ESMO胃癌研究新进展.pptx

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1、围手术期-630632靶向-LBA15615O晚期一线：646后线：657HER2-629642656Biomarker-626643648650内容概览第1页/共144页 Qun Zhao,Yong Li,Jun Wang,etc.Forth Hospital of Hebei Medical University,Third surgery department,Hebei,China CONCURRENT NEOADJUVANT CHEMORADIOTHERAPY FOR SIEWERT II AND III ADENOCARCINOMA OF THE GASTROESOPHAGEAL

2、JUNCTION:SHORT TERM EFFICACY2014 ESMO,Abstract:630P对Siewert/型胃食管结合部腺癌患者行同步新辅助放化疗的短期疗效 General Poster Session第2页/共144页研究背景和目的 在食管癌和直肠癌，同步新辅助放化疗相比单纯手术可明显提高R0切除率并改善患者预后。但对于胃食管结合部腺癌而言，同步新辅助放化疗的作用尚有争论。有研究表明术前新辅助同步放化疗可提高PCR率和R0切除率，同时副作用可耐受。此研究旨在探讨对中国胃食管结合部腺癌患者实施同步新辅助放化疗的疗效和安全性。2014 ESMO,Abstract:630P第3页/共

3、144页研究设计可切除胃食管结合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450对照组（单纯手术）XELOX（q3w，2个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14XRT 45Gy，5周D2根治术XELOX（q3w，6个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14随机化主要终点：3年DFS率次要终点：5年OS率，R0切除率，副反应2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014 ESMO,Abstract:630P第4页/共144页入组标准（1）胃镜和CT确认为Siewert 型或型胃食管结合部腺癌，术前

4、肿瘤最长径 8cm；（2）2010版AJCC分期为进展型胃癌（T3/4，N+，M0），无肝、肺、脑或骨转移；（3）之前未接受过抗肿瘤治疗；（4）无手术或者化疗的禁忌；（5）KPS评分60分，ECOG评分为0-2；（6）入组前获得知情同意。2014 ESMO,Abstract:630P第5页/共144页患者基线特征患者特征同步放化疗组（n=36）单纯手术组（n=40）年龄中位值（范围）61（46-73）57（42-72）性别 n（%）男性32（88.9）32（80）肿瘤分化 n（%）中度分化14（38.9）18（45.0）低度分化16（44.4）18（45.0）粘液腺癌6（16.7）4（10.0

5、）肿瘤直径（cm）中位值（范围）4（3-6）4（3-7）T分期n（%）cT314（38.9）16（40.0）cT422（61.1）24（60.0）N分期 n（%）cN012（33.3）16（40.0）cN118（50.0）18（45.0）cN26（16.7）6（15.0）ECOG评分 n（%）04（11.1）8（20.0）128（77.8）24（60.0）24（11.1）8（20.0）2014 ESMO,Abstract:630P第6页/共144页结果表1：同步放化疗组的肿瘤缓解情况（n=36）表2：同步放化疗组的肿瘤病理学缓解情况表3：R0切除率2014 ESMO,Abstract:630P

6、第7页/共144页同步放化疗的毒副反应副反应1级2级3级4级合计血液学n（%）白细胞减少16(44.4)6(16.7)2(5.6)0 24(66.7)中性粒细胞减少8(22.2)6(16.7)0014(38.9)贫血4(11.1)2(5.6)006(16.7)血小板减少2(5.6)4(11.1)4(11.1)010(27.8)肝功能异常6(16.7)0006(16.7)非血液学n（%）恶心4(11.1)8(22.2)0012(33.3)呕吐8(22.2)2(5.6)0010(27.8)厌食8(22.2)8(22.2)0016(44.4)神经毒性2(5.6)0002(5.6)皮炎2(5.6)00

7、02(5.6)2014 ESMO,Abstract:630P第8页/共144页围手术期并发症并发症同步放化疗组（n=36）单纯手术组（n=40）淋巴瘘 n（%）1（2.8）0胸腔积液和腹水n（%）1（2.8）0食管-空肠吻合口瘘 n（%）01（2.5）伤口裂开 n（%）01（2.5）2014 ESMO,Abstract:630P第9页/共144页研究结论对Siewert或型胃食管结合部腺癌患者，同步新辅助放化疗提高了R0切除率，安全性可控。本研究对胃食管结合部腺癌患者的新辅助放化疗提供了依据。有必要在此基础上入组更多患者进行研究。2014 ESMO,Abstract:630P第10页/共144

8、页C.Mariette1,G.Piessen1,C.Monterymard2,D.Pezet3,A.Ferru4,M.Baconnier5,X.Adhoute6,D.Tavan7,C.Lepage8,O.Bouch91 Department of Digestive and Oncological Surgery,Claude Huriez University,Lille,FRANCE2 Biostatistics,FFCD,Dijon,FRANCE3 Department of Surgery,University Hospital,Clermont-Ferrand,FRANCE4 Dep

9、artment of Oncology,University Hospital,Poitiers,FRANCE5 Department of Gastroenterology,General Hospital,Annecy,FRANCE6 Department of Gastroenterology,St Joseph General Hospital,Marseille,FRANCE7 Department of Gastroenterology,Caluire and Cuire Clinic,Caluire et Cuire,FRANCE8 Hepatogastroenterology

10、Department,University Hospital,Dijon,FRANCE9 Gastroenterology and Digestive Oncology,Hopital Robert Debr,Reims,FRANCEEfficacy and safety of perioperative chemotherapy with 5FU-Cisplatine-Cetuximab in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinomas(GGOJA):a single arm multicentre phase II trial

11、(FFCD 0901)2014 ESMO,Abstract:632PFP方案联合西妥昔单抗围手术期治疗胃和胃食管结合部腺癌的有效性和安全性(GGOJA):一项单臂多中心II期研究(FFCD0901)Poster第11页/共144页研究背景围手术期化疗在胃食管腺癌(GGOJA)中证实较单纯手术显著延长患者生存,但3年生存情况仍需要改进本研究目的是评价西妥昔单抗联合FP方案(5-FU+顺铂)围手术期治疗GGOJA的有效性和安全性2014 ESMO,Abstract:632P第12页/共144页研究设计主要研究终点:肿瘤缓解率,导致新辅助化疗中断的毒性反应次要研究终点:R0 切除率,围手术期并发症-

12、死亡率2014 ESMO,Abstract:632P 6周期J1 J15 J29 J43 J57 J71 入组最多2周3-4周 4-8周手术 6周期J1 J15 J29 J43 J57 J71 治疗前检查入组前6周胃食管镜、+/-钡餐、+/-PET入组前4周临床检查、病理、CT、QoL问卷、手术评估治疗方案：西妥昔单抗500mg/m2静注顺铂50mg/m2静注5-FU 400mg/m2静推+2400mg/m2持续输入,LV400mg/m2每2周一次第13页/共144页统计方法=5%,Power=80%假设ORR达45%，90%受试者不出现严重毒性(如ORR 22%,或无严重毒性受试者比例 52

13、%,则认为该治疗方案没有意义)Bryant-Day设计计算样本量为N=63例2014 ESMO,Abstract:632P第14页/共144页研究结果入组65位患者(2011.6-2013.3),64例纳入分析,58例患者(89.2%)完成了计划的6周期新辅助治疗2014 ESMO,Abstract:632P基线特征N,%N=65性别男性54(83.1%)女性11(16.9%)年龄 中位(range)60.540.6-76.7体重减轻10%11(16.9%)WHO PS 041(63.1%)123(35.4%)胃肿瘤20(30.8%)胃食管结合部肿瘤45(69.2%)肿瘤分期IIa8(12.3

14、%)IIb6(9.2%)III51(78.5%)第15页/共144页研究结果主要终点19例患者(29.7%)达到部分缓解3例患者(4.7%)因毒性提前中止治疗2014 ESMO,Abstract:632P第16页/共144页研究结果次要终点53例患者达到R0切除，R0切除率为89.8%(见表1)24例患者(41.7%)出现显著围手术期并发症，2例(3.3%)死亡(见表2)N(%)化疗中位时间2.3月0.1-3.63-4-5级毒性40(61.5%)手术切除60(92.3%)胸腹联合切口术38(63.4%)全胃+部分食管13(21.7%)远端胃5(8.3%)其他4(6.7%)淋巴清扫D114(23

15、.7%)D245(76.3%)R0切除53(89.8%)术后病理无缓解 40(71.4%)N(%)术后30天总并发症率34(56.7%)Dindo-Clavien 评分I9(15.0%)IIa14(23.3%)IIb9(15.0%)IV2(3.3%)显著并发症25(41.7%)术后死亡2(3.3%)表1表22014 ESMO,Abstract:632P第17页/共144页研究结论在可手术的胃食管腺癌新辅助化疗基础上联合西妥昔单抗安全性可但目前的研究结果没有显示足够的有效性2014 ESMO,Abstract:632P第18页/共144页围手术期-630632靶向-LBA15615O晚期一线：6

16、46后线：657HER2-629642656Biomarker-626643648650内容概览第19页/共144页Kei Muro,1 Yung-Jue Bang,2 Veena Shankaran,3 Ravit Geva,4 et al.1Department Of Clinical Oncology,Aichi Cancer Center Hospital,464-8681-Nagoya/JP2Internal Medicine,Seoul National University Hospital,110-744-Seoul/KR3Medical Oncology,University

17、 of Washinton,Seattle/US4Oncology,Tel-Aviv Sourasky Medical Center,Tel Aviv/ILLBAA Phase 1b Study of Pembrolizumab(Pembro;MK-3475)in Patients(Pts)With Advanced Gastric CancerKei Muro，et al.2014 ESMO LBA,LBA 15.Pembrolizumab(Pembro;MK-3475)在进展期胃癌患者中的Ib期临床研究第20页/共144页PD-L1通路与免疫监视PD-1是一种负性的共刺激受体，主要表达于活

18、化的T细胞1PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合拮抗了效应T细胞的功能肿瘤细胞或巨噬细胞表达PD-L1可以抑制免疫监视和允许肿瘤生长2Kei Muro，et al.2014 ESMO LBA,LBA 151 Keir ME et al.Annu Rev.Immunol 2008;26:677-7042Pardoll DM.Not Rev Cancer.2012;12:252-64第21页/共144页PD-L1和PD-L2在胃癌中表达升高Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15CIN=染色体不稳定 EBV=EB病毒 GS=基因组稳定 MSI=微卫星不稳定第22

19、页/共144页Pembrolizumab(MK-3475)是一种人源化IgG4，高度选择的抗PD-1抗体双重阻断PD-L1和PD-L2无细胞毒效应（ADCC/CDC）药代动力学支持剂量为每2周或每3周给药一次较少出现对药代动力学产生影响的抗药物抗体已在多瘤种中显示出临床效用最近美国批准用于治疗不可切除或转移性和使用Ipilimumab后疾病进展的BRAF V600突变阳性的黑色素瘤Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15第23页/共144页KEYNOTE-012（NCT01848834）：Pembrolizumab在PD-L1+进展期实体瘤患者中多队列Ib期研究K

20、ei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15三阴性乳腺癌头颈部肿瘤泌尿道上皮癌胃癌第24页/共144页复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG 0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移KEYNOTE-012：胃癌队列a PD-L1表达使用获得的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C 经研究者慎重考虑，患者接受药物24周和2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受

21、最多1年的额外pembrolizumab治疗Pembro10mg/kg Q2WCR筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲，20例来自其他国家治疗：10 mg/kg IV Q2W疗效评估：根据RECIST v1.1标准每8周评估一次PR 或SD确认PD bKei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15允许停止治疗c治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受停止治疗第25页/共144页患者基线特征总体 N=39非亚洲N=20亚洲N=19年龄，岁63.0（33-78）63.0（33-71）64.0（3478）性别，n（%）男28（71.8）12

22、（60.0）16（84.2）女11（28.2）8（40.0）3（15.8）ECOG评分，n（%）018（46.2）10（50.0）8（42.1）120（51.3）10（50.0）10（52.6）未知1（2.6）01（5.3）先前胃切除术，n（%）20（51.3）9（45.0）11（57.9）先前接受进展期疾病治疗，n（%）19（23.1）6（30.0）3（15.8）226（66.7）11（55.0）15（78.9）未知4（10.3）3（15.0）1（5.3）Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 152014-8-6截尾数据第26页/共144页发生率5%治疗相关不良事

23、件不良事件，n（%）总数（n=39）任何24（61.5）甲减5（12.8）疲乏5（12.8）食欲下降4（10.3）甲亢3（7.7）恶心3（7.7）关节痛3（7.7）瘙痒3（7.7）中性粒细胞减少2（5.1）便秘2（5.1）消化不良2（5.1）淀粉酶升高2（5.1）低钠血症2（5.1）周围神经病变2（5.1）周围感觉神经病变2（5.1）Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15第27页/共144页3-5级治疗相关a不良事件Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15.不良事件，n（%）总数，n=39非亚洲，n=20亚洲，n=19任何3（7.7

24、）2（10.0）1（5.3）周围感觉神经病变（3级）1（2.6）01（5.3）肺炎（4级）1（2.6）1（5.0）0（0）低氧症（5级）1（2.6）1（5.0）0（0）未观察到输液相关治疗无患者因治疗相关不良事件停止pembrolizumab治疗1例治疗相关死亡（低氧症）a 由医生评估确定第28页/共144页抗瘤疗效（RECISTv1.1，研究者评估）Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15.变量总数，n=39非亚洲，n=20亚洲，n=19ORR，a%（95%CI）30.8（17.0-47.6）30.0（11.9-54.3）31.6（12.6-56.6）DCR，a

25、%（95%CI）43.6（27.8-60.4）35.0（15.4-59.2）52.6（28.9-75.6）最佳缓解率，n（%）CRa000PRa12（30.8）6（30.0）6（31.6）SD5（12.8）1（5.0）4（21.1）PD21（53.8）12（60.0）9（47.4）未评估1（2.6）1（5.0）0a 包含经确认和未确认的疗效，由研究者评估b PD-L1表达与ORR之间关系使用logistic回归评估第29页/共144页与基线比较肿瘤测量变化最大百分比Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 152例患者因未行再次影像学评估因此数据未纳入此分析第30页/共

26、144页药物暴露及缓解时间Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15出现缓解中位时间：12周（7-17）6例缓解中有5例仍继续用药缓解持续时间为9+到22+周（中位时间未达到）出现缓解中位时间：8周（7-8）6例缓解中有6例仍继续用药缓解持续时间8+到16+周（中位时间未达到）第31页/共144页结论Pembro在PD-L1表达的胃癌患者中能够耐受，且显示出抗瘤活性目前观察到的研究结果支持该药物在进展期胃癌领域的进一步发展Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15第32页/共144页Randomized phase II study of

27、 capecitabine and cisplatin with or without sorafenib in patients with metastatic gastric cancer:STARGATE study卡培他滨，顺铂联合/不联合索拉非尼治疗转移性胃癌患者的随机II期试验：STARGATEPresenting Author:Dr.Min-Hee RyuDepartment of Oncology,Asan Medical Center,University of Ulsan College of Medicine,Seoul,KOREA OralMin-Hee Ryu,et

28、al.2014 ESMO Oral,615O第33页/共144页研究背景胃癌是全球范围内第三大导致死亡的肿瘤1.卡培他滨联合顺铂(XP)是晚期胃癌一线治疗中最常用的化疗方案之一.-ML17032研究2 XP vs 5-FU+顺铂(FP)(中位PFS 5.6月 vs5.0月;HR 0.81)-在晚期胃癌以化疗为基础联合靶向治疗中普遍使用索拉非尼：作用于VEGFR和RAF-MEK-ERK的多激酶抑制剂.-被批准用于肝癌，肾癌和放射性碘难治性分化型甲状腺癌 -在晚期胃癌中联合细胞毒性药物化疗（DP3，XP4）显示出了令人鼓舞的疗效索拉非尼联合XP在I期试验中确立了推荐剂量 -索拉非尼(400mg b

29、id D1-21)+卡培他滨（800mg/m2 bid D1-14）+顺铂 (60mg/m2 D1)4,每三周一次1.GLOBOCAN 2012 2.Kang et al.Ann Oncol 20093.Sun et al,J Clin Oncol 2010 4.Kim et al,Invest New Drugs 2012Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第34页/共144页转移性，可评估胃/胃食管交界处腺癌 （n=195）RXPXP+SPD*S研究设计XP 三周方案-卡培他滨1000mg/m2 -顺铂80mg/m2-8个周期XP+S 三周方案-卡培他

30、滨800mg/m2 -顺铂60mg/m2-索拉非尼-8个周期,随后索拉非尼单药维持*疾病进展后允许交叉使用索拉非尼分层因素：辅助化疗,国家，肿瘤状态 1:1Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第35页/共144页研究终点&统计假设主要研究终点：PFS（独立评审）-预期中位PFS：5.6个月（XP）vs 7.4个月（XP+S）-2年入选，1年随访期 -单侧=5%，80%的效力，10%脱落 -计划入组n=194次要研究终点：-OS，RR，安全性 -XP组中索拉非尼二线治疗的RR和PFS -生物标记物分析Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO O

31、ral,615O第36页/共144页研究过程2011年1月-2013年2月随机入组了来自韩国，中国和台湾12个中心（其中韩国10家，中国1家，台湾1家）共195名患者2011年10月对30名患者进行了安全性中期分析2013年11月数据截止对154个事件进行最终分析Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第37页/共144页患者基线情况（1）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年龄（范围）56（19-73）55(19-72)0.605性别男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOG PS02930%3233%0.609169

32、70%6567%疾病状态转移性8688%8588%0.979复发1212%1212%原发部位胃食管交界处1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第38页/共144页患者基线特征（2）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值转移灶个数13839%4243%0.52126061%5557%转移部位肝脏5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴结7880%7880%0.886肺66%33%0.4

33、97骨33%55%0.497辅助化疗77%77%0.984国家韩国8789%8790%0.837中国或台湾1111%1010%Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第39页/共144页主要研究终点:PFS(独立评审)中位随访时间 12.6月(范围,0.1-29.2)HR 0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第40页/共144页Min-Hee

34、Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第41页/共144页次要研究终点：OS06121824020406080 10030中位随访时间 12.6月(范围,0.1-29.2)HR 0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第42页/共144页肿瘤缓解率(RECISTv1.1，独立评审)XP(n=98)XP+S(n=97)CR1 (1%)1 (1%)PR50 (51%)51 (53%)SD28 (29

35、%)24 (25%)PD11 (11%)13 (13%)NE8 (8%)8 (8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第43页/共144页不良事件（发生率5%且3级）XPXP(n=96)(n=96)XP+SXP+S(n=97)(n=97)P P值值白细胞减少6.3%2.1%0.144中性粒细胞减少36.5%20.6%0.015贫血13.5%10.3%0.488血小板减少 5.2%8.2%0.400发生性中性粒细胞减少6.3%2.1%0.144动脉栓塞5.2%5.2%0.987手足综合症1.0%7.2%0.031乏力5.

36、2%3.1%0.461胆红素升高2.1%5.2%0.254厌食5.2%0.0%0.023Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第44页/共144页剂量强度及调整XPXP+S中位周期数66相对剂量强度 卡培他滨85%83%顺铂82%85%索拉非尼-90%因毒性减量 卡培他滨68%63%顺铂68%57%索拉非尼-20%因毒性中止治疗3%10%Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第45页/共144页XP组患者交叉使用索拉非尼情况交叉患者(n=51)CR0 (0%)PR0 (0%)SD19 (37%)PD30 (59%)NE2

37、(4%)Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第46页/共144页使用索拉非尼患者生物标记物分析血浆可溶性蛋白肿瘤组织*血管生成sVEGFR1,2,3VEGF-A,VEGFbFGF,TIE-1PDGFRVEGF,VEGFR2PDGFNeuropilinRAF-MEK-ERKpERK其他HER2*通过对血管生成和RAF-MEK-ERK 免疫组化评分Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第47页/共144页Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第48页/共144页结论索拉非尼联合XP化疗可以

38、耐受，但在未经选择的晚期胃癌患者中并不比单纯XP化疗更有效XP化疗失败后使用索拉非尼未显示出疗效肿瘤组织中pERK和VEGF的表达水平可能对索拉非尼联合XP化疗患者的PFS有一定预测作用Min-Hee Ryu,et al.2014 ESMO Oral,615O第49页/共144页围手术期-630632靶向-LBA15615O晚期一线：646后线：657HER2-629642656Biomarker-626643648650内容概览第50页/共144页J.A.Maroun1 Oncology,University of Alberta,Cross Cancer Institute,Edmonto

39、n,AB,CANADA2 Medicine,St.Michaels Hospital University of Toronto,Toronto,ON,CANADA3 Medical Oncology,Tom Baker Cancer Centre,Calgary,AB,CANADA4 Medical Oncology,British Columbia Cancer Agency,Vancouver,BC,CANADA5 Medical Oncology,The Ottawa Hospital Regional Cancer Centre,Ottawa,ON,CANADAFIRST STAGE

40、 ANALYSIS OF IRINOTECAN,CAPECITABINE(XELODA),AND OXALIPLATIN(IXO)AS FIRST-LINE TREATMENT OF HER2-METASTATIC GASTRIC OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION(GEJ)ADENOCARCINOMA2014 ESMO,Abstract:646PIXO方案伊立替康+卡培他滨奥沙利铂一线治疗HER2阴性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌第一阶段分析结果Poster第51页/共144页研究背景胃癌作为全球死亡率第二的癌种,联合化疗的策略其中位生存也仅在 7-10个月我们计划研究I

41、XO(伊立替康+卡培他滨+奥沙利铂)三药方案与既往标准三药方案相比,是否能在耐受的范围内进一步提高临床缓解率(RR)2014 ESMO,Abstract:646P第52页/共144页研究方法Bryant-Day两阶段设计的开放性,非随机,多中心二期临床研究双重主要研究终点:临床缓解率(RR),毒性反应患者在治疗2个周期之后开始评估反应率，之后每3个周期评估一次毒性反应用CTCAE3.0版本评估每个治疗周期21天，奥沙利铂和伊立替康第1天注射，口服卡培他滨一日两次（第2-15天）2014 ESMO,Abstract:646P第53页/共144页研究结果25位患者在第一阶段治疗中均评估了毒性反应，

42、24位患者评估了疗效，中位治疗周期是7（1-20）。2014 ESMO,Abstract:646P临床特征Value中位年龄58（36-76）性别 男性16 女性9种族 高加索人20 亚洲人3 印度/黑人1/1主要肿瘤部位 胃18 胃食管结合部7第54页/共144页研究结果毒性反应起始剂量为I-160mg/m2/X-950mg/m2 BID/O-100mg/m2(n=9):5例患者在前2个周期出现剂量限制性毒性(DLT)，89%患者进行了减量(n=8/9)，78%患者出现3/4 级不良事件(AE)n=7/9。鉴于此，治疗剂量调整为I-120mg/m2,X-712.5mg/m2BID,andO-

43、85mg/m2(n=16).除了1例患者在前2个周期发生DLT，未出现4级AE，3级AE的发生率为31.25%(n=5/16)；50%患者进行了减量(n=8/16)。75%患者在前6个周期发生了延迟给药，主要归因于中性粒细胞减少。最常见各级别AE：腹泻（72.0%），神经病变（64.0%），恶心和厌食（各为60.0%），疲劳和呕吐（各为56.0%）2014 ESMO,Abstract:646P最常见AE第55页/共144页研究结果客观缓解率ORR是70.8%，DCR95.8%（17例PR，6例SD，1例PD）中位无进展生存期6.8月，中位总生存期14.1月2014 ESMO,Abstract:

44、646P最佳反应率瀑布图第56页/共144页研究结论中期分析证明了IXO方案ORR达到70.8%，超过之前报告的三药联合方案疗效并未受到起始剂量调整的影响继续入组到50例患者，确认最终优化方案的剂量以及疗效2014 ESMO,Abstract:646P第57页/共144页M.Uccello1,S.Cordio1,M.Mattina1,D.Sambataro1,C.Martines1,P.Salice1,D.Centonze2,G.Giannone2,R.Bordonaro1PosterSecond-and thind-line chemotherapy in advanced gastric

45、cancer:a real-life clinical picture2014 ESMO poster,Abs 657.进展期胃癌二、三线化疗：临床现状分析第58页/共144页试验设计研究目的大部分胃癌患者在一线化疗后发生PD临床现状中二线治疗模式建立不规范探索一线进展后的二三线化疗有效及安全性评估胃癌预后因子研究方法20042013年223例病理证实的转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者，其中105例PD后接受二线治疗，二线治疗PD后37例患者接受三线化疗评估与OS相关的临床病理学因子2014 ESMO poster,Abs 657.第59页/共144页患者基线特征患者数105年龄，岁中位（范围

46、）60（2778）性别男性67（64）女性38（36）ECOG评分0185（81）220（19）肿瘤部位胃食道连接部27（26）胃78（74）组织学 分型肠型16（15）弥漫型22（21）印戒细胞（SRC）17（16）粘液腺癌6（4）混合型44（42）2014 ESMO poster,Abs 657.第60页/共144页研究结果2014 ESMO poster,Abs 657.患者数RR N(%)mPFS1（月）mPFS2（月）mOS2（月）总人群10517/102(17%)7.272.895.92含铂方案178/17(47%)11.514.3412.5FOLFIRI295/27(19%)8.

47、294.117.99紫杉类433/42(7%)6.022.534.17其他161/15(7%)6.512.434.87中位随访时间：53个月，101例（96）患者二线治疗PD，100例（95）患者死亡三线治疗 PFS:2.57 (95%CI 2.14 to 3.09 mo)OS 5.66 mo(95%CI 4.34 to 6.84 mo)RR 8%.mPFS1:一线治疗中位PFS mPFS2:二线治疗中位PFS mOS2:二线治疗中位OS第61页/共144页研究结果:OS多变量、单变量分析2014 ESMO poster,Abs 657.变量单变量分析相对危险度（95%CI）P值多变量分析相对

48、危险度（95%CI）P值年龄70vs7.5vs7.50.73(0.49-1.09)0.1153ECOGPS2vs0-13.82(1.68-8.63)0.00014(2.32-6.91)1,500/mm3,血小板100,000/mm3）合适的主要脏器（肝、肾、肺、心）功能储备左心室射血分数正常（LVEF 50%）-DCS-T组Y.Sato,et al,2014,ESMO,Poster Session,#656第96页/共144页 DCS组(n=100)一线治疗 RR:81.4%(RECIST)CPT-11 二线治疗 n=28n=7n=54转化率 35（35/100）手术转化率 33（33/100

49、）2例患者拒绝手术 DCS-T组(n=16)一线治疗 转化率 62.5（10/16）手术转化率 56.3（9/16）1例患者未进行手术RR:100%(RECIST)数据截止时间：2014/03/01Y.Sato,et al,2014,ESMO,Poster Session,#656流程图（从转化治疗到手术）第97页/共144页特征DCS(n=100)DCS-T(n=16)P值年龄（岁）中位值（范围）63(26-78)60(34-76)NS性别 男性/女性71/2911/5NSPS评分 0/1/247/27/2610/4/2NS组织学 肠型/弥漫型39/6111/50.0257HER2 IHC

50、3+/2+/1+,0/未检测-/-/14/8613/3/0/0NAT分期（JGCA v.14）T31910NS T4a675 T4b141N分期（JGCA v.14）N032NS N1180 N2183 N36111远处转移 远处淋巴结转移6111NS 肝转移297 腹膜转移334 骨转移61 肺转移62 卵巢转移51不可切除的因素 1/247/539/7NS患者基线期特征（总人群）Y.Sato,et al,2014,ESMO,Poster Session,#656第98页/共144页特征DCS(n=33)DCS-T(n=9)P值年龄（岁）中位值（范围）62(34-79)60(34-76)NS