阿维A及其在皮肤科的应用优秀PPT.ppt

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1、阿维阿维A A及其在皮肤科的应用及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病探讨所中国医学科学院皮肤病探讨所 孙建方孙建方 历 史 一、一、20世纪40年头的探讨认为维生素A是维持人体某些生理功能不行缺少的生命元素，并起先用来治疗某些角化性皮肤病，例如维生素A缺乏症、毛发红糠疹、毛发苔藓等。虽然有确定疗效，但所用剂量超出正常生理需求量（30005000U/d）的2060倍，引起了维生素 A过多的副反应，这也促使了对维生素A类药物的研制，并希望找到有更大疗效且平安性高的药物。至1968年Roche 试验室对维生素A的化学结构进行了改造，产生了1500余种的新产品，于1970年对多种维生素 A的衍生物进

2、行了临床探讨，开发出了多种维A酸类药物用于临床，变更了皮肤科的临床治疗现状。也是皮肤科治疗上的一次革命。二、维甲酸分类 目前可将维甲酸分为三代：目前可将维甲酸分为三代：第一代：1.全反式维甲酸（All-trans-retinioid Acid,tretinoin）2.13-顺维甲酸(Isotretinon,Accutane)其次代：1.阿维A酯（Etretinate,Tigason）2.阿维A(Etretin,Neotigason,Acitretin)第三代：1.芳香维甲酸已酯（Arotinoid ethyl ester）2.阿达帕林（Adapelene）3.他扎罗汀（Tazarotene）4

3、.Arotinoid Ro-15-0778三、维甲酸的治疗指数 治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。表表1 几种维甲酸药物的治疗指数比较几种维甲酸药物的治疗指数比较 维甲酸 高VitA症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数 全反式维甲酸 80 400 80/400=0.213-顺维甲酸 400 800 400/800=0.5阿维A酯 50 25 50/25=2.0阿维A 100 50 100/50=2.0莫维A胺 100 50 100/50=2.0芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.

4、05=2.0 可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而其次代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维甲酸高出10倍。四、维甲酸的作用机理 1、影响细胞的增殖和分化：、影响细胞的增殖和分化：调整表皮角质形成细胞的终末分化，使其平均体积削减，降低角质层的粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加，同时可抑制角质形成细胞的增殖。2、免疫调整作用：、免疫调整作用：对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可协助抗体产生，增加同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，并能抑制淋巴细胞增殖。3、抑制皮脂腺分泌：、抑制皮脂腺分泌：可使皮脂腺的基底细胞成熟过程延长，皮脂腺细胞数目削减，

5、皮脂腺中增殖细胞的比例下降，导致皮脂合成削减。4、抗炎作用、抗炎作用：可使中性粒细胞游走受到抑制，能损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。并能抑制皮肤中胶原酶及明胶酶的产生。5、抗增生及抗肿瘤作用：、抗增生及抗肿瘤作用：抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，削减聚胺的产生，使其具有抗增生的作用，增加细胞的修复实力，影响某些化学致癌物及X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也具有抗癌作用。6、抗黑素作用：、抗黑素作用：可抑制酪氨酸酶活性，削减黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。五、阿维A的药代动力学特点 口服阿维A 50mg，其达

6、峰浓度300400g/ml，达峰时间34小时。平均生物利用度72%（3695%），随食物同服，可明显增加其生物利用度。与血浆蛋白的结合率达98%以上，该药为非脂溶性，体内不易蓄积，一次口服后半衰期仅2小时，多次给药的半衰期为5060小时。该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A，原药及异构体进一步通过侧链分解及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，推想长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄，药物的血浆浓度降至到可检的敏感性（6ng/ml）以下。本药主要通过肾及胆汁排泄。值得留意的是部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，应留意其药代动力学特点。与阿维A酯相比，阿维A的药代特点是生物利用度高，

7、达72%（3695%），半衰期短5060小时，不易在组织内蓄积。六、临床应用 阿维A主要用于治疗：角化性皮肤病等。各型银屑病、1、阿维、阿维A单疗治疗银屑病：单疗治疗银屑病：Berbis 接受双盲试验赐予58例寻常型银屑病患者口服阿维A 30mg/d，治疗6周，患者的PASI积分平均下降了67%。Lassus 对17例寻常型银屑病患者口服阿维A 25 mg/d，疗程8周，PASI积分下降80%，而比照组则下降30%。发觉治疗组84%患者皮损消退明显，比照 组为80%，二者疗效相当。多位作者对红皮病型银屑病接受1050 mg/d的方案治疗，疗程68周，临床 治愈率达80%以上。Lassus赐予6

8、6例掌跖脓疱型银屑病患者30 mg/d的阿维A治疗12周，全部患者皮损有90%的消退。Kragblle赐予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维A 40 mg/d，8周，75%的患者PASI积分明显改善。2、阿维、阿维A的联合应用治疗银屑病的联合应用治疗银屑病 阿维A合并PUVA 一项阿维A+PUVA与劝慰剂+PUVA比照视察，结果表明治疗组皮损清除时间为47.8天，比照组为 65.4天，完全消退患者治疗组为94%，比照组为65%（10周），刺激不良反应，治疗组为13.7%，比照组为19.9%。Ruzicka完成的一项为期8周的比照性探讨，治疗组口服阿维A 35mg/d+UVB治疗寻常型银屑病，结果有

9、大于75%皮损好转的患者占60%，而比照组劝慰剂+UVB，仅有24%的患者达到这个程度。阿维A除可与PUVA及UVB联合应用外，还可与皮质激素外用等同进合应用，主要达到提高疗效、削减用药剂量、削减不良反应目的。3、阿维、阿维A治疗角化性皮肤病：治疗角化性皮肤病：lauharanta接受阿维A 30mg/d,2月后改为1030mg/d，治疗17毛囊角化病，疗程4月，最终3 例痊愈，7例明显改善，3例中度改善。Bruckner治疗8例严峻常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首服阿维A 35mg/d，1月后改为1050mg/d（依据疗效增减），疗程4个月，结果3例痊愈，3例明显改善，2例中度改善。同样接受阿维

10、A 0.5mg/kg/d治疗3例充溢性掌跖角化，4月后取得中度改善。此外阿维A还可用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。4、阿维、阿维A治疗其他皮肤病：治疗其他皮肤病：Laubery治疗了59例扁平苔藓，口服阿维A 30mg/d，疗程24周，结果 45 例明显好转。Ruzicka初用阿维A 50mg/d，治疗20例皮肤红斑狼疮，疗程13周，结果8例痊愈，7例明显改善，5例疗效不明显。其他病种包括天疱疮、疱疹样皮炎、Grover 病、硬萎、皮肤乳头瘤病、大疱型表皮松解症 等。5、阿维、阿维A治疗皮肤肿瘤：治疗皮肤肿瘤：阿维阿维A可用于治疗：可用于治疗：BCC、SC

11、C、淋巴瘤、黑素瘤、粘 膜白斑、日光性角化等，但主要做为协助治疗。6、阿维、阿维A治疗病毒性疣：治疗病毒性疣：包括：泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发肓不良、巨大型尖锐湿疣等，阿维A 2050mg/d，疗程28周可取得满足疗效。七、阿维A的不良反应及对策 阿维A临床应用可引起诸多的不良反应，主要为维生素A过多症的表现。1.皮肤及粘膜反应：皮肤及粘膜反应：皮肤干燥：面部红斑、掌跖脱屑、皮肤萎缩、光敏感、皮肤脆性增加、出现瘙 痒、感觉异样等。粘膜干燥：有口干、鼻干、引起唇炎、口角 炎、鼻出血、鼻炎及结膜炎等。甲变更：表现为甲剥离、甲养分不良、甲 沟炎等。毛变更：毛囊炎、毛发脱落。皮肤粘膜干燥的

12、不良反应多在用药数周后出现，发生率高，报告在85100%，但一般患者均可耐受，不需停药。处理对策：可以外用护肤霜、保湿霜，避开戴隐形眼镜，某些中药方剂例生脉饮、麦冬汤也可运用。2.致畸性：致畸性：致畸主要发在怀孕前3个月内的服药者，主要的表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要出现流产和死胎。避开措施：如服异维A酸，则应在妊娠前4周及停药2 月之内避孕，如用阿维A，则应在治疗前4周，治疗期间及停药2年内，严格避孕。3.血脂的影响：血脂的影响：主要引起甘油三酯上升，也可有胆固醇及低密度脂蛋白上升，高密度脂蛋白降低，这些不良反应与服阿维A的量有关，在有高胆固醇血症倾向的患

13、者中更明显。预防方法：用药后定期检查，也可削减用量甚至停药，服用降酯药或鱼油，应低脂饮食。4.肝功影响：肝功影响：长期用药可引起肝功异样，出现AST、ALT、CPK、LDH、-GT上升，发生率在1428%之间，但程度多为轻中度异样。处理对策：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次，如发觉异样值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药。治疗期间应忌酒，低脂饮食，必要时服药。5.肌肉骨骼影响：肌肉骨骼影响：长期用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等到。处理对策：对7岁以下儿童尽量避开运用，长期用药应每612月

14、定期进行X线检查，主要查脊柱及长骨变更，留意骨骼、身高及生长率的变更。6.中枢神经系统：中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤变更。7.其他：其他：眼睛：眼痛、畏光、视力障碍、流泪、白 内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、里急 后重、胰腺炎，消化不良等。全身状况：疲惫、不适、发热、肌无力、食欲增加、性欲减退等。试验室变更：尿酸、非蛋白氮、血象及分 类上升等，也有WBC及血小板 下降。一般来说不良反应与药物用量相关，除骨骼系统影响为不逆性反应外，其余不良反应均可在停药后消逝或复原正常。八、药物的相互作用1、与维生素A合用易引起高维生素A综合征。2、与四环素合用，可引起假脑瘤变更，表 现为颅内高压，出现头痛，头昏及视觉 障碍等，与皮质类固醇合用，也可有这 一反应。3、与MTX合用增加肝酶毒性 总之总之多方面的作用机理多样化的生物效用多系统的不良反应 是阿维A其突出的特点，信任随着对该药作用机理的深化探讨，其临床适应证可能会进一步增加，成为皮肤科临床治疗的一种广泛而有效的手段。