空中课堂刘巍.pptx

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1、 癌痛治疗现状不容乐观n nEPICEPIC调查结果：调查结果：23%中重度患者未得到治疗(n=2874)64%患者未能有效控制疼痛(n=441)爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279)n n中国卫生部调查结果：中国卫生部调查结果：我国约占世界人口20%，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg2007年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位世界仍然在痛EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究EPIC Survey 第1页/共60页“春天行动”告诉我们，仍仍有有1/3的癌症患者存在疼痛。的癌症患者存在疼痛。2011-3-1714:00-

2、16:00第2页/共60页疼痛未控原因-医生原因用药不规范 20.79%重视不够 20.52%不良反应处理不当 2.93%44.24%药物供应不畅 3.15%其他 14.90%第3页/共60页世界各国十分重视癌痛治疗纷纷制定癌痛治疗指南第4页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第5页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第6页/共60页药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南)123重度疼痛强阿片类 非阿片辅助用药弱

3、阿片类非阿片 辅助用药非阿片 辅助用药轻度疼痛中度疼痛1986世界卫生组织（WHO）推荐的三阶梯止痛法，已将临床疼痛治疗列入世界范围内解决肿瘤问题四个重点之一第7页/共60页二阶梯弱阿片类药物为弱推荐多项随机对照临床研究认为曲马多等弱阿片类药物并没有明显改善患者的癌痛和生活质量Old and new drugs for the treatment of cancer pain.Daniele Santini,Gaetano Lanzetta,Expert Opin.Pharmacother.(2013)14(4)第8页/共60页针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想 阿片类药物 -控缓释剂型

4、-即释剂型+NSAIDs+辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物 可乐定 局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药轻到中度疼痛 中到重度疼痛或疼痛没有得到控制Fine PG.Anesth Analg 2005;100:183-8.第9页/共60页临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、

5、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等第10页/共60页第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs对乙酰氨基酚 阿司匹林布洛芬双氯芬酸舒林酸非诺洛芬意施丁第11页/共60页 药名剂量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 对乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸150-200mg/12h 400mg 非诺洛芬 200-400g/4-6h 3.2g

6、意施丁25-75mg/12h200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应第12页/共60页 NSAIDs的胃肠道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200第13页/共60页 NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs

7、，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告 第14页/共60页对乙酰氨基酚的肝毒性 警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日 退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天 -儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天第15页/共60页第二阶梯用药适宜人群

8、：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物前移第16页/共60页Lancet Oncol.2012;13:e58-68.特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2

9、阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e g，30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e g，4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识第17页/共60页第三阶梯用药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善第18页/共60页最佳镇痛药的选

10、择取决于1.疼痛强度 2.现行的镇痛治疗 3.伴随疾病常用阿片类药物 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物第19页/共60页卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透

11、皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号第20页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第21页/共60页221805年，德国药剂师Sertrner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有200年Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841)吗啡首次从罂粟中提纯第22页/共60页23吗啡盐的合成1805年吗啡单体1807年醋酸吗啡1914年酒石酸吗啡1934年盐酸吗啡1941年硫酸吗啡第23页/共60页24吗啡癌痛的

12、金标准用药EAPCEAPC推荐推荐WHO WHO 推荐推荐吗啡是治疗重度癌痛的金标准吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药用药吗啡的医疗消耗量是衡量一个吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标国家癌痛控制状况的重要指标吗啡是治疗中重度癌痛的首选吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药用药 -“-“第三阶梯第三阶梯”的标准用药的标准用药 -有多种剂型有多种剂型 -没有没有“天花板效应天花板效应”-大量临床经验大量临床经验 -价格优势价格优势第24页/共60页25全球医用吗啡消耗量及趋势（千克）全球医用吗啡消耗量及趋势（千克）摘自摘自INCB（国际麻管局网）（国际麻管局网）全球正式推广全球正式推广WHO

13、三阶梯原则三阶梯原则吗啡癌痛的金标准用药第25页/共60页26 中国医用吗啡用量趋势（千克）数据来源：数据来源：SFDASFDA吗啡癌痛的金标准用药第26页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第27页/共60页AcroContin缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸羟考酮AcroContin技术奥施康定片 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56第28页/共60页奥施康定血药浓度更平稳 Mandema

14、Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定(采用AcroContin技术)血药浓度小时第29页/共60页Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.梁文权生物药剂学与药物动力学奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象 血药浓度模型曲线实际血药浓度曲线中毒浓度有效浓度血药浓度小时第30页/共60页奥施康定起效快、滴定快Hongming Pan,

15、et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.3015304560min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%82.4%患者在2天内完成剂量滴定第31页/共60页奥施康定不良反应可耐受Martin E.Hale,et al.The Clinical Journal of

16、 Pain.1999;15(3):179-83.双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降423234291538136360153045恶心嗜睡便秘滴定阶段10天(n=57)第一阶段(n=47)第二阶段(n=47)交叉治疗后患者比例(%)第32页/共60页慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果Smifotd H,et al.Arch Intern Med.2000;16(

17、27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001)平均持续时间比(%)恶心7550250瘙痒便秘嗜睡7550250便秘程度显著减少0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 周第33页/共60页内脏痛和神经病理性疼痛是癌痛的重要特征第34页/共60页2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛-强效：作用明显-持续：从中度疼痛开始无需中途换药-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂

18、(如氨酚羟考酮)相比镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗第35页/共60页药物受体类型 吗啡+羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+哌替啶+-羟考酮对受体作用更强，治疗内脏痛效果好受体作用特点脊髓以上镇痛、呼吸抑制、缩瞳、恶心、欣快感、瘙痒、心率减慢镇痛强，易成瘾，呼吸抑制脊髓镇痛、呼吸抑制（较轻）、缩瞳（较轻）、镇静外周镇痛作用，不产生欣快感镇痛、血压下降、欣快感、缩瞳参与吗啡的镇痛镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑幻觉、烦躁第36页/共60页奥施康定有效缓解中重度癌

19、性神经病理痛Antonio Gatti,et al.Eur Neurol 2009;61:129-37.奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%奥施康定组普瑞巴林组治疗后NRS值变化研究结束时各组药物剂量变化普瑞巴林组联合治疗组NRS平均值奥施康定组p0.003p0.001010020030022%51%联合治疗组平均剂量(mg/天)治疗时间(天)0 7 14 21 28 35 56 75 90100意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(6个月)疗效和安全性研究联合优势第37页/共60页N

20、CCN：不同癌痛的处理措施 与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素 不伴有肿瘤急症的骨痛 神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素 预期对抗肿瘤治疗 可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗 神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用第38页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第39页/共60页慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：镇痛作用仅为吗

21、啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时易产生流弊代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身-重者：癫痫大发作中枢-心脏：致命性 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压 长期使用 对人体危害严重 不符合 三阶梯止痛原则 不符合 全球麻醉药品消耗潮流 严防流弊第40页/共60页为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根

22、据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角第41页/共60页 贴剂(芬太尼)不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间第42页/共60页芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDA i

23、s looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control.Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can

24、 happen from using too much(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书 2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM芬太尼贴剂的定位第43页/共60页1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准5确保全程无痛主要内容4其他止痛药物的应用3奥施康定的临床优势第44页/共60页癌痛治疗的基本精神：无痛以人为本，以仁为本让癌症患者无痛维护人权让癌症患者疾病的全程充分无痛循证、循效、个体化疼痛第45页/共60页癌症全程充分止痛的经验之谈一定要在“第一时间”治疗，一定要给予“全程足量”

25、治疗不使用药物是万万不行的，只靠药物是远远不够的不使用阿片类药物是万万不行的，只靠阿片类药物是远远不够的没有两个完全相同的癌痛患者，没有两种完全相同的癌痛治疗没有统一的“最佳药物”，没有统一的“最大剂量”第46页/共60页终末期患者也应充分止痛持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛 治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少50%，避免戒断 症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间 维持“倾向患者意愿的平衡”改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐

26、死”无关，没有证据证明镇静治疗可促进死亡第47页/共60页“人们都需要空间来回归本我”“你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻”我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻疼痛，更需要对他们进行全面细致的照顾。人们都需要空间来回归本我“我称这是整体疼痛：他们在去世前忍受着肉体痛楚、精神痛楚、心理痛楚还有社交痛楚，这些都是必须面对的痛楚”西西里-桑德斯女士(1918-2005)第48页/共60页把病人的疼痛当回事？把病人的疼痛当回事？“关注病人的关注病人的总疼痛总疼痛”Founder of St Christophers Hospice,Lo

27、ndon,Founder of St Christophers Hospice,London,1967.1967.Died of cancer at the age of 87 in 07.2005,at the Died of cancer at the age of 87 in 07.2005,at the hospice she herself had founded hospice she herself had founded l Total PainTotal Painl 一生与癌症和疼痛结缘一生与癌症和疼痛结缘l 勤勉工作，执着追求，成就卓越勤勉工作，执着追求，成就卓越Dr Ci

28、cely SaundersDr Cicely Saunders第49页/共60页“总疼痛”的概念包含了更多的人文内涵躯体来源躯体来源非癌症疾病非癌症疾病癌症癌症衰弱的症状衰弱的症状治疗副作用治疗副作用压抑压抑失去社会地位失去社会地位失去工作失去工作(威信、收入威信、收入)家庭中的地位家庭中的地位慢性疲劳、失眠慢性疲劳、失眠身体变形身体变形愤怒愤怒官僚作风造成失误官僚作风造成失误朋友不探视朋友不探视推迟诊断推迟诊断庸医庸医治疗失效治疗失效忧虑忧虑医院及家庭护理医院及家庭护理担心家庭担心家庭担心死亡担心死亡精神不安、内疚精神不安、内疚担心疼痛担心疼痛家庭经济家庭经济身体失控身体失控不确定的未来不确

29、定的未来总疼痛总疼痛包括躯体来源与心理来源肿瘤科临床医师更应当关注处理心理上的疼痛第50页/共60页躯体化不适症状是情感障碍表现情绪困扰忧郁不快乐无望感自尊缺乏记忆障碍注意力不集中焦虑愤怒烦躁躯体不适头痛疲乏睡眠障碍头晕疼痛胃肠不适性功能障碍月经问题DSM-IV-TR.Washington,DC:American Psychiatric Association;2000.Kroenke K,et al.Arch Fam Med.1994;3:774-779.情绪疾患是一种全身性的疾患，患者常常表现为情绪困扰和许多身体的不适。第51页/共60页如今我们需要考虑的影响肿瘤治疗决策的因素 疾病分期疾

30、病分期危险危险/效益比效益比患者状况患者状况年龄年龄生物标记生物标记合并症：合并症：例如：糖尿病，衰例如：糖尿病，衰弱，心脏功能不全弱，心脏功能不全治疗结果治疗结果有效性有效性毒性反应毒性反应生活方式的影响生活方式的影响患者偏好患者偏好便利性便利性患者心理患者心理医疗资源的医疗资源的使用使用环境的关爱支持环境的关爱支持治疗经费治疗经费第52页/共60页恶性肿瘤患者的治疗策略延长生存获得更好的生活质量多学科协作综合分析患者病情完善的评估：患者的一般状况，PS评分，器官状况其他：患者的意愿，费用等等基于循证医学的规范化、个体化治疗手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、微创治疗等姑息治疗n n战略战略n

31、n分析分析n n战术战术恰如一场战役的实施，我们的战略第53页/共60页医学不仅仅是装在瓶子里的药 癌症人性的一面癌症人性的一面 心理社会肿瘤学家心理社会肿瘤学家 吉米吉米.霍兰，霍兰，20002000 唐丽丽译，唐丽丽译，20072007第54页/共60页WHOWHO家庭医师会议家庭医师会议倡导做倡导做“五星级医生五星级医生”做有效的治疗者做有效的治疗者做有效的沟通者做有效的沟通者做有效的理财人做有效的理财人做有效的身心与社做有效的身心与社会的协调人会的协调人做有效的健康管理者做有效的健康管理者肿瘤治疗需要抗肿瘤治疗与姑息治疗相结合肿瘤治疗需要抗肿瘤治疗与姑息治疗相结合要求躯体治疗与心理治疗

32、并重要求躯体治疗与心理治疗并重第55页/共60页总 结癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位奥施康定起效快、作用时间长、安全有效，是癌痛治疗的更好选择以人为本，确保癌痛患者的全程无痛第56页/共60页从愿望到行动重视姑息治疗，改善生重视姑息治疗，改善生活质量！从愿望到行动，活质量！从愿望到行动，探索中国癌症姑息治疗探索中国癌症姑息治疗之路！之路！癌症姑息治疗：跨越理想与现实的鸿沟 (医师报 2010年4月22日)第57页/共60页Thanks for Listening第58页/共60页问题氨酚羟考酮中含有的乙酰氨基酚，最大的安全问题是：1.肾损害 2.肝损害 3.中枢毒性 4.心脏毒性第59页/共60页感谢您的观看！第60页/共60页