呈细胞：专职性抗原提呈细胞：其组成性表达其组成性表达MHC类分子和类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子（细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子（M、DC、IDC、LC、B细胞）细胞）非专职性抗原提呈细胞：非专职性抗原提呈细胞：在通常情况下不

2、表达在通常情况下不表达MHC类分子，但在炎症或类分子，但在炎症或IFN-刺激时，可表达刺激时，可表达MHC类类分子和黏附分子以及协同刺激分子（内皮细胞、纤维分子和黏附分子以及协同刺激分子（内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、间质细胞）。母细胞、上皮细胞、间质细胞）。特殊的非专职特殊的非专职APC:表达表达MHC类分子的靶细胞是一类分子的靶细胞是一类特殊的非专职抗原提呈细胞类特殊的非专职抗原提呈细胞,这类均能将内源性蛋白这类均能将内源性蛋白抗原降解、处理为多肽，并以抗原肽抗原降解、处理为多肽，并以抗原肽-MHC类分子类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给具有杀伤能力复合物的形式表达于细胞表面，提呈

3、给具有杀伤能力的的CD8+T 细胞，以便识别和杀伤。细胞，以便识别和杀伤。3、特点、特点 专职性抗原提呈细胞的特点专职性抗原提呈细胞的特点类型类型 缩写缩写 体内分布体内分布 吞噬作用吞噬作用 MHC-类分子类分子 FcR C3R巨噬细胞 M 全身组织、+器官树突状细胞 DC（1）并指状树 IDC 胸腺、淋巴 突状细胞 样组织依赖区 +（2）朗格汗 LC 皮肤表皮、斯细胞 淋巴结副皮质区 +B细胞 外周血、淋巴结 第一节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类和特点和特点树突状细胞（树突状细胞（Dendritic cells）是抗原提呈能力最强的是抗原提呈能力最强的APC细胞细胞特点特点：

4、能高水平表达能高水平表达MHC-II类分子；类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；细胞区；能活化未致敏能活化未致敏T细胞；细胞；抗原提呈效率高抗原提呈效率高1、根据、根据DC的来源分类的来源分类 DC主要有两种：即髓系主要有两种：即髓系DC（myeloid DC）和淋巴系来源）和淋巴系来源DC。（1）髓系）髓系DC：是指由骨髓和脐血中：是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的造血祖细胞生成的DC。（2）淋巴系）淋巴系DC：来源与：来源与T细胞、细胞、NK细胞细胞有共同的前

5、体细胞。有共同的前体细胞。（3）大多数）大多数DC来源于骨髓，进入外周血。来源于骨髓，进入外周血。分布全身个组织（脑组织除外）分布全身个组织（脑组织除外）2、根据分化成熟状态分类非成熟非成熟DC成熟成熟DCDC在成熟过程中，其捕获和处理抗在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力原的能力逐渐降低，但提呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。细胞应答。1、参与、参与DC分化与发育的因素分化与发育的因素 （1）细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM-CSF、TNF-促进DC分化；IL

6、-1、IL-6和IL-12辅 助DC成熟。（2）DC的成熟也受其自身表达的黏附分子2、DC表面标志表面标志 CD11c+DC属于血液中成熟的DC，CD11c-DC为低水平表达黏附分子的非成熟DC。3、DC的迁移与成熟的迁移与成熟 DC在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC的特点比较的特点比较特性特性 非成熟非成熟DC 成熟成熟DCc受体的表达受体的表达 +-/+甘露糖受体表达甘露糖受体表达 +-/+MHC类分子表达类分子表达 半衰期半衰期 约约10小时小时 大于大于100小

7、时小时 细胞膜表面数目细胞膜表面数目 106 7106共刺激分子的表达共刺激分子的表达 -/+抗原摄取加工处理的能力抗原摄取加工处理的能力 +-/+抗原提呈的能抗原提呈的能 力力 -/+迁移的倾向性迁移的倾向性 炎症组织炎症组织 外周淋巴组织外周淋巴组织主要功能主要功能 摄取、加工处理抗原摄取、加工处理抗原 提呈抗原提呈抗原 3、根据组织分布的分类淋巴样组织中淋巴样组织中DC 并指状并指状DC 滤泡样滤泡样DC 胸腺胸腺DC非淋巴样组织中非淋巴样组织中DC 间质性间质性DC 朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞体液中的体液中的DC(1)淋巴样组织中的DC：滤泡滤泡DC；滤泡树突状细胞是淋巴结浅皮质区淋巴滤

8、泡内的重要APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。并指状并指状DC：并指状细胞 分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。胸腺胸腺DC：胸腺树突状细胞 位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短，仅23周。(2)非淋巴样组织非淋巴样组织DC：朗格汉斯细胞：位于表皮和胃肠上皮细胞间质性DC：间质性DC 主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。(3)体液中的体液中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC，又叫循环DC 主要包括血液DC

9、和淋巴DC。具有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。并指状树突细胞（并指状树突细胞（interdigitating DC）IDCIDC表达高水平的表达高水平的IIII类类MHCMHC分子和共刺激分子分子和共刺激分子B7B7，具有激活具有激活T T细胞的能力细胞的能力 （外周淋巴组织）。（外周淋巴组织）。B cellsFDC滤泡树突细胞（滤泡树突细胞（folicular DC,FDC）淋巴滤泡内的淋巴滤泡内的FDCFDC通过通过FcFc受受体和补体受体体和补体受体捕获被致敏的捕获被致敏的抗原，并将其抗原，并将其递呈给递呈给B B细胞细

10、胞郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞(Langerhans cells)上皮组织中的上皮组织中的LCLC（1 1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的引流淋巴结的T T细胞区，成为细胞区，成为IDCIDC（2 2，扫描电镜照片）。扫描电镜照片）。DC的特性与功能的特性与功能1、DC的共同特性的共同特性：形态上呈树突样；表达CD1a、高水平MHC-II类抗原和多种辅助分子，但缺乏CD14和非特异性酯酶的表达；胞浆内存在特异性Birbeck颗粒状结构；吞噬功能较低；可有效诱导巢居的静息性幼稚T细胞发生增生。2、DC的表面标志 DC表面表达某些可特异性结合病原微生物的受体，

11、以及FcR和IgE分子等3、功能、功能（1）抗原提呈）抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。（2）参与）参与T细胞发育、分化和激活细胞发育、分化和激活 DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起重要作用。DC对外周T细胞的分化也发挥重要作用，提供T细胞激活的协同刺激信号。（3）参与）参与B细胞发育、分化及激活细胞发育、分化及激活促进生发中心对抗原发生特异性反应；与B细胞膜表面高亲和力Ig的表达和V基因的重排有关；DC高表达FcR、CR，使其膜表面可长时间附着一定量的抗原，通过长时间刺激记忆B细胞，使其保持免疫记忆；

12、促进静止的B细胞表达B7分子，使其具有抗原提呈功能；通过释放可溶性因子直接调节B细胞的生长与分化；可增强细胞因子诱导的CD40+B细胞生长和分化；人外周血DC表达类似CD40L的分子，参与B细胞的激活 （4）免疫调节作用）免疫调节作用 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。（5）免疫监视功能）免疫监视功能 某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用单核巨噬细胞单核巨噬细胞（monocytes and macrophages）单核细胞单核细胞 Monocyte(blood)库普弗库普弗细胞细胞 Kupffer cells(li

13、ver)肾小球肾小球间质细胞间质细胞 Mesangial cells(kidney glomerulus)小小神经胶质细胞神经胶质细胞 Microglia(brain)肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 Alveolar macrophages(lung)组织细胞组织细胞 Histiocyte(connective tissue)Macrophage-Different names in different tissues单 核 巨 噬 细 胞单核细胞体积较大，蹄状核单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）（左，普通光镜）。透射电镜透射电镜显示其显示其高尔基体发达、粒体丰富、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆

14、颗粒明显（中）。胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。一、识别、清除病原体等抗原性异物一、识别、清除病原体等抗原性异物模式识别受体：模式识别受体：特定的膜分子特定的膜分子调理性受体：调理性受体：Fc受体、补体受体受体、补体受体（一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别1 1、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用病原体病原体 特定的分子结构特定的分子结构-病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen associated molecular pat

15、tern,PAMP）脂多糖、甘露糖、细菌脂多糖、甘露糖、细菌DNA等等(1)甘露糖受体甘露糖受体（mannose receptor）CLCLCLCLCLCLCLCLF2 CRDCOOH细胞壁糖成分中的细胞壁糖成分中的甘露糖、岩藻糖等甘露糖、岩藻糖等(2)清道夫受体清道夫受体（Scavenger receptor）阴离子聚合物：阴离子聚合物：细菌细胞壁、衰老的细胞细菌细胞壁、衰老的细胞SSCOOH COOHNH2NH2 2HNS Scavenger receptorTLR111 PAMP(pathogen-associated molecular pattern)(3)Toll 样受体样受体（T

16、oll like receptors,TLR）Recognition and signaling pathway of LPS and lipid A.2 2、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用IgGC3b,C4bOpsoninOpsonicOpsonic receptors receptorsIgG Fc RI,RII,RIIIC3bR,C4bR.（1）IgG Fc受体介导的受体介导的调理作用调理作用FcC3bCR（C3b,C4b）（2）补体受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用CR（二）（二）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除巨噬细胞对病原体等抗

17、原性异物的杀伤消化和清除Phagocytose and killing of the pathogenN123Digestion NrecognitionN phagocytoseBinding the lysosome and being as the Phagosome,and digest the bacteria.Macrophage recognize the bacteria by the opsonin receptor and pattern receptorswathe the bacteria and form Phagosome,Opsonin receptorPatte

18、rn receptor二、参与和促进炎症反应二、参与和促进炎症反应吞噬细胞吞噬细胞肿瘤细胞肿瘤细胞介导介导 ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答T cell吞噬细胞吞噬细胞MHC分子分子抗原肽抗原肽TCRT 细胞细胞五、免疫调节作用五、免疫调节作用Activated macrophageIL-8IL-6IL-1MCP-1NK cell-IFNTNF,IL-12T，BB淋巴细胞淋巴细胞

19、主要针对可溶性抗原发挥提呈作用主要针对可溶性抗原发挥提呈作用机制：机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与与MHC-II形成复合物，表达在形成复合物，表达在B细胞表面，并细胞表面，并提呈给提呈给CD4+T细胞细胞对于辅助对于辅助T细胞活化及细胞活化及B细胞对细胞对TD抗原应答产抗原应答产生抗体有重要作用生抗体有重要作用第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈一、一、MHC-I类分子途径类分子途径1、内源性抗原的处理过程、内源性抗原的处理过程内源性抗原 蛋白酶体（巨大功能蛋

20、白酶LMP）水解成多肽（8-13氨基酸残基）TAP（抗原肽转运体）转移至内质网 与MHC-分子结合 形成MHC-抗原肽复合物 转运致高尔基体 转运至细胞膜表面2、MHC-类抗原分子在抗原提呈中的作用类抗原分子在抗原提呈中的作用二、二、MHC-II类分子途径类分子途径1、外源性抗原的处理过程、外源性抗原的处理过程蛋白抗原 与APC结合 内吞 运送内体（endosome）被内体膜上的蛋白酶水解成多肽片段 并随内体转运至溶酶体 加工成多肽（多数为10-30个氨基酸残基的短肽）在内质网新合成的MHC-（Ii）转运到高尔基体 转移到内质体腔 与抗原结合 形成MHC-抗原肽复合物 运送到细胞膜表面2、MH

21、C-类抗原在抗原提呈中的作用类抗原在抗原提呈中的作用 抗原处理的两条途径的比较抗原处理的两条途径的比较类别类别 MHC-途径途径 MHC-途径途径抗原的来源抗原的来源 内源性抗原内源性抗原 外源性抗原外源性抗原参与的酶成分参与的酶成分 蛋白酶体蛋白酶体 溶酶体溶酶体处理抗原的细胞处理抗原的细胞 所有有核细胞所有有核细胞 专职性专职性APC抗原与抗原与MHC结合的部位结合的部位 内质网内质网 溶酶体与内体溶酶体与内体 参与参与MHC分子分子 MHC-MHC-提呈对象提呈对象 CD8+T细胞（细胞（Tc）CD4+T细胞（细胞（Th）（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗原提呈途径外源性抗原经由

22、外源性抗原经由MHC-I类分子途径类分子途径提呈提呈内源型抗原经由内源型抗原经由MHC-II类分子途径类分子途径提呈提呈抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感染和大多数肿瘤的免疫应答过程染和大多数肿瘤的免疫应答过程（四）脂类抗原的（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径CD1是一类是一类MHC-I类样分子，包括类样分子，包括CD1a-e五个成员。五个成员。CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答。疫应答。CD1分子提呈抗原没有明显的抗原加工分子提呈抗原没有明显的抗原加工处理。处理。思考题思考题1、外源性抗原的提呈过程以及、外源性抗原的提呈过程以及MHC-分子分子在提呈过程中的作用。在提呈过程中的作用。2、内源性抗原的提呈过程以及、内源性抗原的提呈过程以及MHC-分子分子在提呈过程中所起的作用。在提呈过程中所起的作用。3、抗原提呈细胞的种类及特点。、抗原提呈细胞的种类及特点。