[精选]灭菌制剂和无菌制剂技术.pptx

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1、1 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂 2 本章学习要求：掌握灭菌的概念和物理灭菌法。了解物理灭菌法的常用设备。熟悉D、Z、F、Fo值的含义。了解化学灭菌法和无菌操作法。熟悉空气滤过的原理及影响因素。了解空气滤过的常用设备。熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。熟悉冷冻枯燥的基本原理。3 掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。熟悉注射剂的给药途径。掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射剂的附加剂。了解注射用油及非水溶剂。4 掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。掌握溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法。掌握溶解速度的概念及影响因素。掌握滤过的概念。熟悉滤过的原理、方法

2、、影响因素及滤过器。掌握注射剂的制备过程。5 了解注射剂新产品试制的主要工作。掌握渗透压的调节。掌握输液的概念和质量要求。掌握营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求。6 掌握注射用无菌粉末、冻干制品。掌握滴眼剂的概念和质量要求。熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。7 教学内容第一节 概述 第二节 灭菌与无菌技术 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 第七节 其他灭菌与无菌制剂 8 第一节 概述 一、基本概念 灭菌和无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。灭菌sterilization：应用物理或化学等方法

3、将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。灭菌法thetechniqueofsterilization：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。9 无菌sterility：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。无菌操作aseptictechnique：在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品防止被微生物污染的一项操作方法和技术。10 消毒disinfection：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。防腐antisepsis：用物理或化学等方法抑制微生物的生长与繁殖，亦称抑菌。防腐剂：对微生物的生长与

4、繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。11 二、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1、制剂分类 按给药途径：无菌制剂和非规定无菌制剂即限菌制剂。按除去活微生物的制备工艺：无菌制剂分灭菌制剂和无菌制剂。广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。12 2、定义 灭菌制剂：采用某一物理或化学方法将杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。13 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用

5、制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。14 第二节 灭菌与无菌技术 药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌、化学灭菌、无菌操作法。15 一、物理灭菌法一、物理灭菌法 一干热灭菌法 1、干热空气灭菌法 一般认为繁殖型细菌在100以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽孢在120以下长时间加热也不死亡，在140前后则杀菌效率急剧增长。16 1干热灭菌条件，有的药典规定为180，1小时以上；有的为160-170，2-4小时，此是大致的标准而已，必须通过实验，在保证灭菌完全同时对灭菌物品无损害的前提下，制订该物品的干热灭菌条件。2时间必须由灭菌物品全到达特定温度的

6、计算。17 3适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的油脂类如油性软膏基质、注射用油等和耐高温的粉末化学药品等。4热原经25030分钟，或200以上高温至少45分钟，可遭破坏。5缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大局部药品。18 2、火焰灭菌法 系指火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质如金属、玻璃及瓷器等的物品与用具，不适合于药物。19 3、高速风灭菌法高速风灭菌法 高速风灭菌法，应用的风速为30-80m/s，风温度高为190，由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，使安瓿内液体迅速升温。2ml的安瓿注射液应用此法，能于3分钟的短

7、时间内升高至140，对于耐热性高的嗜热脂肪芽孢杆菌，液温度到达130以上，就呈现显著灭菌效果。20 二湿热灭菌法 由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质进行选用。21 1、热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。22 热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：1 115，1.7atm67kPa，7.1kg/cm2，30min；2 121，2.0atm9

8、7kPa，11kg/cm2，20min；3126，2.4atm139kPa，14.1kg/cm2，15min。湿热灭菌一般要求F0112分。23 热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。24 热压灭菌用的灭菌器种类很多，但其基本结构大同小异。热压灭菌器密闭耐压，有排气口安全阀，压力表和温度计等部件。有的通蒸气加热，有的用煤气、电热或木炭等加热。常用的有手提式热压灭菌器等。25 26 热压灭菌器使用时应注意的问题：1应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布均对灭菌的湿度有一定影响。27 2必须将灭菌器内的空

9、气排出。如果灭菌器内的空气存在，则压力表上所表示的压力是灭菌器内蒸气和空气二者的总压而非单纯的蒸气压力。结果压力虽然到达预定的水平，但温度达不到。假设表指示一致。则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气，应找出原因，加以解决。28 由于水蒸气被空气稀释，阻碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触，而降低了水蒸气的灭菌效果。附有真空装置的热压灭菌器，在通入蒸气前将顺内空气抽出，可加快预热过程，缩短灭菌时间。减压还可有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。29 3灭菌时间必须由全部药液温度到达所要求的温度时算起，在开始升温时，要求一定的预热时间。例如250-

10、500ml输液瓶，预热时间为15-30分钟。30 一般灭菌器上，均装有压力表和温度计，但通常是测定灭菌器内的温度，而不是被灭菌物内的温度，因此最好能设计直接测定被灭菌物内温度的装置。同时为了确保灭菌温度，常使用温度批示剂如利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药品作指示，以判断灭菌湿度是否到达。31 方法是将少量的药物封装于安瓿内，与灭菌物一起放入灭菌器的上下部位灭菌，灭菌后观察药品是否熔化。化学药品指示剂不能说明保持该湿度确实切时间。将耐热的芽孢封装于安瓿内浸透于干纸条中，制成生物性指示剂，广泛地试验灭菌设备及方法。但用于药剂的常规生产中，应使用非致病性、有抵抗力、不产生热原的菌种，此外，国内

11、现已采用灭菌温度和时间自动控制记录的装置。32 4灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压力与大气压相等后，稍稍翻开灭菌锅待1015分钟，再全部翻开。这样可防止内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工伤事故。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶液的容器喷雾水冷却，以加速冷却。33 2、流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，即100的蒸气灭菌，时间30-60min。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能防止污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产

12、注射剂，特别是1-2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。34 3、煮沸灭菌法 煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品如注射器、注射针头等放入水中煮沸灭菌，一般是100，30-60min。此法灭菌效果差，必要时参加抑菌剂。35 4、低温间歇灭菌法 低温间歇灭菌法：将待灭菌的制剂或药品，用60-80加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24 小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭为止。36 低温间歇灭菌法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。缺点：时间长，消灭芽孢的效果不够完全。应用本法灭菌的制

13、剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。37 5、影响湿热灭菌的因素 1微生物的种类和数量：各细菌对热的抵抗力相差很大，处于不同发育阶段，所需灭菌的湿度与时间也不相同，繁殖期的微生物对高温比衰老时期的抵抗力大。38 每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜。最初菌数愈少，到达灭菌时间愈短。最初菌数增多也增加了耐热个体出现的几率。即使细菌全部杀灭，而注射液中细菌体过多，亦会引起临床上的不良反响，所以整个性产过过程应尽可能防止微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。芽孢繁殖体衰老体。39 2蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。3注射液的性质：注射液假设含有

14、营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。40 4pH：药液pH对细菌的活性也有影响。一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之；酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH较低，用流通蒸气灭菌即可。41 加有适当抑菌剂时，药液经100，30分钟加热，可杀死抵抗力强芽孢。所用的抑菌剂：甲酚0.1-0.3%、氯甲酚0.05-0.1%、三氯叔丁醇0.2-0.5%、苯酚0.1-0.5%、硝酸苯汞或醋酸苯汞0.001-0.002%。42 5药物的稳定性：温度增高，化学反响速度增加，时间愈长，起反响的物质愈多。因此，不能只看到灭菌杀死细菌的一面，也要

15、看到保证药物有效性的一面。为此在能到达灭菌的前提下，可适当降低温度或缩短灭菌时间。实践证明在力求防止微生物污染和严格质量控制的条件下，维生素C注射液用流通蒸气灭菌15分钟，氯化钠注射液用115，30分钟是可行的。43 三射线灭菌 系采用辐射、微波和紫外线杀死微生物和芽孢的方法。1、辐射灭菌 系采用放射性同位素素60Co和137Cs放射的射线杀死微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy戈瑞。44 适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等。特点是不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，

16、对某些药物特别是溶液型 可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。45 2、微波灭菌 系采用微波频率为300MHz-300kMHz照射产生热能杀死微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料，对固体物料有枯燥作用。特点是能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速2-3min、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长可延长1/3以上等。46 3、紫外线灭菌法、紫外线灭菌法 一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成比例地减弱，并可被不同的外表反射。其穿透作用微弱，但较易穿透清洁空气及纯洁的

17、水，其中悬浮物或水中盐类增多时，则穿透程度显著下降。所以紫外线广泛作空气灭菌和外表灭菌之用。47 一般在6-15m3的空间可装置30瓦或36-48紫外线灯一只，灯距离地面以2.5m到3m为宜。湿度过大可降低灭菌效果，相对湿度以45-60比较适宜。湿度宜于10-55范围。紫外线灯管必须保证无尘油垢，否则辐射强度将大力为降低。普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。48 紫外线的杀菌效率，还取决于微生物的敏感性。如在一平面上辐射强度为通常应用的最小强度2mw/cm230瓦紫外线灯于距1米处强度为85mw/cm2时杀死枯草杆菌芽孢需1100秒，而对溶血性链球菌，则仅需275秒。可粗略认为

18、在紫外线灯下直接暴露，一般繁殖型微生物约3-5分钟，芽孢约10分钟即可死亡。紫外线对酵母特别是霉菌杀菌力较弱。49 紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎及皮肤烧灼等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。各种规格的紫外线灯，皆规定了有效使用时间，一般为3000小时。故每次使用应登记开启时间，并定期进行灭菌效果的检查，也可用具有对254nm灵敏的照度计，来测定其辐射强度。50 四过滤除菌法过滤除菌法 过滤除菌法是使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适于不耐热的药液的灭菌。51 1能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作

19、简便。2孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为0.2m。过滤除菌的滤器要求：52 3采用微孔薄膜作灭菌滤器，一般选用孔径0.22m的滤膜。4G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5m以下，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH，常灭菌滤器。53 1、F与F0值在灭菌中的意义与作用 无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。主要原因：灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。五 灭菌参数54 2、D值 D值为在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90所需

20、时间；也可定义为降卑微生物一个十位数或一个对数值如log100降低到log10所需的时间。55 微生物致死间曲线与D值微生物死亡速度属一级过程。dN/dt=-kt，即lgN0-lgNt=kt/2.303 D=t=2.303lg100-lg10/k D值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。56 3、Z值 在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。Z=T2-T1/lgD2-lgD1，即D2/D1=10T2-T1/Z 57 4、F值与F0值

21、 F或F0值可作用验证灭菌可靠性的参数。1F值 F为在一定温度T，给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间equivalenttime，以分为单位。58 F=t10T-T0/Z t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1.0或更小，T是每个t测量被灭菌的温度，T0是参比温度。59 2F0值 F0值为在一定灭菌温度T、Z值为10所产生的湿热灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间min。60 物理F0=t10T-121/Z 也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121使微生物致死效力。61 生物

22、F0=D121lgN0-lgNt Nt为灭菌后预计到达的微生物残存数，即染菌度概率probabilityofnonsterility，当Nt为10-6时原有菌数的百万分之一，可认为灭菌效果较可靠。62 F0值的计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121湿热灭菌时，灭菌器内的温度虽能迅速升到121，而被灭菌物品内部则不然，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度T变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差异如0.1-1将对F0值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，故用F0来监测灭菌效果有重要的意义。由于F0是将不同灭菌温度折算到相当于121湿热灭菌时的效力，

23、故F0值可作为灭菌过程的比较参数。63 为了使F0测定准确，先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的湿度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。64 为了确保灭菌效果，还应注意两个问题，根据F0=D121logNo-logNt，假设N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。65 影

24、响F0值的因素：容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器在灭菌器中的数量及分布等。66 二、化学灭菌法化学灭菌法 本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死，同时不应损害制品的质量，常用的方法有：一气体灭菌法 1环氧乙烷 环氧乙烷沸点为10.9，室温下为气体，在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml20，760mmHg，易穿透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些物质消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。67 环氧乙烷的杀菌作用，由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代。可用于塑料容器、对热

25、敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等。但是，一些塑料、皮革及橡胶与环氧乙烷有强亲和力，故需长达12-24小时通空气驱除。68 环氧乙烷具可燃可爆，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。环氧乙烷的吸入毒性较大与氨相近，无氨样的剌激嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。69 用环氧乙烷灭菌的程序：将灭菌物品置于灭菌器内后，减压排除空气，预热，环氧乙烷采用混合气，一般用环氧乙烷12氟利昂88或用环氧乙烷10二氧化碳90，在减下输入混合气，保持一定浓度、湿度、及温度，以过一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后送入无菌空气完全排除环氧乙烷的

26、浓度为850-900mg/L3小时、45，45mg/L5小时，45，相对湿度以40-60为宜湿度为22-55。70 2甲醛 甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40甲醛溶液30m1室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。3丙二醇 丙二醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。71 4乳酸 用乳酸蒸气灭菌用量为2ml/m3，杀菌力虽不及甲醛，但对人无害。5过氧乙酸 过氧乙酸用于车间灭菌，效力比相同浓度的甲醛大两倍半，对粘膜，眼部无剌激性，对木制品、金属制品、医疗器械均无影响。72 73 二应用化学杀菌剂 在制剂工业上应用化学杀菌

27、剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体外表光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。常用的有0.1-0.2新洁尔灭溶液，75酒精等。由于化学杀菌剂常施用于物体外表，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。74 三、无菌操作法三、无菌操作法 无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。75 无菌操作场所：无菌操作室；层流洁净工作台；无菌操作柜。76 无菌操作柜分小型无菌操作与联合无菌操

28、作两种。小型无菌操作柜又称单人无菌柜，式样有单面式与双面式两种。联合无菌操作柜是由几个小型操作柜联合制成，以使原料的精制，传递分装及成品暂时存放等工作全部在柜内进行。近年来，采用层流洁净工作台作无菌操作，使用方便，效果可靠。77 一无菌操作前工作 无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：1定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底的灭菌。每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。2用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2新洁尔灭溶液或75酒精等用对室内的空间、用具桌椅等、地面、墙壁等喷洒或擦试。3其它用具：尽量用热压灭菌法或干热

29、灭菌法灭菌。78 二无菌操作 操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染时机。安瓿要150-180，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多要参加抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。79 三三无菌检查法无菌检查法 药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死芽孢为标准细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不易杀死。在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要到达灭菌的目的，且要保证药稳定性。80 法定

30、的无菌检查法，包括有试管接种法和薄膜过滤法。薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可滤过较大量的样品可滤除抑菌性物质，滤过后的薄膜，即可直接接种于培养基管中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数减少，节省培养基，操作比较简单。81 四、空气净化技术 一概述 空气净化分工业净化尘埃粒子和生物净化尘埃粒子和微生物。二洁净室空气净化标准 1、含尘浓度 单位体积空气中所含粉尘的个数计数浓度或毫克量重量浓度。82 2、净化方法 常见的可分为三类：1一般净化 指标是温度和湿度，采用初效过滤器。2中等净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得

31、大于1.0m，采用初、中效过滤器。3超净净化 指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子，初、中、高效过滤器。83 3.洁净室的净化度标准1药品生产管理标准中净化度标准洁净级别尘粒数粒/升粒径0.5m尘粒数粒/英尺3粒径0.5m温度相邻级别室间压差湿度%菌落数1003.510018-26正压40-6011000035010000310000035001000001010000035000/84 2联邦洁净室标准209B中净化度标准洁净级别尘粒数粒/升粒径m温度相邻级别室间压差mmHg湿度%风速m/s照度Lx1003.50.519.4-251.330-450.351076-16141000350.510

32、0003502.30.55.01000003500250.55.085 三浮尘浓度的测定方法 1、光散射式粒子计数法 2、滤膜显微镜计数法 3、光电比色计数法 86 87 5、空气过滤器的特性：1过滤效率=1-C2/C1 多级串联过滤=C1-Cn/C1=1-1-11-21-n 2穿透率K和净化率Kc K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2 3容尘量：系过滤器允许积尘的最大量。一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。88 五净化室的设计 生产区域：一般生产区、控制区10万级、洁净区1万级和无菌区100级。1、洁净区基本布局：人流、物流和空气流89 90

33、2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求 3、空气净化系统的设计及要求 1空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置初效中效高效；中效空气净化系统采用二级过滤装置初效中效。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。91 92 2气流要求：层流100级、乱流紊流，1000-100000级。93 94 五、冷冻枯燥技术 一概述冷冻枯燥freezedrying，亦称升华枯燥。二冷冻枯燥原理及曲线1、冷冻枯燥原理当压力低于4.597mmHg时，不管温度如何变化，水只有以固态或气固存在。95 三冷冻枯燥设备：制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统 96 第三节第三节 注射剂注射剂

34、 一、概述 一注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。二国家标准有关规定 注射剂在生产与贮藏期间均应符合以下有关规定。97 第三节第三节 注射剂注射剂 一、概述 一注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。二国家标准有关规定 注射剂在生产与贮藏期间均应符合以下有关规定。98 1、注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶液等。最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用氯化钠注射液或其他适宜的水溶液。常用的油溶剂为麻油、茶油等，除应符合各该油项下的规定外，并应精制使符合以下规

35、定。1应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。2碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56。3其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。99 2、配制注射剂时，可按药物的性质参加适宜的附加剂。附加剂如为抑菌剂时，用量应能抑制注射液内微生物的生长。常用的抑菌剂与用量g/ml为苯酚0.5，甲酚0.3，三氯叔丁醇0.5等。加有抑菌剂的注射液，仍应有适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑制剂必须特别审慎选择。供静脉除另有规定外或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。100 3、容器除另有规定外，应符合国家标准中有关药用玻璃容器的规定。容器胶

36、塞亦应符合有关规定。4、配制注射液时，灌注药液必须澄明，容器应洁净枯燥后使用。配制注射油溶液时，应先将精制的油在150干热灭菌1-2小时，并放冷至适宜的温度。注射用混悬液，除另有规定外，药物的细度应控制在15m以下，15-20m个别20-50m者不应超过10。供直接分装成注射用无菌粉应无菌。凡用冷冻枯燥法者，其药液应无菌，灌装时装量差异应控制在4以内。101 5、注射剂在配制程中，应严密防止污染微生物、热原等。已调配的药液应在当日内完成灌封、灭菌、如不能在当日内完成，必须将药液在不变质与不易繁殖微生物的条件下保存。供静脉及椎管注射者，更应严格控制。102 6、接触空气易变质的药物，在灌装过程中

37、，容器内排除空气，填充二氧化碳或氮气等情性气体后熔封。7、熔封或严封后，可根据药物的性质选用适宜的方法灭菌，但必须保证制成品无菌。8、熔封的注射剂在灭菌后，应采用减压法或其他适宜为的方法进行容器检漏。9、注射剂除应遮光贮存外，并应按规定的条件贮存。103 10、注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供屡次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。104 装量检查法：注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支；开启时注意防止损失，将内容物分别用枯燥的注射器抽尽，在室温下检视；测定

38、油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用枯燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。105 11、注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定。平均数量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下或0.05g 15%0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10%0.5g以上 5 106 装量检查法：取供试品5瓶支，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，枯燥，开启时注意防止玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容，求出每1瓶支的装量与平均装量。每1瓶支中的量与平均相比较，应符合上表的规定。如有1瓶支不符合，

39、应另取10瓶支复试，均应符合规定107 12.注射剂的澄明度按照关于澄明度检查的规定检查，应符合规定。13.卫生标准按照中国药典附录无菌检查法项下的方法检查，应符合规定。108 三一般质量要求 1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反响。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH:4-9。7、稳定性：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。109 在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及

40、热原等问题。110 四注射剂的特点 1、剂量准确，作用快。2、适用于病情严重或不能口服用药的病人。3、适用于不宜口服的药物。4、发挥局部定位作用。5、注射给药不方便，且产生疼痛。6、制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械注射器等，严格无菌以及不同的注射技术。111 五常用的注射方法有如下几种：1、皮下注射subcutaneousrout，SC 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注注射射剂剂，比口服给药吸收快而完全。注射后5-15分钟即生效。2、皮内注射intradermalrout，ID 注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常

41、用于过敏试验或疾病诊断。3、肌肉注射intramuscularroute，IM 注射于肌肉组织中，药量在5ml以内。由于肌肉血管丰富，药物的吸收比皮下更迅速完全。112 4、静脉注射intravenousroute，IV或静脉滴注 对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径1m的乳浊液可静脉给药。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。为了使药液在血液中维持较长时间或不断补充大量液体，可采用静脉滴注法。113 5、脊椎腔注射vertebracavalroute 注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在10

42、ml以内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，对注射药液要求必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。114 6、动脉内注射intra-arterialroute 注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射封闭针。115 六注射剂的研制过程116 二、注射剂的处方组分 一注射用原料 符合药典或国家药品质量标准。117 二注射用溶剂 1、注射用水：1注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水配制注射剂；2灭菌注射用水注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂；3纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的

43、水配制普通药剂的溶剂或试验用。118 2、注射用油油性注射剂只能供肌内注射 1植物油：麻油最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。2油酸乙酯aethylisoleas：能与脂肪油混溶，贮藏会变色，加抗氧剂，如含37.5%没食子丙酯、37.5%BHT二叔丁对甲酚及25%BHA二叔丁对甲氧酚的混合抗氧剂用量为0.03%v/v效果最正确，可于150、1h灭菌。3苯甲酸苄酯ascabin：能与乙醇、脂肪油混溶。119 3、其他注射用非水溶剂 1乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50，但10时可能会有溶血作用或

44、疼痛感。2丙二醇propyleneglycol,PG：能与水、乙醇、甘油混溶，常用量10-60，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。120 3聚乙二醇polyethyleneglycol,PEG：能与水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶剂，由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用。4甘油glycerin：能与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1-50。5二甲基乙酰胺dimethylacetamide,DMA：能与水、乙醇混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性。

45、121 三注射剂的主要附加剂 1、注射剂附加剂的主要作用 1增加药物的理化稳定性；2增加主药的溶解度；3抑制微生物生长；4减轻疼痛或对组织的刺激性等。122 2、常用附加剂 pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。1缓冲剂 醋酸0.22%,醋酸钠0.8%；枸橼酸0.5%,枸橼酸钠4.0%；酒石酸0.65%,酒石酸钠1.2%；磷酸氢二钠1.7%,磷酸二氢钠0.71%；碳酸氢钠0.005%,碳酸钠0.06%；乳酸0.1%。123 2抑菌剂 苯甲醇1-2%、羟丙丁酯和羟丙甲酯0.01-0.015%、苯酚0.5-1.0%、三氯叔丁醇0.25-0.5%、硫柳汞0.001-0.02%。3局麻剂

46、 利多卡因0.5-1.0%、盐酸普鲁卡因1.0%、苯甲醇1-2%、三氯叔丁醇0.3-0.5%。124 4等渗调节剂 氯化钠0.5-0.9%、葡萄糖4-5%、甘油2.25%。5抗氧剂 亚硫酸钠0.1-0.2%、亚硫酸氢钠0.1-0.2%、焦亚硫酸钠0.1-0.2%、硫代硫酸钠0.1%。6螯合剂 EDTA-2Na0.01-0.05%。125 7增溶剂，润湿剂，乳化剂 聚氧乙烯蓖麻油1-65%、聚山梨酯200.01%、聚山梨酯400.05%、聚山梨酯800.04-4.0%、聚维酮0.2-1.0%、聚乙二醇-蓖麻油7.0-11.5%、卵磷脂0.5-2.3%、PluronicF-680.21%。8助悬剂

47、 明胶2.0%、甲基纤维素0.03-1.05%、羧甲基纤维素0.05-0.75%、果胶0.2%。126 9填充剂 乳糖1-8%；甘氨酸1-10%；甘露醇1-10%。10稳定剂 肌酐0.5-0.8%；甘氨酸1.5-2.25%；烟酰胺1.25-2.5%；辛酸钠0.4%。11保护剂 乳糖2-5%；蔗糖2-5%；麦芽糖2-5%；人血白蛋白0.2-2%。127 四注射剂的等渗与等张调节 1、定义 1等渗溶液isoosmoticsolution：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。2等张溶液isotonicsolution：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。128 2、渗透压的

48、测定与调节 溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。129 1冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。W=0.52-a/b 式中，W为配制等渗溶液需参加等渗调节的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。130 例配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的参加量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0122=0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数

49、b=0.58，代入上式得：W=0.52-0.24/0.58=0.48%即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需参加氯化钠0.48g调节等渗。131 2氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需参加的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18，则：氯化钠的量=0.9-0.282200/100=0.68g 葡 萄 糖 的 量=0.68/0.18=3.78g,或=5%/0.9%0.68=3.78g 即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需参加氯化钠0.68g

50、或无水葡萄糖3.78g调节等渗。132 3、等张调节 在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时参加氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。133 三、注射剂的制备 一注射剂的工艺流程 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个局部组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。134 135 二注射用水的质量要求及制备 1、注射用水的质量要求 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求