药物化学第四章--药物代谢.pptx

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1、 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4第1页/共88页药物的代谢通常分为两相药物的代谢通常分为两相o第第I相相(phase I)生物转化生物转化n第第相主要是官能团化反应相主要是官能团化反应n在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。如羟基、羧基、巯基和氨基等。n功能基的引入和功能基的去保护功能基的引入和

2、功能基的去保护o第第II相相(phase II)生物转化生物转化n第第相又称为结合反应相又称为结合反应n将第将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。n结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原子等功能基上子等功能基上第2页/共88页Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药

3、物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式第3页/共88页 3.第第I相相的生物转化的生物转化Phase I Biotransformation第4页/共88页第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反对药物分子进行官能团化的反应应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位

4、阻较小的部位，包括引入新的官能中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。团及改变原有的官能团。氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations）还原反应（还原反应（reductionsreductions）脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis）第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation第5页/共88页一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxidations）1 1芳

5、环及碳芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450CYP-450酶系催化下进行酶系催化下进行的。的。II相结合排泄与DNA、RNA结合产生毒性第6页/共88页如果药物分子中含有两个如果药物分子中含有两个芳环时，一般芳环时，一般只有一个芳只有一个芳环发生氧化代谢环发生氧化代谢，如苯妥，如苯妥英英phenytoin和保泰松和保泰松phenylbutazone。和一般芳环的取代反应一和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，也受到立体位阻的

6、影响，通常发生在通常发生在立体位阻较小立体位阻较小的部位。的部位。苯妥英保泰松o含芳环药物的氧化代谢是含芳环药物的氧化代谢是以生成以生成酚酚的代谢产物为主的代谢产物为主o一般遵照芳环亲电取代反一般遵照芳环亲电取代反应的原理应的原理，供电子取代基供电子取代基能使反应容易进行，生成能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代生成酚羟基的位置在取代基的间位。基的间位。第7页/共88页含含强强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的氧化代谢。氧化代谢。若

7、两个芳环上取代基不同时，一般是若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰电子云较丰富的芳环富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成）易氧化生成7-羟基化合物，而羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。含氯原子的苯环则不易被氧化。可乐定丙磺舒氯丙嗪第8页/共88页（2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（西平（carbam

8、azepinecarbamazepine）。）。第9页/共88页烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。黄曲霉素B1第10页/共88页 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。生成的产物也不同。烯酮N-烷基化第11页/

9、共88页2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：）含脂环和非脂环结构药物的氧化：自由基n烷烃类药物经烷烃类药物经CYP-450CYP-450酶系氧化后先生成含酶系氧化后先生成含自由基的自由基的中间体，中间体，再经转化生成羟基化合物。再经转化生成羟基化合物。n含自由基的中间体也会在含自由基的中间体也会在CYP-450CYP-450酶系作用下，发生电子转酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成移，最后脱氢生成烯烃化合物烯烃化合物。n酶在催化时具有酶在催化时具有区域选择性区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。代情况。第12页/共

10、88页长碳链的烷烃常在碳链长碳链的烷烃常在碳链末端甲基末端甲基上氧化生成羟基，羟基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化还会发生在碳链氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子末端倒数第二位碳原子上，称上，称-1-1氧化氧化。-羟基丙戊酸钠丙基戊二酸钠2-丙基-4-羟基戊酸钠抗癫痫药第13页/共88页烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有氧化外，还会在有支链的碳原子支链的碳原子上上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarb

11、ital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥异戊巴比妥 第14页/共88页取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（酸己脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。乙酸己脲乙酸己脲 43第15页/共88页（2 2）和）和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：地西

12、泮地西泮 替马西泮替马西泮n当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子相邻时，如羰基的 碳原子碳原子、苄位苄位碳原子碳原子及及烯丙位的碳原子烯丙位的碳原子，由于受到，由于受到sp2碳原子的作用，使碳原子的作用，使其活化反应性增强，在其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。生成羟基化合物。n含处于羰基含处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮（temazepam）。）。第16页/共88页1R1S抗高血压药物

13、美他洛尔抗高血压药物美他洛尔1R1S酶的催化具有立体选择性：2第17页/共88页3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生氮原子相连接的碳原子上，发生N N-脱烷基化和脱氨反脱烷基化和脱氨反应应；另一是发生；另一是发生N N-氧化反应氧化反应。-羟基胺nN-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是方面，本质上都是碳碳-氮键的断裂氮键的断裂。n在在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。酶

14、的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。n碳碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢氢原子（即原子（即-氢原子），氢原子），该该-氢原子被氧化成羟基，生成的氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。第18页/共88页（1 1）N N-脱烷基化和脱氨反应：脱烷基化和脱氨反应：n伯胺代谢只有一种产物。伯胺代谢只有一种产物。n叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。脱氨反应N-脱烷基化和脱氨反应第19页/共88页如如受体阻滞剂普萘洛尔（受

15、体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条）的代谢有两条不同途径。不同途径。N-脱烷基化脱氨反应第20页/共88页胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因利多卡因 极性增大 难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性第21页/共88页胺类药物代谢脱

16、胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经）经脱脱N-甲基代谢生成地昔帕明（甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗）也具有抗抑郁活性。抑郁活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异丙甲氧明（异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱）经脱N-烷基烷基后生成甲氧明（后生成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临），会引起血压升高，临床上用于升高血压。床上用于升高血压

17、。丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N-异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 第22页/共88页（2 2）N-N-氧化反应：氧化反应：n一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-N-氧化物氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环。主要是叔胺和含氮芳杂环。n伯胺和仲胺类药物上述这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结伯胺和仲胺类药物上述这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝羟基胺、亚硝基或硝基化合物基化合物。n酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。第23页/

18、共88页抗麻风病药氨苯砜抗麻风病药氨苯砜o伯胺和仲胺类化合物生成的伯胺和仲胺类化合物生成的N-N-氧化物不稳定，会氧化物不稳定，会进一步氧化，生成一系列进一步氧化，生成一系列含氮氧化合物含氮氧化合物。n伯胺和仲胺结构中只要有伯胺和仲胺结构中只要有-氢原子存在，主要还是以氢原子存在，主要还是以-氧化羟基化代谢氧化羟基化代谢为主。为主。n如果无如果无-氢原子，则氧化代谢生成氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或羟基胺、亚硝基或硝基化合物硝基化合物。第24页/共88页叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍

19、乙啶进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。氧化物。胍乙啶胍乙啶 N N-氧化物氧化物 第25页/共88页抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，）在狗体内代谢时，主要产生主要产生-N-氧化物，而没有氧化物，而没有-N-氧化物生成，这是氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和和-两种两种N-氧化物。氧化物。赛庚啶

20、赛庚啶 -N N-氧化物氧化物 第26页/共88页芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N-氧化后，形成的氧化后，形成的N N-羟基胺会在体内羟基胺会在体内第第相生物转化反应中结合生成相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯乙酸酯或硫酸酯。由于。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团离去基团，因此，形成，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、的酯易和生物大分子如蛋白质、DNADNA及及RNARNA反应生成烷反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。基化的共价键，产生毒副作用。第27页/共88页酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N-氧化代谢氧化代谢n只有伯胺和仲胺形成

21、的酰胺才有这样的反应，得到的是只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N N-羟基化合物羟基化合物。n叔胺的酰胺不进行叔胺的酰胺不进行N N-氧化反应。氧化反应。n芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。毒和致癌的毒性。第28页/共88页4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行体混合功能酶的催化下

22、，进行O O-脱烷基化反应。脱烷基化反应。其其O O-脱烷基化反应的机制和脱烷基化反应的机制和N N-脱烷基化的机制一样，首脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的先在氧原子的-碳原子上进行碳原子上进行氧化羟基化反应氧化羟基化反应，然后，然后C CO O键断裂，脱烃基生成键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）羟基化合物（醇或酚）以及以及羰羰基化合物基化合物。吗啡可待因第29页/共88页5含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应这些药物主要经历三个氧化代谢反应：S S-脱烷基脱烷基

23、、氧化氧化脱硫脱硫和和S S-的氧化的氧化。（1 1）S-S-脱烷基：脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系酶系的作用下，经氧化的作用下，经氧化S-S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物抗肿瘤活性的药物6-6-甲巯嘌呤（甲巯嘌呤（6-6-methylmercaptopurinemethylmercaptopurine）经氧化代谢脱）经氧化代谢脱6-6-甲基得巯嘌呤甲基得巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine）。）。6-甲巯嘌呤甲巯嘌呤 巯嘌呤巯嘌呤第30页/共88页（2 2）氧化脱

24、硫：）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键硫双键（C=SC=S）和磷和磷-硫双键硫双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生的化合物经氧化代谢后生成碳成碳-氧双键氧双键（C=OC=O）和磷和磷-氧双键氧双键（P=OP=O）。硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成后生成S-S-单氧化物单氧化物，进而转化为，进而转化为S-S-双氧化物双氧化物。这些。这些S-S-氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。通常见于硫代酰胺和硫脲

25、的代谢。硫喷妥戊巴比妥第31页/共88页（3）S-氧化反应：氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪（如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精），其抗精神失常活性比硫利达嗪高神失常活性比硫利达嗪高1倍。倍。硫利达嗪美索哒嗪第32页/共88页6 6醇和醛的

26、氧化醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到的催化下，脱氢氧化得到相应的相应的羰基化合物羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内体内醛脱氢酶醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成等酶的催化下进一步氧化生成羧酸羧酸。仲醇中的一部分可被氧化生成仲醇中的一部分可被氧化生成酮酮，也有不少仲醇不经氧化，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。n较高较高pH(约约pH 10)条件下有利于醇的氧化。条件下有利于醇的氧化。n生理条件下，

27、较低生理条件下，较低pH(约约pH 7)条件下有利于醛的还原。条件下有利于醛的还原。n但醛氧化成酸是一个降低能量的过程，因此体内醛易氧化成但醛氧化成酸是一个降低能量的过程，因此体内醛易氧化成酸，很少一部分被还原成醇。酸，很少一部分被还原成醇。第33页/共88页甲醇乙醇甲酸甲酸 乙酸，最终代谢物，排出体外乙酸，最终代谢物，排出体外乙醛乙醛甲醇和乙醇的氧化甲醇和乙醇的氧化酸中毒和视酸中毒和视神经损伤神经损伤n与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性n还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化醇脱氢酶醛脱氢酶甲醛二氧化碳慢第34页/共88页二、还原反应（二、还原反应（re

28、ductions）1 1羰基的还原羰基的还原降血糖药乙酸己脲降血糖药乙酸己脲 S-（）-代谢物代谢物 镇痛药镇痛药S-(+)-美沙酮美沙酮 3S，6S-(-)-美沙醇美沙醇 n酮羰基酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶酮还原酶的作用，生成的作用，生成仲醇仲醇。n脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是还原生成一个手性羟基，主要是S-S-构型，即使有其他手性构型，即使有其他手性中心存在亦是如此。中心存在亦是如此。第35页/共88页鸡鸡人和人和兔兔阿片受体拮抗剂

29、阿片受体拮抗剂 纳络酮纳络酮66酶的催化下立体专一性还原：种属间差异第36页/共88页R-华法林华法林易还原易还原S-华法林华法林高浓度时高浓度时还原还原R,S-华法林醇华法林醇S,S-华法林醇华法林醇+S,R-华法林醇华法林醇 4 :1某些手性药物消旋物代谢上存在某些手性药物消旋物代谢上存在立体选择性立体选择性差异差异*抗凝血药华法林第37页/共88页2 2硝基的还原硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450CYP-450酶系消化道酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基芳香氨基。还原是一个多步骤过

30、程，其间经历还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基亚硝基、羟基胺羟基胺等中等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。会抑制还原反应。还原得到的还原得到的羟基胺羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。毒性大，可致癌和产生细胞毒。第38页/共88页抗惊厥药抗惊厥药 氯硝西泮氯硝西泮抗虫药抗虫药 尼拉达唑尼拉达唑空气中第39页/共88页3 3偶氮基的还原偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450CYP450酶系、酶系、NADPH-CYP450NADPH

31、-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。行。还原中，偶氮键先还原生成还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键氢化偶氮键，最后断裂形成，最后断裂形成两个两个氨基氨基。例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水杨酸（氨基水杨酸（5-aminosali

32、cylic5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。）。后两者均有抗菌作用。柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 磺胺吡啶磺胺吡啶 5-氨基水杨酸氨基水杨酸第40页/共88页三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和在体内一部

33、分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸谷胱甘肽或硫醚氨酸形形成结合物排出体外，其余的在体内经成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤氧化脱卤素素反应和反应和还原脱卤素反应还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。些组织蛋白质分子反应，产生毒性。第41页/共88页抗生素氯霉素o氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。nCYP450CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇偕卤醇，然后，然后，再消除卤氢酸得

34、到再消除卤氢酸得到羰基化合物羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。氢原子。n偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。分子反应，产生毒性。第42页/共88页还原脱卤素n多卤代烃中经单电子转移还

35、原得到自由基负离子，然后脱去一个卤素，生成自由基。n该自由基可以从体内得到一个质子生成还原产物，或接受一个电子形成碳负离子，可以转变成卡宾或烯烃，或和氧分子反应生成过氧化物。第43页/共88页四、水解反应（四、水解反应（hydrolysishydrolysis）o水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺。成相应的酸及醇或胺。n酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这

36、些酶主要分布在血液中。行，这些酶主要分布在血液中。n其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。产物的极性较其母体药物强第44页/共88页o立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响n阿托品有较大位阻，在体内约50%的剂量以原药形式随尿排出n剩余部分也未进行酯代谢水解o酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。体内水体内水解位点解位点体外肝酶体外肝酶水解位点水解位点可卡因第45

37、页/共88页o酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢n普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出n普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺(抗心律失常药)普鲁卡因(局麻药)第46页/共88页R-水解水解高铁血红高铁血红蛋白症蛋白症S-局麻药 丙胺卡因o体内酯酶和酰胺酶水解的立体专一性体内酯酶和酰胺酶水解的立体专一性肝脏水解肝脏水解R-(-)-异构体异构体大脑水解大脑水解s-(+)-异构体异构体镇静药 奥沙西泮第47页/共88页载体前药载体前药 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质以改变药物的极性、稳定性等药代动

38、力学性质在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。第48页/共88页4.第第II相相的生物转化的生物转化Phase II Biotransformation第49页/共88页第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应（结合反应（conjugationconjugation），是在酶是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，产物中。通过结合使药物去活化以及

39、产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。有利于从尿和胆汁中排泄。结合反应分两步进行结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式变成活性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第然后经转移酶的催化与药物或药物在第相的代谢产物结合，形成代谢结合物。相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。杂环氮原子及巯基。第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation 第5

40、0页/共88页对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如如对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。第51页/共88页 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合葡萄糖醛酸的结合2 24 41 1 氨基酸的结合氨基酸的结合3 3 氨基酸的结合氨基酸的结合3 35 56 6甲基化结合甲基化结合乙酰化结合乙酰化结合第52页/共88页一、葡萄糖醛酸的结合（一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid glucuronic

41、 acid conjugationconjugation）和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（的结合产物含有可解离的羧基（p pK Ka 3.2a 3.2）和多个羟基，无生物）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-5-二磷酸二磷酸-D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic ac

42、id，UDPGAUDPGA）作为辅酶）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。和药物或代谢物结合。结合反应是亲核性取代反应结合反应是亲核性取代反应。在。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以-糖苷键糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以-糖苷键糖苷键结合。结合。UDPGA 葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸UDP第53页/共88页葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和和C-的葡萄的葡萄糖醛酸苷化。糖醛酸苷化。第54页/共88

43、页O O-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应和反应和O O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。反应容量。对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（样。如吗啡（morphinemorphine）有）有3-3-酚羟基和酚羟基和6-6-仲醇羟基，分别和仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸

44、反应生成葡萄糖醛酸反应生成3-3-O O-糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成6-6-O O-糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。糖苷物，则是较强的阿片样激动剂。吗啡吗啡36阿片样拮抗剂阿片样激动剂第55页/共88页参与参与N-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有此外，吡啶氮及具有12个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛个

45、甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。C-葡萄糖醛酸苷化葡萄糖醛酸苷化反应通常是在含有反应通常是在含有1,3-二羰基结构的二羰基结构的活性碳原子上。活性碳原子上。抗菌药物磺胺地索辛抗菌药物磺胺地索辛 抗痛抗痛 风药磺吡酮风药磺吡酮第56页/共88页二、硫酸酯化结合（二、硫酸酯化结合（sulfate conjugationsulfate conjugation）药物及代谢物可通过药物及代谢物可通过硫酸酯硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增萄糖醛酸苷化结合那样

46、普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的的催化下，由体内活化型的硫酸化剂硫酸化剂3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷磷酰硫酸（酰硫酸（PAPS）提供活性提供活性硫酸基硫酸基，使底物形成硫酸酯。，使底物形成硫酸酯。PAPS 第57页/共88页参与硫酸酯化结合过程的基团主要有参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基羟基、氨基和羟氨基。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚沙丁胺醇沙丁胺醇n酚羟基酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反在形

47、成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂脂肪醇羟基肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。为起始物。第58页/共88页酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和争性反应。但对于新生儿和39岁的儿童由于体内葡萄糖岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制

48、尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此。如此。非那西丁非那西丁o羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于酸酯后，由于NO键非均一性，极易分解断裂生成氮正离键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致

49、癌性。如解热镇痛药非那西丁（性。如解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引起），在体内会引起肝、肾毒性。肝、肾毒性。氯霉素在幼儿体内聚集，形成灰婴综合征第59页/共88页三、氨基酸的结合（三、氨基酸的结合（conjugation with amino conjugation with amino acidacid）与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加反应的氨基酸主要是生物体内参加

50、反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸内源性的氨基酸或是或是从从食物中可以得到的氨基酸食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。最为常见。结合反应是在辅酶结合反应是在辅酶A A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A A上的巯基（上的巯基（CoASHCoASH）形成）形成酰化物酰化物，该酰化物再在氨基酸，该酰化物再在氨基酸N-N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成上，形成N-N-酰化氨基酸结合物酰化氨基酸结合物。第60页/共88页抗组胺药溴苯那敏的代谢苯甲酸类药物的代