糖尿病与心力衰竭--幻灯-课件.ppt

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1、糖尿病与心力衰竭糖尿病与心力衰竭重重 要要 性性糖尿病糖尿病(DM)是动脉粥样硬化重要危险因是动脉粥样硬化重要危险因素素,但人们尚未充分认识到但人们尚未充分认识到DM是心力衰是心力衰竭竭(HF)的重要独立危险因素的重要独立危险因素弗明汉研究发现弗明汉研究发现,DM患者患者HF发生率比发生率比非非DM男性高男性高4倍倍,女性高女性高8倍倍DM可进一步恶化可进一步恶化HF的预后的预后,显著增加显著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存患者住院率及死亡率。二者并存,预预后极差后极差Ramachandran A.Epidemiology of heart disease in type 2 diabet

2、es.Medicographia,2007,29:207-212内容提要内容提要一、糖尿病心力衰竭发病机制一、糖尿病心力衰竭发病机制二、糖尿病二、糖尿病CHF临床特征临床特征三、三、DM患者患者HF的预防及治疗的预防及治疗四、降糖药物对心血管病影响四、降糖药物对心血管病影响一、一、糖尿病心力衰竭发病机制糖尿病心力衰竭发病机制除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化 主要与主要与糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病有关。包括有关。包括:糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病性心脏自主神经病变

3、此外此外,DM高动力循环、高循环血容量高动力循环、高循环血容量,也是也是 易发易发HF的重要因素的重要因素Hayat SA,Patel B,Khattar RS,et al.Diabetic cardiomyopathy:mechanisms,diagnosis and treatment.Clinical Science,2004,107:539-557 原原 因因 机机 制制糖代谢障碍糖代谢障碍 过量过量AGE和和ROS生成生成,导致导致NO失失 活活:心肌胶原沉积和纤维化心肌胶原沉积和纤维化 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 FFAs/甘油三酯堆积甘油三酯堆积:脂毒性导致细脂毒性导致细 胞坏死胞坏死

4、/凋亡凋亡RAS激活激活 心肌细胞肥大心肌细胞肥大/凋亡凋亡;醛固酮致心肌醛固酮致心肌 间质纤维增生间质纤维增生/微血管周围胶原积聚微血管周围胶原积聚多多元元醇醇通通道道活活性性增增加加 糖糖不不能能代代谢谢,多多元元醇醇通通路路激激活活,细细胞胞内内糖糖转转变变为为山山梨梨醇醇。大大量量山山梨梨醇醇蓄蓄积积,细细胞胞内内高高渗渗,细细胞胞渗渗透透性性水水肿肿/破破裂裂及及功功能障碍能障碍糖糖基基化化终终产产物物(AGE)增增加加 AGEs 通通过过细细胞胞因因子子增增殖殖作作用用,促促进进血血管管壁壁基基底底膜膜增增厚厚;糖糖化化的的纤纤维维蛋蛋白白沉沉积积,微微血血管管闭闭塞塞,糖糖尿尿病

5、病微微血血管管病病变变己糖胺旁路激活己糖胺旁路激活 正常仅正常仅35%葡萄糖通过己葡萄糖通过己糖胺旁路糖胺旁路(HBP)代谢。高血糖代谢。高血糖,HBP活化活化,从从而促进而促进 PAI-1和和TGF-1 转录转录,两者都与心肌两者都与心肌损害有关损害有关蛋白激酶蛋白激酶C激活激活 高血糖使细胞内二酯酰甘油高血糖使细胞内二酯酰甘油,激活激活PKC;AGEs与其受体相互作用激活与其受体相互作用激活PKC;氧化应激及氧化应激及FFA等激活等激活PKC PKC通路激活导致微血管功能障碍通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基细胞外基质沉积质沉积,促发微血管病变促发微血管病变/心肌损害心肌损害 糖尿病心脏

6、自主神经病变糖尿病心脏自主神经病变早期早期:心脏迷走神经末梢受损害心脏迷走神经末梢受损害,心交感心交感神经张力相对优势神经张力相对优势,心率常常偏快心率常常偏快晚期晚期:心脏迷走和交感神经末梢均受损心脏迷走和交感神经末梢均受损,而心率不快而心率不快,且心率变异性减低且心率变异性减低 应激状态易发生猝死应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，无痛性心肌梗死，使使DM病人存活率下降病人存活率下降44%85%。糖尿病糖尿病CHF临床相关因素临床相关因素危险因素危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及并高血压及DM并发症多者并发症多者,HF发生率高发生率高应激状态下

7、应激状态下:如感染、酮症更易发生如感染、酮症更易发生HF微量白蛋白尿微量白蛋白尿:是是DM合并症的危险因素合并症的危险因素,也是也是HF的危险因素的危险因素HbA1c水平水平:舒张功能障碍的严重程度正相舒张功能障碍的严重程度正相关关ECG左室肥大左室肥大:是预后不良的指标是预后不良的指标图图 糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积左室舒张末期容积(前负荷前负荷)肺肺毛毛细细血血管管楔楔嵌嵌压压正常人正常人糖尿病糖尿病性心肌性心肌病病人病病人任何增加前负荷任何增加前负荷的因素均可导致的因素均可导致急性左心衰竭急性左心衰竭3.超声超声:舒张功能障碍舒张功能障碍

8、 二尖瓣血流频谱异常二尖瓣血流频谱异常早期早期:弛缓减慢弛缓减慢,E峰下降峰下降,A峰升高峰升高,E/A 1,称弛缓受损期称弛缓受损期随病情进展随病情进展:左室顺应性减退左室顺应性减退,左房压左房压增高增高,二尖瓣跨瓣压差增大二尖瓣跨瓣压差增大,流速流速增加增加,E峰增高峰增高,左室压快速上升左室压快速上升,1E/A2,称限制称限制型充盈期型充盈期 肺静脉血流频谱异常肺静脉血流频谱异常 测定收缩期波测定收缩期波(S)、舒张期波舒张期波(D)和舒张末心房和舒张末心房血流逆向波血流逆向波(Ar)。正常正常S/D1,Ar波流速低、持续时间短、峰值波流速低、持续时间短、峰值流速流速35cm/s早期左室

9、弛缓减退时早期左室弛缓减退时,S/D比值增加。随之比值增加。随之,左室顺应性减退左室顺应性减退,S波逐渐降低波逐渐降低,D波逐渐升高波逐渐升高,S/D1,Ar波流速增加、持续时间延长波流速增加、持续时间延长.可用于二尖瓣血流频谱可用于二尖瓣血流频谱“伪正常化伪正常化”的鉴别的鉴别 血压控制血压控制 UKPDs研究研究:HF发生率发生率56%建建议议DM病病:1g/24h)或或CVD时时:125/75mmHg为为达达标标常常需需3种种药药联联合合,ACEI、ARBs和和长长效效钙拮抗剂是首选钙拮抗剂是首选 Opie等等荟荟萃萃58010例例高高血血压压治治疗疗4年年,ACEI和和ARBs新新发发

10、DM20%,钙钙拮拮抗抗剂剂 16%;而而-B/利利尿尿剂剂新新发发DM,是是对对照照组组4倍倍。替替米米沙沙坦坦具具有有PPAR-激激动动剂剂作作用用,除除降降压压还还可改善胰岛素抵抗可改善胰岛素抵抗Opie LH,Schall R.Old antihypertensive and new diabetes.J Hypertens,2004,22:1453-1458 血脂控制血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和和HPS证明证明:他汀治疗使他汀治疗使DM主要主要CV事件风险降低事件风险降低37%。和非。和非DM人群相比人群相比,DM人群获益更大人群获益更大CHO4

11、.0mmol/L,LDL-C2.0mmol/L,TG1.7mmol/L FIELD研究研究:非诺贝特降低非诺贝特降低TG,并未降低并未降低T2DM冠心病事件风险冠心病事件风险 Woodman RJ,Chew GT,Watts GF.Mechanisms,significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs,2005,65:31-74 2.亚临床亚临床DCM的防治的防治 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 ACEI/ARBs

12、/醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 醛糖还原酶醛糖还原酶(AR)抑制剂抑制剂 抑制抑制AR活性活性,纠正多元纠正多元 醇代谢紊乱醇代谢紊乱 依帕司他已在欧洲依帕司他已在欧洲/日本上市日本上市;雷尼司他的一项雷尼司他的一项 多中心多中心/随机随机/双盲双盲/安慰剂对照研究安慰剂对照研究,可有效改可有效改 善善DM周围神经病变周围神经病变糖基化终产物糖基化终产物(AGEs)抑制剂抑制剂 四氢噻唑衍生物四氢噻唑衍生物OPB-9195，抑制抑制AGEs形形 成成,阻断肾小球硬化及阻断肾小球硬化及AGEs在肾小球沉积在肾小球沉积 AGEs中和抗体中和抗体:也正在研究中也正在研究中 己糖胺途径己糖胺途径(

13、HBP)抑制剂抑制剂 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制抑制DM大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临 床实验证据床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,et al.Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J.Diabe

14、tes,2004,53(11):2921-2930.转转化化生生长长因因子子(TGF)抑抑制制剂剂 日日本本已已将将曲曲尼尼司司特特(tranilast)用用于于临临床床,治治疗疗后后间间质质纤纤维维化化减轻。减轻。然而研究处于早期然而研究处于早期.PKC抑抑制制剂剂 PKC-亚亚型型主主要要参参与与DM微微血血管管病病发发病病,Arxxant是是其其特特异异抑抑制制剂剂。多多个个随随机机/双双盲盲/安安慰慰剂剂对对照照临临床床试试验验:能能改改善善、延延缓缓/逆逆转转DM视网膜病变视网膜病变/肾脏病变肾脏病变/DM神经病变神经病变Bril V,Buchanan RA.Long-term ef

15、fects of ranirestat(AS-3201)on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72 心力衰竭长期治疗心力衰竭长期治疗ACEI/ARBs 除非禁忌除非禁忌/不耐受，不耐受，DM合并合并HF均应使用。均应使用。HOPE研究研究HF发病率发病率33%,新发新发T2DM风险风险44%。ARBs作用与作用与ACEI相似相似,不能耐受不能耐受ACEI可用可用ARBs替代替代阻滞剂阻滞剂 大量证据大量证据1阻滞剂

16、阻滞剂DM患者患者HF死亡死亡率及猝死。率及猝死。醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗剂剂 EPHESUS试试验验证证实实DM和和非非DM患者同样获益患者同样获益四、四、降糖药物对心血管病影响降糖药物对心血管病影响1.胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 磺磺脲脲类类:格格列列苯苯脲脲(优优降降糖糖)、格格列列齐齐特特(达达美美康康)格列美脲格列美脲(亚莫利亚莫利)与与细细胞胞膜膜磺磺酰酰脲脲受受体体结结合合,引引起起ATP敏敏感感钾钾通通道道(KATP通通道道)关关闭闭和和细细胞胞膜膜去去极极化化。这这将将依依次次开开放放电电压压-门门控控钙钙通通道道,导导致致钙钙离离子子内内流流和和胰胰岛岛素颗粒后续分泌

17、素颗粒后续分泌.优优降降糖糖同同时时与与胰胰腺腺细细胞胞和和心心肌肌细细胞胞位位点点结结合合；而而达达美美康康、亚亚莫莫利利仅仅与与胰胰腺腺细细胞胞结结合合。优优降降糖糖对对缺缺血血心心肌肌影影响响:治治疗疗后后LVEF明明显显,室室壁壁运运动动显显著著恶恶化化。新新一一代代达达美美康康/亚亚莫莫利利治治疗疗DM,其其AMI死死亡亡率率与与非非DM相相似似;而而优优降降糖糖治治疗后疗后AMI死亡率增高死亡率增高非非磺磺脲脲类类促促分分泌泌剂剂:如如瑞瑞格格列列奈奈(诺诺和和龙龙)和和那那格列奈格列奈(糖力糖力)的心血管影响报道尚少的心血管影响报道尚少Eurich DT.Benefits and

18、 harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure:systematic review.BMJ.2007,335:497-503噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZDs)类类:PPAR-激动剂激动剂 匹格列奈匹格列奈(瑞彤瑞彤)、罗格列奈、罗格列奈(文迪雅文迪雅)瑞瑞彤彤:PROactive研研究究 降降低低T2DM死死亡亡率率,减少非致命性减少非致命性MI和卒中发生率和卒中发生率文文迪迪雅雅:晚晚近近Nissen荟荟萃萃24项项研研究究，使使心心脏事件脏事件43%,心脏死亡心脏死亡64%,引起争议引起争议Do

19、rmandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study:a randomized controlled trial.Lancet,2005,366:1279-1289 RECORD研研究究:20012008年年完完成成,最最近近作作中中期期分分析析:文文迪迪雅雅并并未未增增加加心心血血管管事事件件,但但尚尚不能作最终定论。不能作最终定论。目目前前FDA已已将将文文迪迪雅雅

20、说说明明书书心心肌肌缺缺血血事事件件列列入入安全警告部分安全警告部分 此此外外,该该类类药药引引起起体体液液潴潴留留,可可能能恶恶化化心心功功能能,在在NYHA 级患者相对禁忌级患者相对禁忌Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med,2007,356:2457-2471 Krall RL.The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction.N Engl J Med,2007,357:28-38