灭菌与无菌制剂.pptx

《灭菌与无菌制剂.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《灭菌与无菌制剂.pptx（103页珍藏版）》请在得力文库 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第一节 概述一、基本概念：一、基本概念：灭菌灭菌：采用采用物理物理或或化学方法化学方法，杀灭或除去所杀灭或除去所有有 致病和非致病微生物繁殖体和芽孢。致病和非致病微生物繁殖体和芽孢。无菌无菌：不存在任何活的微生物的状态。：不存在任何活的微生物的状态。防腐（防腐（抑菌抑菌）：抑制微生物生长与繁殖的手：抑制微生物生长与繁殖的手段。段。消毒消毒：杀灭或除去所有：杀灭或除去所有致病致病致病致病微生物。微生物。第1页/共103页第一节 概述灭菌制剂：灭菌制剂：采用某种采用某种物理物理或或化学方法化学方法，杀灭杀灭杀灭杀灭或或除去除去除去除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。所有活的微生物繁殖体和

2、芽孢的一类药物制剂。不得检出活菌不得检出活菌不得检出活菌不得检出活菌。无菌制剂：无菌制剂：采用采用无菌操作无菌操作技术，制备的不含技术，制备的不含任何活任何活的微生物的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。繁殖体和芽孢的一类药物制剂。限制限制活菌种类和数量活菌种类和数量。第2页/共103页第一节概述二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术 干热灭菌法干热灭菌法 物理灭菌法物理灭菌法 湿热灭菌法湿热灭菌法 过滤灭菌法过滤灭菌法 灭菌法灭菌法 射线灭菌法射线灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法 无菌操作法无菌操作法 蛋白质、核酸破坏蛋白质、核酸破坏第3页/共103页第一节 概述二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术

3、 （一）物理灭菌法（一）物理灭菌法 利用微生物蛋白质、核酸遇热、射线利用微生物蛋白质、核酸遇热、射线不稳定，采用热、射线、滤过等不稳定，采用热、射线、滤过等物理手段物理手段达达到灭菌目的。到灭菌目的。第4页/共103页（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法 1.1.干热灭菌法干热灭菌法 （热穿透力较差）（热穿透力较差）火火 焰焰 物品与用物品与用具具 干热空气干热空气 耐高温玻耐高温玻 璃与金属璃与金属制制 品及药品品及药品 热空气灭菌柜-烤箱控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 第5页/共103页第一节 概述 2.2.湿热灭菌法湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂消毒

4、、不耐热制剂 煮沸灭菌煮沸灭菌 消毒消毒 低温间歇式灭菌低温间歇式灭菌(巴氏巴氏)对热敏感制剂对热敏感制剂 热压灭菌热压灭菌热压灭菌热压灭菌（耐高温高压耐高温高压）影响热压灭菌的因素：影响热压灭菌的因素：微生物的数量和种类微生物的数量和种类 芽胞芽胞 繁殖体繁殖体 衰老体衰老体 蒸气性质蒸气性质 饱和蒸气饱和蒸气(湿、过湿、过)除去空气除去空气 药品稳定性和灭菌时间药品稳定性和灭菌时间 其他其他 pHpH环境、介质营养成分环境、介质营养成分高压灭菌锅第6页/共103页（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法 3.3.射线灭菌法射线灭菌法 辐射灭菌辐射灭菌 不耐热不耐热 紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气

5、灭紫外线灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌菌 微波灭菌微波灭菌 不耐热不耐热 4.4.滤过除菌法滤过除菌法（机械除菌）（机械除菌）0.22m0.22m或或0.3m0.3m的微孔滤膜滤器；的微孔滤膜滤器；G6G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞号垂熔玻璃漏斗（芽胞0.5m0.5m）第7页/共103页内装微孔滤膜 进液口出液口微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器第8页/共103页钛滤器钛滤器垂熔玻璃滤器第9页/共103页第一节 概述（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法 .气体灭菌法：用化学消毒剂形成的气体杀气体灭菌法：用化学消毒剂形成的气体杀 灭微生物的方法。环氧乙烷、灭微生物的方法。环氧乙烷、甲醛、臭氧等。甲醛、臭氧等。2.2

6、.药物灭菌法：适用于皮肤，设备的消毒。药物灭菌法：适用于皮肤，设备的消毒。75%75%乙醇、乙醇、0.1-0.2%0.1-0.2%新洁尔新洁尔灭等。灭等。第10页/共103页（三）灭菌操作法（三）灭菌操作法定义定义 整个过程在无菌条件整个过程在无菌条件条件条件 在无菌操作室或无菌柜内在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境一切用具、材料以及环境 灭菌法灭菌法 采用层流洁净工作台采用层流洁净工作台适用物质适用物质 不耐热的药物注不耐热的药物注射射剂、剂、眼用溶液、眼用软膏眼用溶液、眼用软膏 或皮试液等。或皮试液等。层流洁净工作台第11页/共103页第一节概述（四）灭菌参数：D、Z、F、F0

7、值（p53 了解）1.D值：在一定温度下，杀灭杀灭90%90%微生物（即残存10）所需的灭菌时间时间。研究表明微生物受高温杀灭时，在一定温度范围 内其死亡速度属一级过程 D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。第12页/共103页第一节概述2.Z值：降低一个降低一个lgDlgD值所需升高的值所需升高的温度温度。即灭菌时间减少到原来即灭菌时间减少到原来1/101/10所需升高的所需升高的温度。温度。温度。温度。或在相同灭菌时间内，杀灭或在相同灭菌时间内，杀灭99%99%微生物所需提高微生物所需提高的的温度温度温度温度。第13页/共103页第一节概述3.3.F F值与值与F0F0值值：F F值

8、值为在一定温度（为在一定温度（T T）下给定）下给定Z Z值所产生的灭菌效值所产生的灭菌效力与力与T To o给定给定Z Z值所产生的灭菌效率相同时所相当的值所产生的灭菌效率相同时所相当的时间，以时间，以minmin为单位。为单位。F F值常用于值常用于干热灭菌干热灭菌。F F0 0值值为一定灭菌温度（为一定灭菌温度（T T）下）下Z Z值为值为10 10 所产生的所产生的灭菌效率与灭菌效率与121121、Z Z值为值为10 10 所产生的灭菌效率所产生的灭菌效率相同时所相当的时间（相同时所相当的时间（minmin）。也就是说）。也就是说F F0 0是将各是将各种灭菌温度的灭菌效果转换为种灭菌

9、温度的灭菌效果转换为121121灭菌的等效值。灭菌的等效值。目前目前F F0 0用于用于热压灭菌热压灭菌。一般要求一个灭菌程序（加。一般要求一个灭菌程序（加热及冷却过程）的热及冷却过程）的F F F F0 0 0 0大于大于大于大于8 8 8 8。第14页/共103页第一节 概述三三.空气净化技术空气净化技术 一般采用空气过滤法。多孔过滤介质，一般采用空气过滤法。多孔过滤介质，除去空气中的尘埃、微生物除去空气中的尘埃、微生物 1.1.空气净化标准：空气净化标准：级（粒级（粒/英尺英尺3 3）100100 10000 10000 100000 100000 100000 100000第15页/共

10、103页第一节 概述100100级级洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/L/L微生物最大允许数微生物最大允许数 0.50.5 m m 5 5 m m浮游菌浮游菌/m m3 3沉降菌沉降菌/m m3 33.53.5 5 51 110 00010 000级级350 350 1001003 3100 000100 000级级3 500 3 500 5005001010100 000100 000级级3500035000 1 0001 0001515新新GMPGMP洁净度标准洁净度标准 5Pa,10Pa,18-26,40-60%5Pa,10Pa,18-26,40-60%第16页/共103

11、页第一节第一节 概述概述 2.2.浮尘浓度测定法和无菌检查法（浮尘浓度测定法和无菌检查法（p57p57）（1 1）浮尘浓度测定法）浮尘浓度测定法 （2 2）无菌检查法）无菌检查法 应该在环境洁净度应该在环境洁净度10000 or 10000 or 局部局部100100级级 的层流区的层流区 或或隔离系统隔离系统进行进行 第17页/共103页洁净室的设计（视频）洁净室的设计（视频）布置尽量紧凑布置尽量紧凑 单高层、全密闭、无窗、全部空单高层、全密闭、无窗、全部空调调外部外部设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等等洁净室的洁净度从洁净室的洁净度从低到高低

12、到高 缓冲间洁净度高的在中缓冲间洁净度高的在中 心位置心位置明确人流、物流和空气流向明确人流、物流和空气流向 人流、物流分开人流、物流分开与相邻空间与相邻空间 相对正压相对正压第18页/共103页第一节 概述3.3.净化室的设计（净化室的设计（p59p59）（1 1）净化系统设计）净化系统设计-初、中、高三级过滤，正压初、中、高三级过滤，正压状态状态 （2 2）洁净区的气流要求）洁净区的气流要求 层流层流 100100级级 乱流乱流 -10000-10000级级 （3 3）洁净区的基本布局）洁净区的基本布局 为满足制剂要求，生产厂区被分为为满足制剂要求，生产厂区被分为一般生产一般生产区、控制区

13、、洁净区、无菌区。区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区无洁净一般生产区无洁净度要求，控制区要求达到度要求，控制区要求达到1010万级，洁净区要求达到万级，洁净区要求达到1000010000级，无菌区达到级，无菌区达到100100级。为消除人为污染，降级。为消除人为污染，降低成本，可在低成本，可在1000010000级洁净室内放置级洁净室内放置100100级超净工作级超净工作台。台。第19页/共103页超净工作台第20页/共103页空气洁净技术与洁净室的标准 洁净室（区域）空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级 3500 0 5

14、 110,000级 350000 2000 100 3100,000级 3500000 20000 500 10300,000级 10500000 60000 1000 15 第21页/共103页 洁净区的管理洁净区的管理人员数量应严格控制。人员数量应严格控制。洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。施，人、物流走向合理。100100级级 不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。不可避免时，手部应及时消毒。10,00010,000级级 使用的传输设备不得穿越

15、较低级别区域。使用的传输设备不得穿越较低级别区域。100,000100,000级以上级以上 工作服应在洁净室（区）内洗涤、工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。干燥、整理，必要时应按要求灭菌。第22页/共103页第一节 概述 4.4.冷冻干燥技术（冷冻干燥技术（p62p62）在低温与真空下使冰直接升华，以水蒸气形在低温与真空下使冰直接升华，以水蒸气形式除去水的干燥技术。式除去水的干燥技术。4.1 4.1 干燥原理干燥原理/曲线曲线 4.2 4.2 干燥设备干燥设备 由制冷、真空、加热、控制系统四个主要部由制冷、真空、加热、控制系统四个主要部分组成。分组成。第23页/共1

16、03页冷冻干燥机冷冻干燥机冻干箱冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)第24页/共103页第二节 注射剂（injectionsinjections）一一.概述概述 1.1.定义：定义：注射剂注射剂(injectionsinjections)系指药物制系指药物制成的供注入体内的成的供注入体内的灭菌灭菌溶液溶液、乳状液乳状液、混混悬液悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液无菌粉末或浓溶液。第25页/共103页 粉针剂 安瓿注射剂 第26页/共103页第二节 注射剂（injectionsinjection

17、s）2.2.分类分类 按分散系统分按分散系统分 溶液型溶液型(油、水油、水)混悬型混悬型 乳剂型乳剂型 无菌粉末无菌粉末 (注意油溶液与混悬型只能做肌肉注射注意油溶液与混悬型只能做肌肉注射 )按体积分按体积分 注射液注射液 输液输液 新型注射给药系统（脂质体、微囊、微球等生物技术药新型注射给药系统（脂质体、微囊、微球等生物技术药物）物）第27页/共103页第二节 注射剂（injectionsinjections）3.3.给药途径给药途径 皮内皮内id id i intrantrad dermalermal 皮试诊断皮试诊断 0.2ml0.2ml 皮下皮下sc sc s sububc cutan

18、eous utaneous 1-2ml 1-2ml 吸收慢吸收慢,疫苗疫苗 肌内肌内im im i intrantram muscularuscular 5ml5ml，各类注射剂，各类注射剂 静脉静脉iv iv i intrantrav venous enous 应用广泛应用广泛 脊椎腔脊椎腔iviv 易发生渗透压紊乱易发生渗透压紊乱 10ml 兔兔兔兔 狗狗狗狗 鸟鸟鸟鸟 不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差别别第56页/共103页第三节 注射剂的制备4.4.4.4.污染热原的环境污染热原的环境污染热原的环境污染热原的环境 溶剂带入溶剂带入溶剂

19、带入溶剂带入 注意注射用水的质量注意注射用水的质量注意注射用水的质量注意注射用水的质量 原料原料原料原料 器具设备器具设备器具设备器具设备 制备过程制备过程制备过程制备过程 使用过程使用过程使用过程使用过程 比如输液器比如输液器比如输液器比如输液器5.5.5.5.热原的除去热原的除去热原的除去热原的除去 高温高温高温高温 器皿器皿器皿器皿 酸碱酸碱酸碱酸碱 器皿器皿器皿器皿 吸附法吸附法吸附法吸附法 活性碳活性碳活性碳活性碳 *离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂离子交换树脂 超滤超滤超滤超滤 生产过程避免微生物的污染、繁殖第57页/共103页 第三节 注射剂的制备 6.6.热原的检查方法热原

20、的检查方法 家兔法家兔法(灵敏度为0.001ug/ml)为各国药典收载的方为各国药典收载的方法，属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度法，属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内，升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内，然后在规定时间内测定家兔体温变化，以判断供试品然后在规定时间内测定家兔体温变化，以判断供试品所含热原限度是否符合规定。所含热原限度是否符合规定。鲎试剂法鲎试剂法 为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素产生的菌内毒素产生的胶凝反应胶凝反应来判断细菌内毒素的限量是来判断细菌内毒素的限量

21、是否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形心细胞溶解否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形心细胞溶解物，含有凝固酶原、凝固蛋白原。物，含有凝固酶原、凝固蛋白原。第58页/共103页 细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰鲎试剂检测或量化由革兰阴性阴性阴性阴性菌产生的细菌内毒素菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏比家兔法灵敏1010倍，操作简单易行倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。尚不能完全代替家兔法。第59页/共103页 附：附：鲎，亦称中国鲎、东方鲎鲎，亦称中国鲎、东方鲎 horseshoe cr

22、ab。剑尾亚纲，特别是鲎目节肢动物的通称。剑尾亚纲，特别是鲎目节肢动物的通称。有一个宽的新月形的头胸甲，在背面有一对大的复有一个宽的新月形的头胸甲，在背面有一对大的复眼及两单眼，腹面生出六对步足，中部具一口，有眼及两单眼，腹面生出六对步足，中部具一口，有一短小的腹部，腹部与头胸甲有关节相接，腹节愈一短小的腹部，腹部与头胸甲有关节相接，腹节愈合成一片，游泳足上附着扁平叶片状鳃，有一长而合成一片，游泳足上附着扁平叶片状鳃，有一长而硬的可动关节的尾剑。硬的可动关节的尾剑。第60页/共103页第三节 注射剂的制备三、三、注射剂的制备注射剂的制备注射剂的制备注射剂的制备（一）（一）注射剂的生产过程注射剂

23、的生产过程(P73)：原辅料的准备原辅料的准备 配制配制 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装第61页/共103页 第三节 注射剂的制备（二）注射剂的容器、处理方法（二）注射剂的容器、处理方法 1.1.容器的种类、式样容器的种类、式样 玻璃、塑料玻璃、塑料 有颈安瓿、易折安瓿有颈安瓿、易折安瓿 无色、棕色无色、棕色 第62页/共103页小体积注射剂容器第63页/共103页小体积注射剂容器第64页/共103页小体积注射剂容器第65页/共103页第三节 注射剂的制备 常用的玻璃有三种常用的玻璃有三种：中性玻璃中性玻璃(低硼硅酸盐玻璃低硼硅酸盐玻璃)，可作为，可作为pH pH 中性中性或弱酸性注射

24、剂的容器，如葡萄糖注射液，注射用或弱酸性注射剂的容器，如葡萄糖注射液，注射用水等均可用该种玻璃；水等均可用该种玻璃；含钡玻璃，含钡玻璃，此种玻璃耐碱性能好，可作为碱此种玻璃耐碱性能好，可作为碱性注射剂的溶剂，如磺胺嘧啶钠注射液；性注射剂的溶剂，如磺胺嘧啶钠注射液；含锆玻璃，含锆玻璃，化学稳定性好，耐酸、耐碱，可化学稳定性好，耐酸、耐碱，可用于各种注射液，如乳酸钠、酒石酸锑钾等注射剂。用于各种注射液，如乳酸钠、酒石酸锑钾等注射剂。第66页/共103页 第三节 注射剂的制备安瓿的质量检查安瓿的质量检查 物理检查：物理检查：安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳热稳 定性等

25、，参照国家标准；定性等，参照国家标准；化学检查：化学检查：耐酸性、耐碱性检查和中性检查；耐酸性、耐碱性检查和中性检查；装药试验：装药试验：新研制的注射剂，在理化性能检查新研制的注射剂，在理化性能检查合格合格 后，需作装药试验，证明药液与容后，需作装药试验，证明药液与容器之器之 间无相互作用或对注射剂的质量无间无相互作用或对注射剂的质量无影响影响第67页/共103页 第三节 注射剂的制备2.2.安瓿的质量与注射剂的稳定性安瓿的质量与注射剂的稳定性 高温灭菌、长期贮存高温灭菌、长期贮存 碱性药物（磺胺嘧啶）碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃侵蚀玻璃 小白点、脱片、混小白点、脱片、混浊浊 耐热性差耐热性

26、差-爆裂爆裂 清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格第68页/共103页 第三节 注射剂的制备2.2.安瓿的质量与注射剂的稳定性安瓿的质量与注射剂的稳定性 （1 1）无色、透明）无色、透明 （2 2）膨胀系数低）膨胀系数低 （3 3）物理强度高）物理强度高 （4 4）化学稳定性高）化学稳定性高 （5 5）熔点低）熔点低 （6 6）无气泡、麻点）无气泡、麻点第69页/共103页 第三节 注射剂的制备3.3.注射液的配制、滤过、灌注、封口注射液的配制、滤过、灌注、封口 *原辅料质量符合供注射用原辅料要求，原辅料质量符合供注射用原辅料要求，“注射用规格注射用规格”，大生产前进行小试大生产前进行小

27、试 （1 1）配制配制 稀配法稀配法 一次性配制成所需浓度，适用于一次性配制成所需浓度，适用于质质 量好的原料量好的原料 浓配法浓配法 先配成浓溶液，加热或冷藏过滤，先配成浓溶液，加热或冷藏过滤，再稀释成所需浓度，适合于质量再稀释成所需浓度，适合于质量稍稍 差的原料。过滤时常用活性碳作助差的原料。过滤时常用活性碳作助滤剂。滤剂。第70页/共103页 第三节 注射剂的制备 （2 2）滤过）滤过 静压滤过静压滤过 适用于生产量不大，没有加压或适用于生产量不大，没有加压或减压减压 设备设备 减压滤过减压滤过 压力不够稳定，易影响质量压力不够稳定，易影响质量 加压滤过加压滤过 压力稳定滤速快质量好产量

28、高。压力稳定滤速快质量好产量高。滤器种类与特点滤器种类与特点 粗滤粗滤 砂滤棒砂滤棒、板框式压滤器、板框式压滤器 精滤精滤 垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器微孔膜滤器、超滤、超滤膜膜 滤器滤器第71页/共103页 第三节 注射剂的制备（3 3）注射剂的灌注、封口）注射剂的灌注、封口 环境环境 注射剂的灌注封口应在同一室进行，是影响注射剂的灌注封口应在同一室进行，是影响质质 量的关键区域，应尽可能提高洁净度。量的关键区域，应尽可能提高洁净度。100100级级 要求要求 灌注要灌注要做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染染 灌注量应比标示量稍多以抵偿使用时吸取不灌注

29、量应比标示量稍多以抵偿使用时吸取不完完 封口封口做到严密不漏气做到严密不漏气,颈端圆整光洁无尖头小颈端圆整光洁无尖头小泡泡 容易出现问题容易出现问题 剂量不准；封口不严；出现大头、剂量不准；封口不严；出现大头、焦焦 头，大泡头；澄明度不合格头，大泡头；澄明度不合格 灌封方法灌封方法 手工灌注手工灌注 目前注射剂的制备都采用洗、灌、封联目前注射剂的制备都采用洗、灌、封联动机动机第72页/共103页第73页/共103页手工熔封机第74页/共103页第75页/共103页安瓿拉丝灌封机第76页/共103页 第三节 注射剂的制备4.4.安瓿的洗涤安瓿的洗涤 洗涤方法洗涤方法：（1 1）丢水洗涤法：三次，

30、）丢水洗涤法：三次，5ml5ml （2 2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水 （4-84-8次），大安次），大安瓿瓿 最后一遍：滤过的注射用水最后一遍：滤过的注射用水 （3 3）超声洗涤）超声洗涤 （4 4）洁净空气吹洗法）洁净空气吹洗法 （5 5）密封安瓿）密封安瓿第77页/共103页第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备5.5.安瓿的干燥、灭菌安瓿的干燥、灭菌 干燥干燥：120-140 120-140 C C 灭菌灭菌：180 C180 C，9090分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿2424小时内小时内使用使用6 6、

31、注射液的灭菌、检漏、注射液的灭菌、检漏第78页/共103页部分针剂车间：第79页/共103页 第三节 注射剂的制备四、注射液的质量检查四、注射液的质量检查（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑（二）热原（二）热原 1 1、家兔法：与人一致对热原的反应、家兔法：与人一致对热原的反应 2 2、鲎试验法：、鲎试验法：（三）无菌检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查（四）降压物质的检查第80页/共103页伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 第81页/共103页 第四节 输液（infusion solutioninfusion solutio

32、n）一、概述（一、概述（P77P77）定义：定义：指由静脉滴注输入体内的大体积指由静脉滴注输入体内的大体积 (一次给药在一次给药在100 ml100 ml以上以上)注射液。注射液。输液的特点输液的特点 容量大容量大 静脉注射静脉注射 分类分类 电解质输液电解质输液 营养输液营养输液 含药输液含药输液 第82页/共103页 第四节 输液输液的质量要求输液的质量要求 无菌无菌 无热原无热原 澄明度澄明度 要求要求更严更严 pHpH、等渗、不得添加抑菌剂等渗、不得添加抑菌剂第83页/共103页 第四节 输液二、输液的制备二、输液的制备(视频)（一）工艺流程图（一）工艺流程图 p87 车间应符合车间应

33、符合GMP要求要求 （二）输液器的准备（二）输液器的准备 1.1.质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理 玻璃瓶玻璃瓶-透明硬质中性玻璃透明硬质中性玻璃 塑料袋塑料袋-重量轻、不易破损重量轻、不易破损第84页/共103页 第四节 输液 a)a)玻璃输液瓶玻璃输液瓶 采用采用硬质中性玻璃硬质中性玻璃，具有耐酸、耐碱、耐药液腐蚀及，具有耐酸、耐碱、耐药液腐蚀及能进行热压灭菌的特点。能进行热压灭菌的特点。水洗法水洗法：适用于制瓶车间洁净度较高：适用于制瓶车间洁净度较高,瓶子出炉后立即瓶子出炉后立即密封密封-用滤过注射用水冲洗即可。用滤过注射用水冲洗即可。酸洗法：酸洗法：适用于已存放一定时间的输液瓶，用

34、重铬酸适用于已存放一定时间的输液瓶，用重铬酸钾清洁液荡洗。有强力的消灭微生物及热原的作用钾清洁液荡洗。有强力的消灭微生物及热原的作用,对瓶壁对瓶壁游离碱起中和作用。但对设备腐蚀性大游离碱起中和作用。但对设备腐蚀性大,操作不便操作不便,劳动保劳动保护要求高。护要求高。碱洗法：碱洗法：2%2%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液(60)(60)或或1%1%3%3%的碳酸钠溶的碳酸钠溶液冲洗。碱对玻璃有腐蚀作用液冲洗。碱对玻璃有腐蚀作用,故碱液与玻璃接触时间不宜故碱液与玻璃接触时间不宜过长过长(不超过数秒钟不超过数秒钟)。碱洗法操作方便。碱洗法操作方便,易组织生产流水线易组织生产流水线,也能消除细菌与热原。也能

35、消除细菌与热原。第85页/共103页第四节 输液b)b)塑料输液袋塑料输液袋 采采用用聚聚氯氯乙乙烯烯(PVC)(PVC)或或聚聚丙丙烯烯等等无无毒毒塑塑料料制制成成。耐耐水水腐腐蚀蚀、机机械械强强度度高高、化化学学稳稳定定性性强强、可可以以热热压压灭灭菌菌。但但仍仍存存在在着着湿湿气气和和空空气气可可透透过过，影影响响贮贮存存期期。稳稳定定性性和和耐耐热热性性较较差差,强强裂裂振振荡荡,可可产产生生轻轻度度乳乳光光等等。经经热热原原检检查查、毒毒性性试试验验、抗抗原原试试验验、变变形形试试验验及及透透气试验合格后方可使用。气试验合格后方可使用。第86页/共103页c)c)橡胶塞和隔离膜的质量

36、要求和处理橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理 橡胶塞橡胶塞 质量要求：质量要求：富于弹性及柔软性富于弹性及柔软性 ，耐溶不污染药液，化学，耐溶不污染药液，化学稳定稳定 性强，可热压灭菌，无毒、无溶血性性强，可热压灭菌，无毒、无溶血性 种类种类:硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊 二烯橡胶塞等二烯橡胶塞等 处理处理:稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min30min，置于置于 新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。备用。第87页/共103页隔离膜隔离膜常用涤纶膜常用涤纶膜 处理处理

37、 9595乙醇中浸泡，在纯水中煮乙醇中浸泡，在纯水中煮沸沸 30min30min，再用注射用水反复漂，再用注射用水反复漂洗洗注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡 胶等不必加隔离膜胶等不必加隔离膜第88页/共103页 第四节 输液2.2.输液的配制输液的配制 与安瓿针剂相似与安瓿针剂相似 浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅3.3.输液的滤过输液的滤过 与安瓿剂相似与安瓿剂相似 加压滤过加压滤过 4.4.输液的灌封输液的灌封 药液灌注、药液灌注、加膜、加膜、盖橡胶塞、盖橡胶塞、轧铝盖轧铝盖第89页/共103页 第四节 输液5.5.输液的

38、灭菌输液的灭菌 与安瓿剂相似与安瓿剂相似 配制配制-灭菌（灭菌（4h4h）F F0 0 8 8分钟，分钟，1212 防爆炸防爆炸 6.6.输液的质量检查输液的质量检查 澄明度、微粒澄明度、微粒 目检、微孔滤膜滤过法目检、微孔滤膜滤过法 热原、无菌热原、无菌7.7.输液的包装、运输输液的包装、运输 标签标签 装紧装紧第90页/共103页 第四节 输液三、三、质量控制与稳定性评价质量控制与稳定性评价 输液澄明度除目检输液澄明度除目检(检出检出5050 m m的微粒的微粒 )应应澄明澄明度度检查的规定外，药典还规定了检查的规定外，药典还规定了100 ml100 ml以上注射液应以上注射液应做做不溶性

39、微粒检查不溶性微粒检查。每每1 ml1 ml输液中含输液中含10 10 m m 以上的微粒不得超过以上的微粒不得超过2020粒，含粒，含25 25 m m 的微粒不得超过的微粒不得超过2 2粒。粒。检查方法检查方法 显微计数法微及粒度分析仪显微计数法微及粒度分析仪 其它项目与注射剂相似（其它项目与注射剂相似（如热原、无菌检查、含如热原、无菌检查、含量、量、PHPH、渗透压等）、渗透压等）第91页/共103页 第四节 输液四、输液存在的问题及解决办法四、输液存在的问题及解决办法 1.1.澄明度与微粒澄明度与微粒 -原料与附加剂原料与附加剂 杂质的存在产生乳光、小白杂质的存在产生乳光、小白点、点、

40、浑浊浑浊 -输液容器与附件输液容器与附件 -生产工艺及操作生产工艺及操作 -使用过程使用过程 2.2.染菌染菌 生产过程污染严重、灭菌不彻底、瓶塞松动生产过程污染严重、灭菌不彻底、瓶塞松动不严不严 3.3.热原反应热原反应 使用过程的污染占使用过程的污染占84%84%第92页/共103页 第五节 注射用无菌粉末（p92p92）一、概述一、概述 注射用无菌粉末，又称注射用无菌粉末，又称粉针粉针，通常是冻干粉针，通常是冻干粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，较常用的注射剂临用前用灭菌注射用水溶解后注射，较常用的注射剂型。型。用于在水中不稳定的药物，特别是对湿、热敏用于在水中不稳定的药物，特别是对

41、湿、热敏感的感的抗生素抗生素及及生物技术药物生物技术药物。冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点：1 1、避免药物热分解、避免药物热分解 2 2、产品质地疏松、产品质地疏松 3 3、含水量低，减少药物水解、含水量低，减少药物水解 4 4、污染少、污染少 5 5、剂量准确、剂量准确第93页/共103页 第五节 注射用无菌粉末1.1.注射用无菌粉末的分类注射用无菌粉末的分类 注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品-生物制品生物制品 注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品-抗生素抗生素2.2.注射用无菌粉末的质量要求注射用无菌粉末的质量要求 粉末无异物粉末无异物 粉末细度或结晶度适宜粉末细度或结晶度适宜 无菌、

42、无热原无菌、无热原第94页/共103页 第六节 眼用液体制剂 一、概述概述 眼用制剂（眼用制剂（eye preparationseye preparations）系指直）系指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。滴眼剂、眼膏剂。滴眼剂、眼膏剂。第95页/共103页 第六节 眼用液体制剂第96页/共103页 第六节 眼用液体制剂 药物在眼部的吸收分为药物在眼部的吸收分为角膜和结膜角膜和结膜角膜和结膜角膜和结膜吸收两吸收两个途径。通过角膜至前房再进入虹膜；通过结膜个途径。通过角膜

43、至前房再进入虹膜；通过结膜对巩膜可达眼球后部。对巩膜可达眼球后部。水溶性太大的药物不易透水溶性太大的药物不易透过角膜屏障，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，过角膜屏障，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角膜向眼的深层组织透过。所以在水但却不易从角膜向眼的深层组织透过。所以在水和脂溶性介质中均有一定的溶解度的化合物，最和脂溶性介质中均有一定的溶解度的化合物，最利于在眼角膜的转运。利于在眼角膜的转运。全身作用途径全身作用途径：药物在角膜药物在角膜结膜缘被局结膜缘被局部毛细血管吸收进入体循环。角膜透过性差的药部毛细血管吸收进入体循环。角膜透过性差的药物有明显的非角膜吸收。物有明显的非角膜吸收。

44、第97页/共103页 第六节 眼用液体制剂眼粘膜吸收的优点眼粘膜吸收的优点：a a）眼部给药比注射给药方便、简单、经济。）眼部给药比注射给药方便、简单、经济。b b）可避免肝脏的首过效应。）可避免肝脏的首过效应。c c）与与其其他他组组织织或或器器官官相相比比，对对于于免免疫疫反反应应不不敏敏感。感。适适用用于于蛋蛋白白质质类类、肽肽类类药药物物，而而这这些些药药物物往往往往 口服吸收不理想。口服吸收不理想。第98页/共103页 第六节 眼用液体制剂存在问题存在问题：A A）眼眼部部刺刺激激性性问问题题 眼眼睛睛感感觉觉很很敏敏感感，如如果果药药物物有有刺刺激激性性，不不仅仅会会损损伤伤眼眼组

45、组织织，而而且且会会引引起起流流泪，使药物稀释。泪，使药物稀释。B B）药药物物剂剂量量损损失失 眼眼部部用用药药流流失失量量大大，容容量量小小，一般眼部仅有一般眼部仅有7 7 l l的容量。的容量。C C）药药物物在在眼眼部部的的停停留留时时间间问问题题 在在眼眼部部停停留留时时间短，研究停留时间长的制剂。间短，研究停留时间长的制剂。D D）顺顺应应性性差差 一一般般病病人人难难以以接接受受把把眼眼作作为为输输送送药药物的器官。物的器官。第99页/共103页 第六节 眼用液体制剂 二、眼用液体制剂眼用液体制剂眼用液体制剂眼用液体制剂 1 1、pHpH：5-95-9，眼耐受性、溶解度、稳定性、

46、药效眼耐受性、溶解度、稳定性、药效 2 2、渗透压、渗透压：0.6-1.5%NaCl0.6-1.5%NaCl，眼球能适应渗透压范围相当眼球能适应渗透压范围相当于于0.5%-1.6%0.5%-1.6%的氯化钠溶液，超过的氯化钠溶液，超过2%2%时有明显的时有明显的不适感。眼球对渗透压的感觉不如对不适感。眼球对渗透压的感觉不如对pHpH值敏感。值敏感。3.3.澄明度：较注射剂澄明度：较注射剂低低 第100页/共103页第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂4.4.无菌：无菌：外伤外伤-绝对无菌，单剂量包装，不加抑绝对无菌，单剂量包装，不加抑菌剂菌剂 无外伤：无致病菌、无外伤：无致病菌、加抑菌剂加抑菌剂5.5.粘度：粘度：MCMC，滴眼剂的粘度适当增大，滴眼剂的粘度适当增大，延长停留时间，延长停留时间，增加药效，增加药效，减少刺激减少刺激6.6.粘度粘度以以4 Pa4 Pa s-5 Pas-5 Pa s s为宜。为宜。7.7.稳定性稳定性第101页/共103页第七节第七节 其它灭菌与无菌制剂其它灭菌与无菌制剂第八节第八节 灭菌与无菌制剂新进展灭菌与无菌制剂新进展 (自学自学)第102页/共103页感谢您的观看！第103页/共103页