灭菌制剂 与无菌制剂.docx

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1、第三章灭菌与无菌制剂“ 一、名词解释.灭菌制剂和无菌制剂1 .注射剂和输液.等渗和等张2 .热原和反渗透.原水、纯化水和注射用水3 .滴眼剂和洗眼剂.海绵剂和冻干制剂4 .灭菌法.无菌5 .防腐和消毒.湿热灭菌法6 .低温间歇式灭菌法. F值和Fo值7 .工业净化和生物净化.层流和紊流-二、思考题.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？1 .影响湿热灭菌的主要因素有哪些？2 .使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？3 .试述净化空气过滤机理及影响因素。5何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸镭水与注射用水有何区别?6 .注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？7 .蒸编法制

2、备注射用水的蒸储水机有哪些？有何特点？8 .热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？9 .常用滤器有哪些？各有何特点及选用原那么如何？10 .注射剂容器的种类和式样有哪些？安甑应符合哪些要求？11 .注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？面张力（愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合；适量外表活性剂促进吸收）； （6）粘度（增加粘度有利于药物吸收）。22 .简述活性炭在制备注射剂中的作用及其考前须知。对不易滤清药液加入0.1%-0.3%活性炭处理。有较强的吸附热原和微生物的能 力，能吸附生物碱类药物。混匀，不要过量，及时脱炭。23 .输液软袋包装有哪些优点？一

3、次性，容易降解，携带方便，使用方便。12 .设计10%维生素C的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意 事项。13 .输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些 措施解决？14 .试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和考前须知。15 .注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？16 .冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的 异常现象有哪些？17 .试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比拟有何异同？18 .滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？19 .配制1000ml 0.5%盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等 渗溶液（1%盐酸

4、普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 , 1%氯化钠水溶液 的冰点下降度为0.58 ）.睡胞霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ,配制2%滴眼液500ml需加多少 克氯化钠或葡萄糖？20 .简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素.简述活性炭在制备注射剂中的作用及其考前须知。21 .输液软袋包装有哪些优点？参考答案：。一、名词解释.灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类 制剂。1 .注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。输液：由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液。2 .等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液）等张：渗透压与红细胞膜张

5、力相等（的溶液）3 .热原：注射后能引起人体致热反响的物质，称热原（pyrogen）。反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，那么盐溶液中的水将向 纯水一侧渗透，从而到达盐水别离，这一过程称为反（逆）渗透。4 .原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。纯化水：为原水经蒸储法、离子交换法、反渗透法等处理后制得的供药用的水。 注射用水：纯化水经蒸储所得的蒸储水。5 .滴眼剂：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。6 .海绵剂：(spongia, sponge)系指亲水性胶体溶液，经冷冻或其他方法处理后可 制得质轻、疏松、坚韧而又

6、具有极强的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。冻干制剂：将灌装药液的安甑进行冷冻干燥后封口而得的注射用无菌粉末。7 .灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。8 .无菌：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生物。9 .防腐：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 消毒：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。10 .湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。11 .低温间歇式灭菌法：将待灭菌的制剂或药品，用60-80C加热1小时，将其 中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发育 成为繁殖体，再次加热灭菌放置

7、，反复屡次，将其消灭为止加热和放置需连续操 作三次以上，至全部芽胞消灭。12 . F值：为在一定温度(T),给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度(To)给 定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。Fo值：为在一定灭菌温度(T), Z值为10 所产生的湿热灭菌效果与121 , Z值为10 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。13 .工业净化：除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境。生物净化：指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且还要除去微生物等以创造洁 净的空气环境。14 .层流：空气流线呈同向平行状态，各流线间的尘埃不易相互扩散，亦称平行 流。紊流：空气流线呈不规那么状态，各

8、流线间的尘埃易相互扩散，亦称乱流。、二、思考题.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。物理灭菌技术主要包括：热灭菌法、射线灭菌法、过滤除菌法。热灭菌法：1)干热灭菌法：火焰灭菌法、干热空气灭菌法。2)湿热灭菌法: 热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。射线灭菌法：辐射灭菌法、微波灭菌法、紫外线灭菌法。1 .影响湿热灭菌的主要因素有哪些？1)微生物的种类与数量：其耐热、压的次序为芽胞 繁殖体衰老体微生物数 量愈少，所需灭菌时间愈短。2)蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽饱和蒸汽热含量较高，

9、热 穿透力较大，灭菌效率高；湿饱和蒸汽因含有水分，热含量较低，热穿透力较差, 灭菌效率较低；过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低，易引起 药品不稳定性。热压灭菌应采用饱和蒸汽。3)药品性质和灭菌时间：灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈 大因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在到达有效灭 菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。4)其他：介质pH对微生物的生长和活力具有较大影响一般情况下，在中性环境 微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境那么不利于微生物的生长和发育。 介质中的营养成分愈丰富(如含糖类，蛋白质等)，微生物的抗热性愈强，应适

10、当提高灭菌温度和延长灭菌时间。2 .使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？(1)必须使用饱和蒸汽。(2)必须将灭菌器内的空气排尽。(3)灭菌时间必须由全部药液温度到达所要求的温度时开始计时。(4)灭菌完毕后，先停止加热，逐渐减压下降到零，放出柜内蒸汽，使柜内压力 与大气压相等后，稍稍翻开灭菌柜待1015分钟，再全部翻开这样可防止内 外压力差太大而使物品冲出锅外和玻璃瓶炸裂。这点必须注意，以免发生工伤事 故。3 .试述净化空气过滤机理及影响因素。空气过滤机理：惯性作用。扩散作用。拦截作用。静电作用。其 他。重力作用、分子间力作用等。影响因素：粒径。粒径大，惯性、拦截、重力沉降作用大；粒径小，小于0.

11、01 微米，扩散明显。 过滤风速：风速大，惯性强；风速小，扩散强。 介质层 纤维直径和密实性。适中附尘作用。5何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸镭水与注射用水有何区别？（1）注射用水为纯化水经蒸镭所得的蒸福水；（2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；（3）制药用水包括纯化水、注射用水、灭菌注射用水等。蒸储水为原水、纯化水经蒸储所得的水，分为一次蒸镭水（不可配制注射剂）、 二次蒸储水（可配制注射剂）等，注射用水为纯化水经蒸储所得的蒸福水（可配制注射剂），为要求较高的蒸缁 水，属于蒸储水。6 .注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？注射剂处方中应用注射用水或灭菌注射用水。滴眼剂中用注射用

12、水或纯化水。7 .蒸储法制备注射用水的蒸偏水机有哪些？有何特点？塔式和亭式蒸储水器、多效蒸储水器和气压式蒸储水器。塔式蒸偏水器特点：生产能力大。多效蒸储水机特点：耗能低、产量高、质量优。气压式蒸馈水器特点：蒸汽利用率高、不需冷却水、耗能大。8 .热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 组成：磷脂+脂多糖+蛋白质。主要成分：脂多糖，具有很强的热原活性。 性质：（1）耐热性（2）过滤性（3）水溶性（4）不挥发性（5）其他：能被强酸碱破 坏，也能被强氧化剂、超声涉及某些外表活性剂破坏。除去方法：（1）高温法：（2）酸碱法：重铭酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。（3） 吸附法：活

13、性炭用量0.05-0.5%（w/v） o （4）离子交换法。（5）凝胶过滤法（6）反 渗透法（7）超滤法：3.0-15 nm超滤膜。（8）其他方法如二次以上湿热灭菌法， 或适当提高灭菌温度和时间，以及微波法等。1）无菌：不得含有任何活的微生物和芽胞。2）无热原。3）澄明度：不得有肉 眼可见的浑浊或异物。4）平安性：不引起组织刺激性和发生毒性反响。5）渗透 压：输液要求等渗、等张性。6） pH: 4-9 o 7）稳定性：具有物理和化学稳定性, 平安有效。8）降压物质：符合规定，确保用药平安。质量检查：1)澄明度检查：目力检查法；2)热原检查：邕hou试验法和家兔 法。3)无菌检查；4)其他检查：

14、有关物质，降压物质检查，异常毒性检查，pH 测定，刺激性，过敏试验及抽针试验等。9 .常用滤器有哪些？各有何特点及选用原那么如何？1) 一般漏斗类：玻璃和布氏漏斗。用于预滤2)垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤球和滤棒)3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及G5, G6号用于无菌过滤；3)砂滤棒硅藻土滤棒(苏州滤棒)粗号、中号、细号。粘度高、浓度大液体 过滤；注射剂用中号作预滤器多孔素瓷滤棒(唐山滤棒)适于低粘度液体过滤；1.5微米以下者，除菌过滤4)板框式压滤机(多用于注射剂预滤)5)微孔滤膜过滤器：分为圆盘形、圆筒形。主要用于注射剂精滤和除菌过滤。6)其他，如超滤装置、钛

15、滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。10 .注射剂容器的种类和式样有哪些？安甑应符合哪些要求？ 注射剂容器：安甑、西林瓶、输液瓶、软包装等。安甑式样采用有颈安甑和粉末安甑，规格分1,2,5,10,20毫升等。易折安甑分色 环易折安甑和点刻痕易折安甑。安甑的质量要求：应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔 点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的 化学稳定性。11 .注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？(1)缓冲剂：乳酸(0.1%)；醋酸(0.22%),醋酸钠(0.8%)；枸椽酸(0.5%), 枸檬酸钠(4.0%)；酒石酸(0.65%),酒石酸钠(1.

16、2%)；磷酸氢二钠(1.7%), 磷酸二氢钠(0.71%)；碳酸氢钠(0.005%),碳酸钠(0.06%) o(2)抑菌剂：苯甲醇(1-2%)、羟苯丁酯和羟苯甲酯(0.01-0.015%) 苯酚 (0.5-1.0%) 三氯叔丁醇(0.25-0.5%) 硫柳汞(0.001-0.02%) o 局麻剂：利多卡因(0.5-1.0%) 盐酸普鲁卡因(1.0%),苯甲醇(1-2%)、三氯叔丁醇(0.3-0.5%) o(4)等渗调节剂氯化钠(0.5-0.9%) 葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)。(5)抗氧剂亚硫酸钠(0.1-0.2%),亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)、焦亚硫酸钠(0.1-0.2%) 硫

17、代硫酸钠(0.1%) o(6)螯合剂 EDTA - 2 Na(0.01-0.05%)。(7)增溶剂，润湿剂，乳化剂：聚氧乙烯薨麻油(1-65%),聚山梨酯20(0.01%), 聚山梨酯40(0.05%),聚山梨酯80(0.04-4.0%),聚维酮(0.2-1.0%),聚乙二醇 -丁麻油(7.0-11.5%),卵磷脂(0.5-2.3%), Pluronic F-68(0.21%)。(8)助悬剂：明胶(2.0%),甲基纤维素(0.03-1.05%) 竣甲基纤维素 (0.05-0.75%)、果胶(0.2%) o(9)填充剂乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%) o(10)稳定剂

18、肌酎(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%) o(11)保护剂乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白 (0.2-2%) o.设计10%维生素C的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意 事项。处方：维生素C(主药)100 g；依地酸二钠(络合剂)0.05 g；碳酸氢钠(pH调 节齐！J) 49.0 g；亚硫酸钠(抗氧剂)，2.0 g；注射用水加至 1000毫升。制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制 好的依地酸

19、二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.06.2 , 添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通 二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后用100 流通蒸汽15分钟灭菌。考前须知：(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性，刺激性大，加入 碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C局部地中和成钠盐，起调节pH的作用， 以防止疼痛，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动 氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关故以100 15分钟灭菌为 好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。12 .输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的

20、问题有哪些？应采取哪些 措施解决？（1）分四类：电解质输液（如氯化钠注射液、乳酸钠注射液）；营养输液（如葡 萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳注射液）；胶体输液（如右旋糖酎注射液、明胶、 PVP）；含药输液（如替硝嗖、苦参素）问题有1）澄明度问题（来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及 操作、医院输液操作以及静脉滴注装置）；2 ）染菌；3）热原反响措施：1）澄明度与微粒检查；2）热原与无菌检查；.试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和考前须知。处方：精制大豆油（油相）150 g；精制大豆磷脂（乳化剂）15 g；注射用甘油（等渗调节剂）25 g；注射用水加至1000毫升。制备：大豆

21、磷脂一捣碎一甘油，注射用水400毫升-N2 ,搅拌至半透明状 一大豆油，注射用水一 N2下匀化屡次一过滤，分装一涤纶膜，胶塞一加轧 铝盖一预热90 , 121 ,灭菌15分钟一浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐 冷却，4-10 贮存.注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？要求高度的真空及低温，故对热敏性物料特别适用。干燥后制品疏松多孔，呈海绵状而易溶。由于低温干燥，挥发性成分损失很少。由于高真空干燥，易氧化物质得以保护。由于冷冻干燥，物料的体积几乎不变，保持原来结构。为使干燥后保持一定 形状，物料含水量至少在10%15%之间。13 .冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的 异常

22、现象有哪些？冷冻干燥原理：当压力低于4.597 mmHg时，不管温度如何变化，水只有以固 态或气固存在固态（冰）吸热后不经液相直接变为气态，而气态放热后直接转 变为固态，如冰的蒸气压在-40 ,压力为0.1 mmHg ,在-60 时为0.01 mmHg ,假设将-40 的冰压力降低到0.01 mmHg ,那么固态的冰直接变为水蒸汽。制备工艺：（1）预冻：恒压降温过程，在共熔点以下10-20C（2）升华干燥：恒温减压过程一恒压升温过程一升华1）含水量偏高。采用旋转式冷冻机及其相应的方法。2）喷瓶。必须控制在预冻 温度在共熔点以下10-20 ,同时加热升华，温度不宜超过共熔点。3）产品外 形不饱满

23、或萎缩。加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复 预冻法，以改善制品的通气性。17 .试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比拟有何异同？质量要求：（1） pH（耐受pH5.0-9.0） ； （2）渗透压（应与泪液等渗）；（3）无菌；（4）可见异物（不得检出可见异物）；（5）粘度（合适粘度厘泊mpa - s）；异：渗透压、粘度同：pH、无菌、可见异物.滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？氯化钠（渗透压调节剂）。羟苯甲酯（抑菌剂）。羟苯丙酯（抑菌剂）。18 .配制1000ml 0.5%盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等 等渗溶液（1%盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12

24、 , 1%氯化钠水溶 液的冰点下降度为0.58 ）查表可知，0.5%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数=0.12x0.5=0.06 ； 1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58,代入上式得：W=（1000/100） （0.52-0.06）/0.58=7.93即配制0.5%的盐酸普鲁卡因溶液1000毫升，需加入氯化钠7.93 g调节等渗。19 .曝抱霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ,配制2%滴眼液500ml需加多少 克氯化钠或葡萄糖？1 g曝抱霉素钠的氯化钠等渗当量0.24 ；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18 , 贝IJ：氯化钠的量=（0.9-0.24 x2）x 500/100=2.10 g葡萄糖的量=2.10/0.18=16.67 g,或=（5%/0.9%）x 2.10=16.67 g即配制2%的口塞抱霉素钠滴眼液500毫升，需加入氯化钠2.10g或无水葡萄糖16.67 g调节等渗。21.简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素吸收途径：经角膜和结膜两条途径吸收。1）滴入眼中的药物首先进入角膜内， 通过角膜至前房再进入虹膜。2）药物经结膜吸收时，通过巩膜可达眼球后部。影响吸收的因素：药物从眼睑缝隙的损失（50-70 |11 , 70 %,眨眼损失90 %） ； （2）药物从外周血管消除；（3） pH值和pKa值；刺激性；（5）表