糖尿病与心力衰竭课件.ppt

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1、关于糖尿病与心力衰竭现在学习的是第1页，共31页重重 要要 性性糖尿病糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因是动脉粥样硬化重要危险因素素,但人们尚未充分认识到但人们尚未充分认识到DM是心力衰是心力衰竭竭(HF)的重要独立危险因素的重要独立危险因素弗明汉研究发现弗明汉研究发现,DM患者患者HF发生率比发生率比非非DM男性高男性高4倍倍,女性高女性高8倍倍DM可进一步恶化可进一步恶化HF的预后的预后,显著增加显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存患者住院率及死亡率。二者并存,预预后极差后极差Ramachandran A.Epidemiology of heart disease in type

2、2 diabetes.Medicographia,2007,29:207-212现在学习的是第2页，共31页内容提要内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病二、糖尿病CHF临床特征临床特征三、三、DM患者患者HF的预防及治疗的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响四、降糖药物对心血管病影响现在学习的是第3页，共31页一、一、糖尿病心力衰竭发病机制糖尿病心力衰竭发病机制除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化 主要与主要与糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病有关。包括有关。包括:糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变糖

3、尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病性心脏自主神经病变 此外此外,DM高动力循环、高循环血容量高动力循环、高循环血容量,也是也是 易发易发HF的重要因素的重要因素Hayat SA,Patel B,Khattar RS,et al.Diabetic cardiomyopathy:mechanisms,diagnosis and treatment.Clinical Science,2004,107:539-557 现在学习的是第4页，共31页是是一一种种独独特特的的心心肌肌疾疾病病进进程程,与与高高血血压压、心心肌肌缺缺血血无无关关,也也不不同同于于原原发发扩扩张张型型心心肌肌病

4、病。其其发发生生率率男男性性DM增增加加2倍倍,女女性性增增加加5倍倍,HF相相对对风风险险是是一一般般人人群群的的5倍倍病病理理特特点点:早早期期是是心心肌肌间间质质和和血血管管周周围围纤纤维维化化,过过碘碘酸酸Schiff(PAS)-阳阳性性物物质质沉沉积积,心心肌肌细细胞胞肥肥厚厚、心心肌肌微微血血管管基基底底膜膜增增厚厚和和小小动动脉脉瘤瘤形形成成;晚晚期期心心室室重重构构,心室腔扩张心室腔扩张糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病(DCM)现在学习的是第5页，共31页 原原 因因 机机 制制糖代谢障碍糖代谢障碍 过量过量AGE和和ROS生成生成,导致导致NO失失 活活:心肌胶原沉积和纤维化心肌

5、胶原沉积和纤维化 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 FFAs/甘油三酯堆积甘油三酯堆积:脂毒性导致细脂毒性导致细 胞坏死胞坏死/凋亡凋亡RAS激活激活 心肌细胞肥大心肌细胞肥大/凋亡凋亡;醛固酮致心肌醛固酮致心肌 间质纤维增生间质纤维增生/微血管周围胶原积聚微血管周围胶原积聚现在学习的是第6页，共31页多多元元醇醇通通道道活活性性增增加加 糖糖不不能能代代谢谢,多多元元醇醇通通路路激激活活,细细胞胞内内糖糖转转变变为为山山梨梨醇醇。大大量量山山梨梨醇醇蓄蓄积积,细细胞胞内高渗内高渗,细胞渗透性水肿细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍破裂及功能障碍糖糖基基化化终终产产物物(AGE)增增加加 AGEs 通通过过细细

6、胞胞因因子子增增殖殖作作用用,促促进进血血管管壁壁基基底底膜膜增增厚厚;糖糖化化的的纤纤维维蛋蛋白白沉沉积积,微血管闭塞微血管闭塞,糖尿病微血管病变糖尿病微血管病变现在学习的是第7页，共31页己糖胺旁路激活己糖胺旁路激活 正常仅正常仅35%葡萄糖通过己糖胺葡萄糖通过己糖胺旁路旁路(HBP)代谢。高血糖代谢。高血糖,HBP活化活化,从而促进从而促进 PAI-1和和TGF-1 转录转录,两者都与心肌损害有关两者都与心肌损害有关蛋白激酶蛋白激酶C激活激活 高血糖使细胞内二酯酰甘油高血糖使细胞内二酯酰甘油,激活激活PKC;AGEs与其受体相互作用激活与其受体相互作用激活PKC;氧化氧化应激及应激及FF

7、A等激活等激活PKC PKC通路激活导致微血管功能障碍通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质细胞外基质沉积沉积,促发微血管病变促发微血管病变/心肌损害心肌损害现在学习的是第8页，共31页高血糖高血糖细胞内血糖过剩细胞内血糖过剩超氧化物生成超氧化物生成多元醇旁路多元醇旁路 AGEs生成生成 PKC活化活化 己糖胺旁路己糖胺旁路糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病性心脏自主神经病变现在学习的是第9页，共31页 糖尿病心脏自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变早期早期:心脏迷走神经末梢受损害心脏迷走神经末梢受损害,心交感心交感神经张力

8、相对优势神经张力相对优势,心率常常偏快心率常常偏快晚期晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快而心率不快,且心率变异性减低且心率变异性减低 应激状态易发生猝死应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，无痛性心肌梗死，使使DM病人存活率下降病人存活率下降44%85%。现在学习的是第10页，共31页糖尿病糖尿病CHF临床相关因素临床相关因素危险因素危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及压及DM并发症多者并发症多者,HF发生率高发生率高应激状态下应激状态下:如感染、酮症更易发生如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿微量白蛋白尿

9、:是是DM合并症的危险因素合并症的危险因素,也是也是HF的危险因素的危险因素HbA1c水平水平:舒张功能障碍的严重程度正相关舒张功能障碍的严重程度正相关ECG左室肥大左室肥大:是预后不良的指标是预后不良的指标现在学习的是第11页，共31页二、糖尿病二、糖尿病CHF临床特征临床特征 早期呈无症状性舒张功能障碍早期呈无症状性舒张功能障碍 一旦出现心衰一旦出现心衰,以急性左心衰竭以急性左心衰竭(舒张舒张 性心衰性心衰)为主为主 晚期心室腔扩张晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力出现慢性充血性心力 衰竭衰竭。顽固心衰和顽固心衰和(或或)猝死更为常见猝死更为常见现在学习的是第12页，共31页图图 糖尿病性

10、心肌病左室舒张功能曲线糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积左室舒张末期容积(前负荷前负荷)肺肺毛毛细细血血管管楔楔嵌嵌压压正常人正常人糖尿病糖尿病性心肌性心肌病病人病病人任何增加前负荷的因任何增加前负荷的因素均可导致急性左心素均可导致急性左心衰竭衰竭现在学习的是第13页，共31页实验室检查实验室检查1.左心室肥大左心室肥大 UCG标准标准:左心室质量左心室质量 男男125g/m2 女女110g/m2 ECG标准标准:男性男性(RavL+SV3)QRS时间时间 2440mmms；女性女性 (RavL+SV3+8)QRS时间时间2.BNP或或NT-proBNP增高增高 与舒张功能障碍呈正

11、与舒张功能障碍呈正相关相关,且独立于心室肥厚且独立于心室肥厚Levy D,Garrison RJ,Savage DD,et al.N Engl J Med,1990,322:15611566现在学习的是第14页，共31页3.超声超声:舒张功能障碍舒张功能障碍 二尖瓣血流频谱异常二尖瓣血流频谱异常早期早期:弛缓减慢弛缓减慢,E峰下降峰下降,A峰升高峰升高,E/A 1,称弛缓受损期称弛缓受损期随病情进展随病情进展:左室顺应性减退左室顺应性减退,左房压增左房压增高高,二尖瓣跨瓣压差增大二尖瓣跨瓣压差增大,流速增加流速增加,E峰增高峰增高,左室压快速上升左室压快速上升,1E/A2,称限制型充盈期称限制

12、型充盈期现在学习的是第15页，共31页 肺静脉血流频谱异常肺静脉血流频谱异常 测定收缩期波测定收缩期波(S)、舒张期波舒张期波(D)和舒张末心房血流和舒张末心房血流逆向波逆向波(Ar)。正常正常S/D1,Ar波流速低、持续时间短、峰值流波流速低、持续时间短、峰值流速速35cm/s早期左室弛缓减退时早期左室弛缓减退时,S/D比值增加。随之比值增加。随之,左左室顺应性减退室顺应性减退,S波逐渐降低波逐渐降低,D波逐渐升高波逐渐升高,S/D1,Ar波流速增加、持续时间延长波流速增加、持续时间延长.可用于二尖瓣血流频谱可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化伪正常化”的鉴别的鉴别 现在学习的是第16页，共31页

13、三、三、DM患者患者HF的预防及治疗的预防及治疗 1.多种危险因素综合控制多种危险因素综合控制 强化治疗强化治疗,微血管病微血管病/大血管病风险大血管病风险4060%血糖控制血糖控制 有效抑制有效抑制AGEs生成生成 UKPDS显示显示:HbA1c减少减少1%DM死亡风险死亡风险21%,MI减少减少14%。餐前血糖餐前血糖:5.16.1mmol/L 餐后餐后2h血糖血糖:7.07.8mmol/L HbA1c:6.5%UKPDS:靶标靶标6mmol/L,可显著可显著心衰发生率心衰发生率现在学习的是第17页，共31页 血压控制血压控制 UKPDs研究研究:HF发生率发生率56%建建 议议DM病病:

14、1g/24h)或或CVD时时:125/75mmHg为为达达标标常常需需3种种药药联联合合,ACEI、ARBs和和长长效效钙钙拮拮抗剂是首选抗剂是首选 Opie等等荟荟萃萃58010例例高高血血压压治治疗疗4年年,ACEI和和ARBs新新发发DM20%,钙钙拮拮抗抗剂剂 16%;而而-B/利利尿尿剂剂新新发发DM,是是对对照照组组4倍倍。替替米米沙沙坦坦具具有有PPAR-激动剂作用激动剂作用,除降压还可改善胰岛素抵抗除降压还可改善胰岛素抵抗Opie LH,Schall R.Old antihypertensive and new diabetes.J Hypertens,2004,22:1453

15、-1458现在学习的是第18页，共31页 血脂控制血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和和HPS证明证明:他汀治疗使他汀治疗使DM主要主要CV事事件风险降低件风险降低37%。和非。和非DM人群相比人群相比,DM人群获益人群获益更大更大CHO4.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,TG1.7mmol/L FIELD研究研究:非诺贝特降低非诺贝特降低TG,并未降低并未降低T2DM冠心病事件风险冠心病事件风险 Woodman RJ,Chew GT,Watts GF.Mechanisms,significance and treatment of vascular

16、 dysfunction in type 2 diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs,2005,65:31-74 现在学习的是第19页，共31页2.亚临床亚临床DCM的防治的防治 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 醛糖还原酶醛糖还原酶(AR)抑制剂抑制剂 抑制抑制AR活性活性,纠正多元纠正多元 醇代谢紊乱醇代谢紊乱 依帕司他已在欧洲依帕司他已在欧洲/日本上市日本上市;雷尼司他的一项雷尼司他的一项 多中心多中心/随机随机/双盲双盲/安慰剂对照研究安慰剂对照研究,可有效改可有效

17、改 善善DM周围神经病变周围神经病变现在学习的是第20页，共31页糖基化终产物糖基化终产物(AGEs)抑制剂抑制剂 四氢噻唑衍生物四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制抑制AGEs形形 成成,阻断肾小球硬化及阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积在肾小球沉积 AGEs中和抗体中和抗体:也正在研究中也正在研究中 己糖胺途径己糖胺途径(HBP)抑制剂抑制剂 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临 床实验证据床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,et al.

18、Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J.Diabetes,2004,53(11):2921-2930.现在学习的是第21页，共31页 转转化化生生长长因因子子(TGF)抑抑制制剂剂 日日本本已已将将曲曲尼尼司司特特(tranilast)用用于于临临床床,治治疗疗后后间间质质纤纤维维化化减减轻轻。然然而研究处于早期而研究

19、处于早期.PKC抑抑制制剂剂 PKC-亚亚型型主主要要参参与与DM微微血血管管病病发发病病,Arxxant是是其其特特异异抑抑制制剂剂。多多个个随随机机/双双盲盲/安安慰慰剂剂对对照照临临床床试试验验:能能改改善善、延延缓缓/逆逆转转DM视视网网膜膜病变病变/肾脏病变肾脏病变/DM神经病变神经病变Bril V,Buchanan RA.Long-term effects of ranirestat(AS-3201)on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy.DiabetesC

20、are,2006,29(1):68-72 现在学习的是第22页，共31页3.心力衰竭治疗心力衰竭治疗急性左心衰竭处理急性左心衰竭处理 治疗治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂吸氧、利尿、血管扩张剂(硝酸盐类硝酸盐类/硝普钠硝普钠)吗啡；吗啡；一般不用洋地黄一般不用洋地黄 预防预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类硝酸盐类现在学习的是第23页，共31页心力衰竭长期治疗心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs 除非禁忌除非禁忌/不耐受，不耐受，DM合并合并HF均均应使用。应使用。HOPE研究研究HF发病率发病率33%,新发新发T2DM风险风险44%。ARBs作用与作用与ACEI

21、相似相似,不能耐受不能耐受ACEI可用可用ARBs替代替代阻滞剂阻滞剂 大量证据大量证据1阻滞剂阻滞剂DM患者患者HF死亡率及死亡率及猝死。猝死。醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗剂剂 EPHESUS试试验验证证实实DM和和非非DM患者同样获益患者同样获益现在学习的是第24页，共31页四、四、降糖药物对心血管病影响降糖药物对心血管病影响1.胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 磺脲类磺脲类:格列苯脲格列苯脲(优降糖优降糖)、格列齐特、格列齐特(达美康达美康)格列美脲格列美脲(亚莫利亚莫利)与与细细胞胞膜膜磺磺酰酰脲脲受受体体结结合合,引引起起ATP敏敏感感钾钾通通道道(KATP通通道道)关关闭闭和和细细胞胞

22、膜膜去去极极化化。这这将将依依次次开开放放电电压压-门门控控钙钙通通道道,导导致致钙钙离离子子内内流流和和胰胰岛岛素素颗颗粒粒后后续分泌续分泌.现在学习的是第25页，共31页 优优降降糖糖同同时时与与胰胰腺腺细细胞胞和和心心肌肌细细胞胞位位点点结结合合；而而达达美美康康、亚亚莫莫利利仅仅与与胰胰腺腺细细胞胞结结合合。优优降降糖糖对对缺缺血血心心肌肌影影响响:治治疗疗后后LVEF明明显显,室室壁壁运运动动显显著著恶恶化化。新新一一代代达达美美康康/亚亚莫莫利利治治疗疗DM,其其AMI死死亡亡率与非率与非DM相似相似;而优降糖治疗后而优降糖治疗后AMI死亡率增高死亡率增高非非磺磺脲脲类类促促分分泌

23、泌剂剂:如如瑞瑞格格列列奈奈(诺诺和和龙龙)和和那那格格列列奈奈(糖力糖力)的心血管影响报道尚少的心血管影响报道尚少Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-503现在学习的是第26页，共31页2.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 双胍类双胍类:UKPDS 34研究研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素相二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比比,发生发生DM心血管事件和死亡均低。特别是与任何心血管事件和死

24、亡均低。特别是与任何原因的心衰住院增加无关原因的心衰住院增加无关metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure.但二甲双胍致乳酸酸中毒但二甲双胍致乳酸酸中毒,在严重在严重HF相对禁忌相对禁忌Eurich DT.Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systemati

25、c review.BMJ.2007,335:497-503 现在学习的是第27页，共31页噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZDs)类类:PPAR-激动剂激动剂 匹格列奈匹格列奈(瑞彤瑞彤)、罗格列奈、罗格列奈(文迪雅文迪雅)瑞瑞彤彤:PROactive研研究究 降降低低T2DM死死亡亡率率,减减少非致命性少非致命性MI和卒中发生率和卒中发生率文文迪迪雅雅:晚晚近近Nissen荟荟萃萃24项项研研究究，使使心心脏脏事事件件43%,心脏死亡心脏死亡64%,引起争议引起争议Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,et al.Secondary prevention of ma

26、crovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study:a randomized controlled trial.Lancet,2005,366:1279-1289 现在学习的是第28页，共31页RECORD研研究究:20012008年年完完成成,最最近近作作中中期期分分析析:文文迪迪雅雅并并未未增增加加心心血血管管事事件件,但但尚尚不不能能作作最最终终定论。定论。目目前前FDA已已将将文文迪迪雅雅说说明明书书心心肌肌缺缺血血事事件件列列入入安安全全警告部分警告部分 此此外外,该该类类药药引引起起体

27、体液液潴潴留留,可可能能恶恶化化心心功功能能,在在NYHA 级患者相对禁忌级患者相对禁忌Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med,2007,356:2457-2471 Krall RL.The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction.N Engl J Med,2007,357:28-38 现在学习

28、的是第29页，共31页3.胰岛素治疗胰岛素治疗在缺血应激期使用胰岛素控制血糖在缺血应激期使用胰岛素控制血糖,可可提高心肌灌注和改善舒张功能提高心肌灌注和改善舒张功能DIGAMI研究研究:心肌梗死后立即强化胰心肌梗死后立即强化胰岛素治疗岛素治疗,可减少可减少DM病人的死亡率病人的死亡率 von Bibra H,et al.Augmented metabolic control improves myocardial diastolic function and perfusion in patients with non-insulin dependent diabetes.Heart,2004,90:1483-1484Malmberg K.Prospective randomized study of intensive insulin treatment on long-term survivalafteracute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.BMJ,1997,314:1512-1515现在学习的是第30页，共31页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第31页，共31页