医学免疫学Tolerance.ppt

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1、医学免疫学Tolerance2023/3/311现在学习的是第1页，共28页三个名词免疫耐受免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性特异性特异性特异性无应答状态。免疫耐受也称为负免疫应答负免疫应答。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原耐受原。免疫缺陷免疫缺陷：遗传或疾病等因素 非特异性非特异性非特异性非特异性免疫抑制免疫抑制：使用免疫抑制剂等 非特异性非特异性非特异性非特异性现在学习的是第2页，共28页免疫耐受性的定义 机体对某一抗原无反应性，而对其他抗原的反应性正常，所以是特异性免疫无反应，又称为免疫耐受性。所以免疫耐受性是指对机体免疫系统接触某一抗原后形成的特异性无应答状态特异性无应答

2、状态。现在学习的是第3页，共28页 非特异性免疫无反应性非特异性免疫无反应性 是指机体对任何抗原的刺激均不应答机体对任何抗原的刺激均不应答 1、免疫缺陷：免疫系统缺陷或免疫功能障碍；2、免疫抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成；现在学习的是第4页，共28页免疫耐受性与免疫抑制的区别 免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制 immune tolerance immunosuppression 形成原因形成原因 特异性TL或BL抑制或灭活 用人工方法使免疫功能暂 时抑制状态 对耐受原的需要对耐受原的需要 耐受原的持续存在 无需特异性抗原存在 持续时间持续时间 较长时间 暂时 对抗原刺激的反应性对抗原刺激的

3、反应性 特异性无反应性 对所有抗原无反应性 意意 义义 维持自身稳定 延长移植物存活时间 现在学习的是第5页，共28页免疫耐受第一节 免疫耐受的形成及表现第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床现在学习的是第6页，共28页免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫耐受1、胚胎期嵌合体形成的耐受2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受现在学习的是第7页，共28页免疫耐受的形成及表现1、胚胎期嵌合体形成的耐受Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（chimeras），出生后皮肤移植不排斥。现在学习的是第8页，共28页免疫耐受的形成及表现 2、在胚胎

4、期人工诱导的免疫耐受 Medawar等（1953年）：将CBA系黑鼠的淋巴细胞在胚胎期接种在A系白鼠的胚胎内，A系白鼠在成熟后能接受CBA系黑鼠的植皮而长期存活，揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段时，可人工诱导其对“非己”抗原产生耐受。现在学习的是第9页，共28页人工诱导新生期小鼠新生期小鼠免疫耐受现在学习的是第10页，共28页人工诱导成年期小鼠成年期小鼠免疫耐受反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂 不出现对不出现对BSA的抗体应答的抗体应答实实验验证证明明，成成年年鼠鼠也也可可诱诱导导免免疫疫耐耐受受，但但较较胚胚胎胎期期和新生期明显困

5、难。和新生期明显困难。现在学习的是第11页，共28页二、后天接触抗原导致的免疫耐受1、抗原因素、抗原剂量现在学习的是第12页，共28页抗原剂量与免疫耐受抗原剂量与免疫耐受过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受TI-Ag 需需高剂量高剂量才能诱导耐受才能诱导耐受TD-Ag低剂量和高剂量低剂量和高剂量均可诱导耐受均可诱导耐受低剂量低剂量 低区带耐受低区带耐受 仅使仅使T T细胞耐受细胞耐受高剂量高剂量 高区带耐受高区带耐受 T T、B B细胞均致耐受细胞均致耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐低剂量抗原长期在体内易致耐受受现在学习

6、的是第13页，共28页二、后天接触抗原导致的免疫耐受1、抗原因素、抗原类型及剂型、抗原类型及剂型 分子量小的抗原导致免疫耐受能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为致耐原、抗原免疫途径、抗原免疫途径 口服或静脉注入易致耐受口服或静脉注入易致耐受 静脉注射腹腔注射皮内、皮下注射现在学习的是第14页，共28页二、后天接触抗原导致的免疫耐受1、抗原因素、抗原持续存在、抗原持续存在 自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号、抗原表位特点、抗原表位特点诱导Treg细胞活化的抗原表位、抗原变异、抗原变异HIV现在学习的是第15页，共28页二、后天接触抗原导致的免疫耐受2 2、机体方面的因素、机体方面的因素 、遗

7、传背景（种属和品系）灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 、机体免疫状态免疫系统发育不成熟的个体易致耐；单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受；免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受联合用药才能使诱导耐受成为可能；现在学习的是第16页，共28页免疫耐受第一节 免疫耐受的形成及表现第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床现在学习的是第17页，共28页免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制一、中枢免疫耐受一、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1、胸腺内发育中的T

8、细胞 阴性选择识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡 2、骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态现在学习的是第18页，共28页胸腺内发育中的T细胞现在学习的是第19页，共28页免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制二二、外周免疫耐受外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制：1、克隆清除及免疫忽视 2、克隆无能及不活化 3、免疫调节细胞的作用 4、细胞因子的作用 5、信号转导障碍 6、免疫隔离部位的抗原现在学习的是第20页，共28页免疫耐受的细胞基础及形成机制现在学习

9、的是第21页，共28页B细胞的耐受途径现在学习的是第22页，共28页1、克隆清除及免疫忽视存在高亲和力TCR的T细胞，APC提呈自身抗原，共刺激分子表达低自身T细胞凋亡克隆清除存在低亲和力TCR的T细胞，APC提呈自身抗原，但不表达共刺激分子自身T细胞不足以活化免疫忽视免疫忽视病原体感染、自身抗原模拟APC活化共刺激分子表达诱导自身免疫应答（打破耐受）现在学习的是第23页，共28页2、克隆无能及不活化iDC能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子自身反应性T细胞克隆无能凋亡病原体感染APC活化共刺激分子表达诱导自身免疫应答（打破耐受）现在学习的是第24页

10、，共28页3、免疫调节细胞的作用Treg CD4+CD25+FoxP3+自然调节性T细胞胸腺适应性调节性T细胞外周依赖细胞接触和细胞因子抑制DC成熟、抑制Th1、CTL功能Treg 失去抑制自身免疫病现在学习的是第25页，共28页4、细胞因子的作用低浓度细胞因子自身反应性TL/BL有限增殖维持外周淋巴细胞库容免疫耐受高浓度细胞因子自身反应性TL/BL大量增殖外周淋巴细胞库容扩大打破免疫耐受自身免疫病现在学习的是第26页，共28页免疫耐受第一节 免疫耐受的形成及表现第二节 免疫耐受机制第三节 免疫耐受与临床现在学习的是第27页，共28页免疫耐受与临床免疫耐受与临床（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受 1、口服免疫原诱导局部免疫应答，抑制全身免疫应答 2、静脉注射抗原输注同种异型血细胞 3、移植骨髓或胸腺建立正常免疫网络调节功能 4、转染基因骨髓干细胞转染 5、脱敏治疗皮下多次注射小剂量变应原 6、防止感染减少/缓解自身免疫病 7、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 8、自身抗原肽拮抗剂的使用现在学习的是第28页，共28页