特殊杂质检查方法.ppt

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1、第三节第三节 特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法洪 岚定义：定义：在在生产和贮藏过程中可能引入生产和贮藏过程中可能引入特有特有的杂质的杂质。检查方法：检查方法：一、利用药物和杂质在一、利用药物和杂质在物理物理性质上的差异性质上的差异二、利用药物和杂质在化学性质上的差异二、利用药物和杂质在化学性质上的差异一、利用药物和杂质在物理性质上的差异一、利用药物和杂质在物理性质上的差异 （一）臭味及挥发性的差异（一）臭味及挥发性的差异 （二）颜色的差异（二）颜色的差异 （三）溶解行为的差异（三）溶解行为的差异 （四）（四）旋光性质的差异旋光性质的差异 （五）（五）对光吸收性质的差异对光吸收性质的差异 （六）

2、（六）吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异（一）臭味及挥发性的差异（一）臭味及挥发性的差异 药物（特别是药物（特别是挥发性挥发性药物）中如药物）中如存在具有特殊气味的杂质，可以由气存在具有特殊气味的杂质，可以由气味判断该杂质的存在。味判断该杂质的存在。乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、浓过氧乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、浓过氧化氢化氢（二）颜色的差异（二）颜色的差异 某些药物自身无色，但从生某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的有关物质，或产中引入了有色的有关物质，或其分解产物有颜色。其分解产物有颜色。（三）溶解行为的差异（三）溶解行为的差异 有的药物可溶于水、有机溶有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、

3、碱中，而其杂质不溶；剂或酸、碱中，而其杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶。反之，杂质可溶而药物不溶。（四）旋光性质的差异（四）旋光性质的差异 比旋度（比旋度（旋光度旋光度）的数值可以用）的数值可以用来反映药物的纯度，限定杂质的含来反映药物的纯度，限定杂质的含量。量。中国药典规定使用钠光谱的中国药典规定使用钠光谱的D D线线（589.3589.3nmnm）测定药物在特定溶液中测定药物在特定溶液中的旋光度。的旋光度。举例：黄体酮在乙醇中的比旋举例：黄体酮在乙醇中的比旋度范围，硫酸阿托品度范围，硫酸阿托品5050mg/mlmg/ml水溶液水溶液的旋光度不得过的旋光度不得过-0.4-0.4 旋光度旋光

4、度：光学活性物质的液体或溶光学活性物质的液体或溶液使平面偏振光的振动面旋转的角度。液使平面偏振光的振动面旋转的角度。以以“+”表示右旋；以表示右旋；以“-”表示左旋。表示左旋。比旋度比旋度t:偏振光透过长偏振光透过长1dm且且1ml中中含有含有1g旋光物质的溶液，在一定波长旋光物质的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度。与温度下测得的旋光度。=tc l/100 控制莨菪碱的限量为控制莨菪碱的限量为2.46%2.46%，已知莨，已知莨菪碱的比旋度为菪碱的比旋度为-32.5-32.5，硫酸阿托品水，硫酸阿托品水溶液溶液5050mg/mlmg/ml：=-32.5=-32.5*50*2.46%*1dm

5、/100=-0.4*50*2.46%*1dm/100=-0.4（五）对光吸收性质的差异（五）对光吸收性质的差异 1.1.紫外分光光度法紫外分光光度法 2.2.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 3.3.红外分光光度法红外分光光度法 4.4.荧光分析法荧光分析法1.1.紫外分光光度法紫外分光光度法 当杂质在某一波长处有最大吸收，当杂质在某一波长处有最大吸收，而药物在此无吸收时，可以通过控制而药物在此无吸收时，可以通过控制供试品溶液在此波长处的吸收度来控供试品溶液在此波长处的吸收度来控制杂质的量。制杂质的量。举例：规定葡萄糖注射液在举例：规定葡萄糖注射液在284nm波长处的吸收度不得过波长处的吸

6、收度不得过0.32，即可控制其杂质即可控制其杂质5-羟甲基糠醛的量。羟甲基糠醛的量。有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外吸收光谱重叠，但可以通过控制供试品溶吸收光谱重叠，但可以通过控制供试品溶液的吸收度比值来控制杂质的量。液的吸收度比值来控制杂质的量。苯丙醇中苯丙酮的检查，利用在苯丙苯丙醇中苯丙酮的检查，利用在苯丙醇纯品中加入不同量的苯丙酮，测定吸收醇纯品中加入不同量的苯丙酮，测定吸收度比值度比值A247nm/A258nm与含酮量呈直线关与含酮量呈直线关系。系。若药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸若药物在紫外区有明显吸收，而杂质吸收很弱或没有吸收，可以根据吸收度大小限

7、收很弱或没有吸收，可以根据吸收度大小限制杂质的量。规定供试品吸收度的上下限幅制杂质的量。规定供试品吸收度的上下限幅度，可在一定程度上控制产品的纯度。度，可在一定程度上控制产品的纯度。头孢噻吩在头孢噻吩在237237nmnm处规定吸收范围处规定吸收范围0.65-0.65-0.720.72，237237nmnm的吸收特征是噻吩乙酰基产生的吸收特征是噻吩乙酰基产生的，测定值偏大则说明未有效除去噻吩乙的，测定值偏大则说明未有效除去噻吩乙酸；测定值偏小则说明产品降解。酸；测定值偏小则说明产品降解。2.2.原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 通过测定药物中所含待检元素的原子通过测定药物中所含待检元素的原

8、子蒸气，吸收发自光源的该元素特定波长光蒸气，吸收发自光源的该元素特定波长光的程度，以求出供试药物中待检元素含量的程度，以求出供试药物中待检元素含量的方法。的方法。标准加入法标准加入法：喷入一定量供试品溶液，：喷入一定量供试品溶液，记录读数记录读数b;b;另取等量供试品，加入另取等量供试品，加入限度量限度量的杂质溶液的杂质溶液，喷入火焰得读数，喷入火焰得读数a a。(a-b)(a-b)相相当于供试品溶液中当于供试品溶液中限定的杂质最大量限定的杂质最大量，规，规定定b(a-b(a-b)b(a-b)时，药品纯度不符合要求时，药品纯度不符合要求。3.3.红外分光光度法红外分光光度法 在杂质检查中主要用

9、于药物中在杂质检查中主要用于药物中无无效或低效晶型效或低效晶型的检查。的检查。甲硝咪唑甲硝咪唑C C晶型在晶型在662662cmcm-1-1处有较强处有较强吸收，其无效吸收，其无效A A晶型在晶型在640640cmcm-1-1处有较强处有较强吸收。当供试品中含有吸收。当供试品中含有A A晶型时，在上晶型时，在上述二波数处的吸收度比值将发生改变。述二波数处的吸收度比值将发生改变。R=D1/D2 R=D1/D24.4.荧光分析法荧光分析法 利用物质的激发和发射光谱，对利用物质的激发和发射光谱，对物质进行分析。物质进行分析。药物无荧光，特殊杂质有荧光，药物无荧光，特殊杂质有荧光，可将供试品置紫外灯下

10、检视，不得显可将供试品置紫外灯下检视，不得显明显的荧光，如利血平中氧化产物的明显的荧光，如利血平中氧化产物的检查。检查。（六）吸附或分配性质的差异（六）吸附或分配性质的差异 1.1.薄层色谱法薄层色谱法 （1 1）杂质对照品法杂质对照品法 （2 2）供试品自身对照法供试品自身对照法 （3 3）对照药物法对照药物法 2.2.纸色谱法纸色谱法 3.3.高效液相色谱法高效液相色谱法 4.4.气相色谱法气相色谱法（1 1）杂质对照品法杂质对照品法 适用于适用于已知杂质已知杂质并能制备杂质对并能制备杂质对照品的情况。要求供试品与所检杂质照品的情况。要求供试品与所检杂质对显色剂所显的对显色剂所显的颜色颜色

11、应相同，应相同，显色灵显色灵敏度敏度也应相同或相近。也应相同或相近。方法：根据限量，取供试品溶方法：根据限量，取供试品溶液和液和限度量限度量的杂质对照品溶液，分别的杂质对照品溶液，分别点样于同一硅胶薄层板上，展开、定点样于同一硅胶薄层板上，展开、定位、检查，供试品中所含杂质的斑点，位、检查，供试品中所含杂质的斑点，不得超过相应杂质的对照斑点。不得超过相应杂质的对照斑点。供试品供试品 杂质对照品杂质对照品（2 2）供试品自身对照法供试品自身对照法 适用于适用于杂质的结构不能确定杂质的结构不能确定，或，或无杂质对照品无杂质对照品的情况。的情况。方法：将供试品溶液按限量要求方法：将供试品溶液按限量要

12、求稀释至一定浓度作为对照溶液，与供稀释至一定浓度作为对照溶液，与供试品溶液分别点加于同一薄层板上，试品溶液分别点加于同一薄层板上，展开、定位、检查。供试品溶液所显展开、定位、检查。供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液所显示斑杂质斑点不得深于对照溶液所显示斑点颜色。点颜色。供试品供试品 稀释液对照品稀释液对照品（3 3）对照药物法对照药物法 当当无无适合的杂质对照品，尤其是适合的杂质对照品，尤其是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，斑点颜色有差异，难以判断限量时，可用与供试品相同的药物作为对照品，可用与供试品相同的药物作为对照品，此对

13、照物中所含待检杂质需符合限量此对照物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。要求，且稳定性好。供试品供试品 符合要求药物符合要求药物 此外，少数药物还利用试验条件此外，少数药物还利用试验条件下显色剂对杂质的检测限来控制其限下显色剂对杂质的检测限来控制其限量。量。盐酸阿米替林，一定浓度点样于盐酸阿米替林，一定浓度点样于硅胶硅胶G G薄层板上，以氯仿：甲苯展开，薄层板上，以氯仿：甲苯展开，喷甲醛喷甲醛-硫酸显色，紫外灯下检视，除硫酸显色，紫外灯下检视，除主斑点外，不得显其他斑点。主斑点外，不得显其他斑点。2.2.纸色谱法纸色谱法 用于极性较大物质的分离、分用于极性较大物质的分离、分析。有时也用于

14、检查放射性药物注析。有时也用于检查放射性药物注射液中的放射化学杂质。射液中的放射化学杂质。方法：类似于方法：类似于薄层色谱法中的薄层色谱法中的供试品自身对照法。供试品自身对照法。二、利用药物和杂质在化学性质上的差异二、利用药物和杂质在化学性质上的差异（一）酸碱性的差异（一）酸碱性的差异 利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴定液的体积、规定定液的体积、规定PH值范围、指示剂法值范围、指示剂法（二）氧化还原性的差异（二）氧化还原性的差异 利用药物与杂质之间的氧化还原电位利用药物与杂质之间的氧化还原电位的差异进行检查。的差异进行检查。（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀（三）杂质

15、与一定试剂反应产生沉淀 （四）杂质与一定试剂反应产生颜色（四）杂质与一定试剂反应产生颜色 根据限量要求，规定：一定反应条根据限量要求，规定：一定反应条件下不得产生某种颜色；供试品在相同件下不得产生某种颜色；供试品在相同条件下呈现的颜色不得超过杂质对照品条件下呈现的颜色不得超过杂质对照品相应颜色；供试品在一定的条件下的吸相应颜色；供试品在一定的条件下的吸收度不得过一定值。收度不得过一定值。（五）杂质与一定试剂反应产生气体（五）杂质与一定试剂反应产生气体 砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物（六）药物经有机破坏后检查杂质（六）药物经有机破坏后检查杂质 含环状结构的有机药物中磷、硫、含环状结构的有机药物中磷、硫、卤素及硒等杂质；不溶药物等。卤素及硒等杂质；不溶药物等。谢谢！