口服降糖药治疗精选PPT.ppt

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1、关于口服降糖药治疗第1页，讲稿共94张，创作于星期日糖尿病控制糖尿病控制生活方式生活方式(饮食饮食+运动运动)改进为最基本治疗改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素合理选用口服降糖药及胰岛素尽可能防止、延缓慢性并发症发生尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期，良好控制血糖为治疗的关键长期，良好控制血糖为治疗的关键全面控制危险因子：全面控制危险因子：-高血压、高血脂、肥胖等高血压、高血脂、肥胖等第2页，讲稿共94张，创作于星期日糖尿病治疗：团队协作糖尿病治疗：团队协作 患者患者糖尿病教育人员糖尿病教育人员营养师营养师理疗师理疗师/内分泌科医生内分泌科医生心理医生心理医生眼保健人员眼保健人员血管外

2、科医生血管外科医生内科医生内科医生药师药师肾脏科医生肾脏科医生神经科医生神经科医生第3页，讲稿共94张，创作于星期日ADA糖尿病患者血糖控制目标糖尿病患者血糖控制目标（具体目标应当个体化）（具体目标应当个体化）生化指标生化指标 非糖尿病非糖尿病 目标目标空腹血糖空腹血糖(mg/dl)110 80-120寝时血糖寝时血糖(mg/dl)120 100-140HbA1c(%)6 1.41.4mg/dlmg/dl；n急性、慢性酸中毒；急性、慢性酸中毒；n心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；n妊娠。妊娠。第43页，讲稿共94张，创作于星期日双胍类药物治疗的缺点双胍类药

3、物治疗的缺点可造成乳酸酸中毒，肾功能损害时禁用可造成乳酸酸中毒，肾功能损害时禁用老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危险老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危险常伴随消化道副作用常伴随消化道副作用需分次与食物同服，这可能影响患者的依从性需分次与食物同服，这可能影响患者的依从性与多种药物有相互作用与多种药物有相互作用治疗一年后有治疗一年后有44%44%的患者中断治疗的患者中断治疗第44页，讲稿共94张，创作于星期日 糖酐酶抑制剂糖酐酶抑制剂第45页，讲稿共94张，创作于星期日 糖酐酶抑制剂的作用机理糖酐酶抑制剂的作用机理伏伏格格列列波波糖糖葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖寡糖或双糖多糖多糖阿卡波糖阿卡波糖

4、单糖单糖双双糖糖酶酶第46页，讲稿共94张，创作于星期日葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖(Acarbose)作用机理作用机理n抑制抑制葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；n延缓肠道碳水化合物的吸收延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；降低餐后高血糖；n减轻餐后高血糖对减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用；细胞的刺激作用；n增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 。第47页，讲稿共94张，创作于星期日 糖酐酶抑制剂的作用机理糖酐酶抑制剂的作用机理餐后血糖餐后血糖糖酐

5、酶抑制剂糖酐酶抑制剂磺酰脲类磺酰脲类二甲双胍二甲双胍肝糖产生肝糖产生外周组织的利用外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌胰岛素分泌Mooradian AD,Thurman Je.Drugs.1999;57(1):19-29第48页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖 抑制糖的分解 延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血阿卡波糖阿卡波糖寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低第49页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖阿卡波糖:延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收3210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空

6、肠肠回回 肠肠加用阿卡波糖加用阿卡波糖未用阿卡波糖未用阿卡波糖30cm120cm130cmClisold S.Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al.Gastroenterology 1988;95:93-99第50页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖适应症阿卡波糖适应症n用于用于2 2型糖尿病治疗；型糖尿病治疗；n可单独应用；可单独应用；n也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果善上二类药物的效果(UKPDSUKPDS证明证明)；n对用胰岛素治疗的对用胰岛素治疗的1 1型糖尿病血糖不稳定者，可

7、合型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生；注意低血糖的发生；第51页，讲稿共94张，创作于星期日 阿卡波糖禁忌症阿卡波糖禁忌症n对此药呈过敏反应；对此药呈过敏反应；n肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；n肾功能减退，血清肌酐肾功能减退，血清肌酐2.02.0mg/dlmg/dl；n肝硬化；肝硬化；n糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术 酮症酸中毒；酮症酸中毒；n妊娠、哺乳；妊娠、哺乳；n合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱合用助消化

8、药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制的效果。抑制的效果。第52页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果n可显著降低餐后高血糖；可显著降低餐后高血糖；n空腹血糖亦可有轻度降低；空腹血糖亦可有轻度降低；nHbA1cHbA1c降低约降低约1 1，与磺脲类合用，与磺脲类合用HbA1cHbA1c可降低约可降低约2 2；n不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；n不增加体重，少数病人体重可下降；不增加体重，少数病人体重可下降；n单独应用不引起低血糖；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，与其他降糖药或胰岛素合用有可能引

9、起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。第53页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法n原则：开始量小，缓慢增加；原则：开始量小，缓慢增加；n在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；服药降低效果；n开始时每日开始时每日2 23 3次，每次次，每次2525mgmg以后逐步缓慢加量，最多增以后逐步缓慢加量，最多增至每日至每日100100mg Tidmg Tid；n老年人用量酌减。老年人用量酌减。第54页，讲稿共94张，创作于星期日阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用n主要副作用为消化道反应，由

10、于治疗初期主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；增加、腹痛、腹泻；n经数周后，小肠中、下段经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。达结肠，消化道反应即减轻、消失。第55页，讲稿共94张，创作于星期日糖酐酶抑制剂治疗的缺点糖酐酶抑制剂治疗的缺点常有消化道副反应常有消化道副反应与多种药物有相互作用与多种药物有

11、相互作用可能加重磺脲类的低血糖作用可能加重磺脲类的低血糖作用每天三次与食物同服，可能影响依从性每天三次与食物同服，可能影响依从性治疗一年后有本质区别治疗一年后有本质区别51%51%的患者中断治疗的患者中断治疗第56页，讲稿共94张，创作于星期日非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂第57页，讲稿共94张，创作于星期日控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性diabetes intervention study(DIS)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发

12、病率及死亡率无空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学差异显著的统计学差异第58页，讲稿共94张，创作于星期日控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 UKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策

13、略的重要部分重要部分第59页，讲稿共94张，创作于星期日治疗的需求治疗的需求通通常常2 2型型糖糖尿尿病病患患者者多多有有肾肾脏脏功功能能不不全全、心心血血管管病病变变及及肝肝脏脏问问题题，并并且且这这些些患患者者有有忘忘记记进进餐餐或或者者需需要要加加餐餐的的可可能能。因因为为这这些些原原因因，所所以以在在治治疗疗时时需需要要选选用用一一种种作作用用持持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。第60页，讲稿共94张，创作于星期日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)化学结构：

14、非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进促进 细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合用用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖则需注意避免较重低血糖此药主要由肝脏此药主要由肝脏CYP 3A4CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高浆药物浓度升高第61页，讲稿共94张，创作于星期日药代动力学药代动

15、力学2520151050 100 200 300 400服药后时间（分钟）服药后时间（分钟）药药物物浓浓度度(mg/L)第62页，讲稿共94张，创作于星期日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)瑞格列奈与瑞格列奈与SUSU有以下区别有以下区别 与钾离子通道上分子量为与钾离子通道上分子量为3636kDakDa蛋白亚基特异性结合蛋白亚基特异性结合 不象不象SUSU类，如格列本脲与类，如格列本脲与140140kDakDa的的SUSU受体结合受体结合 促胰岛素分泌作用较促胰岛素分泌作用较SUSU迅速，在就餐时服用即可，不必迅速，在就餐时服用即可

16、，不必 在餐前半小时服在餐前半小时服单独应用于单独应用于2 2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1cHbA1c下降下降第64页，讲稿共94张，创作于星期日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)CYP 3A4CYP 3A4抑制剂，如酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓抑制剂，如酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；度；CYPCYP诱导剂，如利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓诱导剂，如利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓度度此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后

17、高血糖，便于病人就餐时服用血糖，便于病人就餐时服用能否减轻对能否减轻对B B细胞的刺激，从而减慢继发性失效的发生，尚有细胞的刺激，从而减慢继发性失效的发生，尚有待于长期观察作出评价待于长期观察作出评价第65页，讲稿共94张，创作于星期日瑞格列奈降低餐后高血糖的效用瑞格列奈降低餐后高血糖的效用降低餐后血糖降低餐后血糖5.75.7mmol/Lmmol/L降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmol/Lmmol/L降低降低HbAHbA1c1c1.8%1.8%第66页，讲稿共94张，创作于星期日瑞格列奈与其他降糖药物对瑞格列奈与其他降糖药物对HbAHbA1c1c影响的比较影响的比较纵坐标为：纵坐标为：

18、HbA1c(%)HbA1c(%)减少的值减少的值二二甲甲双双胍胍瑞瑞格格列列奈奈格格列列比比嗪嗪曲曲格格列列酮酮糖糖酐酐酶酶抑抑制制剂剂0-0.5-1-1.5-2-2.5第67页，讲稿共94张，创作于星期日瑞格列奈临床安全性及耐受性瑞格列奈临床安全性及耐受性瑞格列奈临床安全性及耐受性瑞格列奈临床安全性及耐受性 92 92 92 92经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用无肝毒性无肝毒性无肝毒性无肝毒性胃肠道反应罕见胃肠道反应罕见胃肠道反应罕见胃肠道反应罕见不加速不加速不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞

19、功能衰竭很少出现餐后低血糖反应很少出现餐后低血糖反应很少出现餐后低血糖反应很少出现餐后低血糖反应第68页，讲稿共94张，创作于星期日瑞格列奈治疗的缺点瑞格列奈治疗的缺点可引致低血糖，应餐前服用以减少此作用可引致低血糖，应餐前服用以减少此作用与多种药物有相互作用与多种药物有相互作用依从性受到多次服用的影响依从性受到多次服用的影响第71页，讲稿共94张，创作于星期日非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：纳格列奈（纳格列奈（Nateglinide)化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲类，促使作用方式基本同于磺脲类，促使KATP

20、KATP通道关闭，膜去极化，通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；但与但与KATPKATP通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂作用快速而短暂KATPKATP通道的组织选择性较通道的组织选择性较SUSU好，对血管内皮细胞、心肌细胞好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATPKATP通道的结合较少通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少第72页，讲稿共94张，创作于星期日唐力唐力 源自天然氨基酸

21、的胰岛素分泌模式调节剂源自天然氨基酸的胰岛素分泌模式调节剂 格列本脲格列本脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈那格列奈HOOD-D-苯丙氨酸苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO氯茴苯氯茴苯酸基团酸基团磺脲磺脲基团基团氯茴苯酸基团氯茴苯酸基团磺脲磺脲基团基团唐力唐力第73页，讲稿共94张，创作于星期日基线=1 周胰岛素 AUC从基线的变化(012 小时)p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p0.05 格列本脲和那格列奈比较30

22、025020015010050050胰岛素(pmol/L)时间(小时)0123456789101112那格列奈 120 mg(n=51)格列本脲10 mg(n=50)Hollander PA et al.Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P(Study B355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周安慰剂(n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用唐力调节胰岛素分泌模式的作用第74页，讲稿共94张，创作于星期日平均BMIBMI:27.827.8Uchino H,et al；Endocr J：47:639-41,2000血糖水平血糖水平胰岛素水平胰

23、岛素水平那格列奈那格列奈组组安慰剂组安慰剂组0 01515 303060609090120120150150180(min)180(min)0 0100100200200300300(mg/dL)(mg/dL)B BS S*(n=10)(n=10)(U/mL)(U/mL)0 0303060609090120120150150180(min)180(min)0 0404060608080I IR RI I20201515*(n=10)(n=10)那格列奈对肥胖那格列奈对肥胖2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖那格列奈有效控制肥胖那格列奈有效控制肥胖那格列奈有效控制肥胖2

24、 2型糖尿病患者的血糖，但并不型糖尿病患者的血糖，但并不型糖尿病患者的血糖，但并不型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰岛素的分泌总量增加胰岛素的分泌总量增加胰岛素的分泌总量增加胰岛素的分泌总量第75页，讲稿共94张，创作于星期日药代动力学药代动力学:快速吸收、快速清除快速吸收、快速清除 Karara AH,et al.J Clin Pharm 1999;39:1729;Weaver ML,et al.Drug Metab Dispos 2001;29:41521;Keilson L,et al.J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):10816;Choudhury S

25、,et al.J Clin Pharmacol 2000;40(6):63440餐前1分钟服药8 0 2 4血药浓度(mg/ml)时间(服药后小时)6420第76页，讲稿共94张，创作于星期日 文献提示：文献提示：v唐力治疗肥胖的唐力治疗肥胖的2 2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖v因此严格的药代动力学角度区分：唐力不是胰岛素促泌剂因此严格的药代动力学角度区分：唐力不是胰岛素促泌剂而是胰岛素分泌模式调节剂而是胰岛素分泌模式调节剂第77页，讲稿共94张，创作于星期日注：确诊

26、低血糖的患者约占注：确诊低血糖的患者约占2。8.58.07.57.06.56.0(n=58)基线值基线值11 周周HbA1c(%)P=0.001(US01)8.2%7.1%唐力可有效降低未经治疗的唐力可有效降低未经治疗的轻中度高血糖患者的轻中度高血糖患者的HbA1cHbA1c第78页，讲稿共94张，创作于星期日唐力与二甲双胍长期降低唐力与二甲双胍长期降低HbA1cHbA1c的疗效相当的疗效相当 HbA1c 从基线的平均变化从基线的平均变化 (%)816243652唐力唐力 120 mg ac二甲双胍二甲双胍 500 mg tid(周周)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81.

27、01.01.21.21.41.41.61.61.81.82.02.0n=completers;p0.0001 vs placebo(weeks 852)Foley J et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):IVI,A215第79页，讲稿共94张，创作于星期日安慰剂安慰剂(n=172)唐力唐力 120 mg a.c.(n=179)二甲双胍二甲双胍 500 mg t.i.d.(n=178)唐力唐力 120 mg a.c.+二甲双胍二甲双胍500 mg t.i.d.(n=172)唐力和二甲双胍合用唐力和二甲双胍合用2424周周HbAHbA1c1c下降下降2.3%2.

28、3%Mean change in HbA1c(%)2.3*1.3*1.2*+0.20.500.51.01.52.02.5*p0.0001 vs placebo Horton ES et al.Diabetes Care 2000;23:16605 a.c.:before meals t.i.d.:3x daily2.5第80页，讲稿共94张，创作于星期日唐力低血糖发生率低唐力低血糖发生率低(荟萃分析荟萃分析)*plasma glucose level 3.3 mmol/l with symptomsPatients 2,204 293 769 436 737 92 237 104 Events

29、 85 53 8 4 32 29 2 0Pooled analysis of 13 double-blind,placebo-or active-controlled studies ITT population on nateglinide 120 mg,metformin 1.5 g,glibenclamide 10 mg or placeboDel Prato S et al.Diabetes Care 2003;26(7)2075-2080第81页，讲稿共94张，创作于星期日噻唑烷二酮（罗格列酮与吡格列酮）噻唑烷二酮（罗格列酮与吡格列酮）第82页，讲稿共94张，创作于星期日 作作 用用

30、 机机 制制降低胰岛素抵抗和改善降低胰岛素抵抗和改善 细胞功能以控制血糖细胞功能以控制血糖高度选择性的过氧化物增殖活化受体（高度选择性的过氧化物增殖活化受体（PPARPPAR）的激动剂的激动剂活化的活化的PPARPPAR 激活促进参与增强对胰岛素反应蛋白质合成，激活促进参与增强对胰岛素反应蛋白质合成，如：如：GLUT-4GLUT-4等等增加葡萄糖的摄取与利用，减少肝糖分解增加葡萄糖的摄取与利用，减少肝糖分解动动物物实实验验证证明明罗罗格格列列酮酮在在降降血血糖糖的的同同时时减减轻轻高高胰胰岛岛素素血血症症，降降低低游游离离脂肪酸水平，并保护胰腺脂肪酸水平，并保护胰腺 细胞功能。细胞功能。第83

31、页，讲稿共94张，创作于星期日作用机制图作用机制图AGGTCA AGGTCAPPRE（DR-1）GLUT-4、脂蛋白脂酶、脂蛋白脂酶、PEPCK、aP2等的基因编码等的基因编码PPAR 视黄醛视黄醛罗格列酮罗格列酮PPAR 的活化能够调节特殊基因的转录的活化能够调节特殊基因的转录第84页，讲稿共94张，创作于星期日临床药理学临床药理学单一剂量时的血浆半衰期单一剂量时的血浆半衰期3-43-4小时，与剂量无关小时，与剂量无关在体内大部分与白蛋白结合（在体内大部分与白蛋白结合（99.8%99.8%）通过细胞色素通过细胞色素P450P450酶的同工酶酶的同工酶2 2C8C8代谢代谢64%64%通过尿内

32、排泄，通过尿内排泄，23%23%通过粪便排泄通过粪便排泄药代动力学不受种族、年龄、吸烟、饮酒影响，药代动力学不受种族、年龄、吸烟、饮酒影响，但与性别和体重有关。但与性别和体重有关。与阿卡波糖、地高辛、格列苯脲、二甲双胍、硝与阿卡波糖、地高辛、格列苯脲、二甲双胍、硝 苯吡啶、雷尼替丁及华法令等药物无相互作用苯吡啶、雷尼替丁及华法令等药物无相互作用第85页，讲稿共94张，创作于星期日单一用药可明显降低空腹血糖、餐后血糖和单一用药可明显降低空腹血糖、餐后血糖和HbAHbA1C1C1212个月后持久的血糖控制优于格列苯脲个月后持久的血糖控制优于格列苯脲单一用药和与二甲双胍、磺脲类或胰岛素合用均有效单一

33、用药和与二甲双胍、磺脲类或胰岛素合用均有效每天服用一次或两次均有效每天服用一次或两次均有效未用过药物治疗的患者使用效果更明显未用过药物治疗的患者使用效果更明显其他药物控制不佳的患者使用亦有效其他药物控制不佳的患者使用亦有效肥胖和非肥胖患者使用均有效肥胖和非肥胖患者使用均有效血血 糖糖 控控 制制第86页，讲稿共94张，创作于星期日其他临床作用其他临床作用直接降低胰岛素抵抗直接降低胰岛素抵抗改善改善 细胞功能细胞功能显著降低内源性胰岛素的水平显著降低内源性胰岛素的水平显著降低游离脂肪酸水平显著降低游离脂肪酸水平第87页，讲稿共94张，创作于星期日对心血管疾病危险性的影响对心血管疾病危险性的影响减

34、轻微量白蛋白尿减轻微量白蛋白尿长期治疗能降低总胆固醇：长期治疗能降低总胆固醇：HDLHDL的比值的比值显著降低高甘油三酯患者的甘油三酯的水平显著降低高甘油三酯患者的甘油三酯的水平显著降低舒张压显著降低舒张压具有减少微血管和大血管并发症发生的潜力具有减少微血管和大血管并发症发生的潜力第88页，讲稿共94张，创作于星期日自身稳定模型评价自身稳定模型评价(HOMA)HOMA)胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)IR)计分下降计分下降 细胞功能细胞功能(BCF)BCF)计分提高计分提高血游离脂肪酸下降血游离脂肪酸下降对减轻胰岛素抵抗有重要意义对减轻胰岛素抵抗有重要意义尿白蛋白排量下降尿白蛋白排量下降超过超过S

35、USU对照组下降的程度对照组下降的程度提示可能对血管有直接作用提示可能对血管有直接作用第89页，讲稿共94张，创作于星期日临床安全性和耐受性临床安全性和耐受性单一治疗或与其他药物联合治疗时耐受性良好单一治疗或与其他药物联合治疗时耐受性良好包括老年或肾功能不全的患者在内的大多数患包括老年或肾功能不全的患者在内的大多数患 者耐受性均良好者耐受性均良好无药物相关性的低血糖，与磺脲类合用不增加无药物相关性的低血糖，与磺脲类合用不增加 低血糖发生率低血糖发生率无药物相关性的胃肠道副反应无药物相关性的胃肠道副反应无药物相关性的乳酸性酸中毒无药物相关性的乳酸性酸中毒无药物相关性的肝脏毒性无药物相关性的肝脏毒

36、性良好的心血管系统安全性良好的心血管系统安全性第90页，讲稿共94张，创作于星期日曲格列酮在批准上市前对照性临床实验中，较安慰曲格列酮在批准上市前对照性临床实验中，较安慰 剂有更多的转氨酶升高及少见可逆性黄疸。剂有更多的转氨酶升高及少见可逆性黄疸。上市后临床检测中已发现上市后临床检测中已发现1010余例严重肝损害，导致余例严重肝损害，导致 肝移植或死亡肝移植或死亡罗格列酮在离体肝细胞毒性实验中，毒性远较曲格罗格列酮在离体肝细胞毒性实验中，毒性远较曲格 列酮为低列酮为低在安慰剂、在安慰剂、SUSU、二甲双胍对照临床研究中，罗格列二甲双胍对照临床研究中，罗格列 酮、吡格列酮经数千例观察未发现有损肝

37、现象酮、吡格列酮经数千例观察未发现有损肝现象肝损害肝损害第91页，讲稿共94张，创作于星期日心脏损害心脏损害 动物实验，各种格列酮皆可引起血浆容量扩张，心脏肥动物实验，各种格列酮皆可引起血浆容量扩张，心脏肥大大临床上，罗格列酮应用一年，经超声心动图监测，尚未发临床上，罗格列酮应用一年，经超声心动图监测，尚未发现心脏有结构及功能上的变化。现心脏有结构及功能上的变化。上呼吸道感染、水肿、贫血上呼吸道感染、水肿、贫血少数患者应用罗格列酮可出现轻中度贫血和水肿少数患者应用罗格列酮可出现轻中度贫血和水肿(分别为分别为1.9%1.9%，4.8%)4.8%)但可无须中断治疗；其中与二甲双胍合用，贫血但可无须中断治疗；其中与二甲双胍合用，贫血发生上率则明显增加（发生上率则明显增加（8.1%8.1%）第92页，讲稿共94张，创作于星期日用药方法用药方法n此药清除半衰期约为此药清除半衰期约为3.64-3.783.64-3.78小时小时.n剂量剂量:临床试验常用剂量罗格列酮临床试验常用剂量罗格列酮:2-8:2-8mg/mg/天；天；吡格列酮吡格列酮15-45mg/15-45mg/天天n途径途径:口服口服n次数次数:每日每日1 1次次第93页，讲稿共94张，创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第94页，讲稿共94张，创作于星期日