惰性气体系统验证方案.doc

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1、目 录一、目的：1二、适用范围：2三、职责：2四、内容：21、概述与与风险评估:22、验证小组成员：23、 验证指导与参考文献:34、验证人员培训及健康状况:35、惰性气体分配系统进行设计确认：36、惰性气体系统安装确认：47、系统的运行确认：58、惰性气体过滤设备的验证：79、惰性气体系统性能确认：710、偏差分析和整改：911、结果分析与评价：912、再验证：913、相关文件：914、相关记录：915、.发放范围：916、附件：9惰性气体系统验证方案一、目的：为确认惰性气体系统能够正常运行，设备各项性能符合要求。对惰性气体系统进行验证，确保各用气点惰性气体的压力、流量、纯度、微粒及微生物数

2、、悬浮粒子均符合生产工艺要求。二、适用范围：惰性气体系统验证。三、职责：1、验证小组成员负责验证方案的实施。2、验证负责人负责验证方案的实施监督与管理。四、内容：1、概述与与风险评估:小容量注射剂使用的惰性气体有二氧化碳和氮气，氮气系统在PSA变压吸附制氮装置系统验证中，已进行验证。惰性气体直接与药液接触，为确保惰性气体系统符合生产工艺质量要求，现对惰性气体系统进行验证。1.1系统流程图：CO2 缓冲罐 2%硫酸铜溶液 3%高锰酸钾溶液 注射用水缓冲罐 0.2m过滤器 0.2m过滤器使用点 1.2惰性气体系统主要用于输送小容量注射剂配制及灌封过程时所充惰性气体，惰性气体贮罐后的洗气介质用于脱氧

3、、除有机物和微生物，缓冲罐稳定气体压力，用气点前的0.2m疏水性折叠过滤器，进一步保证了惰性气体的质量，通过以上处理,能满足实际生产需要。1.3每月开班大处理时、连续生产七天、更换惰性气体种类时，要及时更换洗气介质和洗气用注射用水。每月开班大处理时，拆卸折叠过滤器按折叠过滤器清洁消毒规程处理后，安装好。2、验证小组成员：姓 名部 门职 务职责吕和平技术副总验证总负责人验证方案和报告批准巩玉荣质量处处长-验证方案和报告审核刘建国QA1科长-验证方案和报告审核董毓娟认证科科长-验证方案和报告技术指导王九认证科-验证方案和报告技术指导陈运来车间副主任组长验证方案审核和验证结果分析马丽、张瑞技术员成员

4、方案起草、数据整理协调、组织方案实施张新慧质监员成员工艺数据及质量结果统计、记录整理白德喜供气岗位成员负责惰性气体系统的操作孙岩、李娜尹艳秋、灌封岗位成员负责惰性气体的压力、流量、微粒检查王红、沈云陈宏文、李丽娜化验员成员负责惰性气体纯度检查吴文骞第一化验室成员负责惰性气体微生物数的检查3、 验证指导与参考文献:药品生产质量管理规范2010年版药品生产验证指南2003年版药品GMP指南无菌药品 2011年版制药工艺验证实施手册2012年版4、验证人员培训及健康状况:4.1培训情况：所有人员必须按年度培训计划对确认所需文件及确认方案进行培训，并有完整的记录，确保车间操作人员满足生产要求，检验监控

5、人员满足检验控制要求。4.2健康状况：所有人员必须进行健康体检，体检合格者方可上岗。5、惰性气体分配系统进行设计确认：目的：施工前对惰性气体系统设计文件（如惰性气体管路分配图）进行确认，确保系统能够满足用户需求和GMP相关法规。5.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合设计说明文件齐全完整是( )，否( )改造后的惰性气体管路分配图文件齐全完整是( )，否( )用户需求（URS）文件齐全完整是( )，否( )设备清单文件齐全完整是( )，否( )仪表清单文件齐全完整是( )，否( )5.2惰性气体的质量标准：确认项目标准检查结果是/否符合惰性气体的质量标准惰性气体的处理系统的供

6、气压力、流量是否满足工艺使用的要求。是( )，否( )分配系统中的减压装置、安全阀安装位置、选型是否合理。是( )，否( )系统材质的要求工艺用气的管道采用不锈钢，管路内外壁光滑，平整、易清洗。是( )，否( )日常取样系统设计满足日常检测的要求。是( )，否( )5.3对改造后的管道分配系统安装确认及合格标准。目的：检查并确认氮气、二氧化碳管道分配系统安装符合GMP要求及使用要求。安装确认情况：检查项目检查方法合格标准检查结果是/否符合管道材质现场查看，并对相关文件进行检查。查看相关证明文件，并用合金分析仪检测。是( )，否( )管道连接现场查看，并用内窥镜检测，并对焊接记录报告等相关文件进

7、行检查。采用自动轨迹焊接，焊接严密光滑，不泄漏，所有手工焊点和20%的自动焊点进行内窥镜检测。是( )，否( )管道安装目测平整光滑易清洗，无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )管道清洗目测内外壁干净、无污是( )，否( )6、惰性气体系统安装确认：目的：检查并确认惰性气体系统的资料和文件齐全，并符合GMP管理要求。6.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合工艺流程图文件齐全完整是( )，否( )管道仪表图文件齐全完整是( )，否( )部件清单及参数手册文件齐全完整是( )，否( )电路图文件齐全完整是( )，否( )管道、部件材质证书文件齐全完整是( )，否( )焊接

8、者的资质文件文件齐全完整是( )，否( )焊接图纸文件齐全完整是( )，否( )焊接记录文件齐全完整是( )，否( )焊接报告文件齐全完整是( )，否( )压力测试文件齐全完整是( )，否( )功能设计技术说明书文件齐全完整是( )，否( )硬件软件设计技术说明书文件齐全完整是( )，否( )招标文件文件齐全完整是( )，否( )合同文件齐全完整是( )，否( )6.2安装确认测试项目：确认项目标准检查结果是/否符合竣工的工艺流程图、管道仪表图或者其他图纸的确认应检查这些图纸上的部件是否正确安装，标识，位置正确，安装方向，取样阀位置，仪表位置等是否正确。是( )，否( )除菌过滤器的完整性测试

9、的确认是否能符合工艺要求。是( )，否( )缓冲灌及管道管件的材质、证书、焊接记录的确认管路材质：304不锈钢、316L不锈钢。阀门：304不锈钢隔膜阀密封垫片：采用符合GMP要求的卫生级硅胶材质的垫片，能耐受121C高温。是( )，否( )仪器仪表校准压力表均有出厂合格证、使用说明书，在有效期之内。是( )，否( )7、系统的运行确认：目的：检查并确认惰性气体系统运行正常，符合生产要求。7.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合过滤器使用说明书文件齐全完整是( )，否( )惰性气体检验、处理、和使用操作规程文件齐全完整是( )，否( )惰性气体净化系统清洁规程文件齐全完整是(

10、 )，否( )过滤装置完整性试验操作规程文件齐全完整是( )，否( )折叠过滤器清洁消毒规程文件齐全完整是( )，否( )供气岗位标准操作规程文件齐全完整是( )，否( )7.2验证所需测试公用介质、仪器、仪表检查：目的：检查并确认惰性气体系统验证所需的公用介质、测试仪器符合GMP管理要求。仪表名称规格型号检查标准检查结果是/否符合电源线路完好，无裸露，无老化是( )，否( )测氧仪有出厂合格证、使用说明书，并经计量检测部门校验合格是( )，否( )压力表仪表完好，有校验合格证，并在有效期之内是( )，否( )流量计仪器完好，有校验合格证，并在有效期之内是( )，否( )7.3设备检查：7.3

11、.1目的：检查并确认惰性气体系统的设备符合使用要求。检查项目检查方法检查标准检查结果是/否符合管道目测不锈钢材质，平整光滑易清洗，无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )过滤器滤芯目测实物检查按过滤装置完整性试验操作规程测试合格是( )，否( )过滤器筒体目测内外壁光洁、无锈蚀是( )，否( )缓冲罐目测无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )8、惰性气体过滤设备的验证：目的：检查并确认惰性气体系统过滤设备的完整性及除菌过滤效果符合生产工艺要求。完整性试验步骤：a滤芯口向上，把滤芯在无水乙醇浸湿后取出，把滤芯装入过滤器装置中安装好。b按过滤装置完整性试验操作规程操作，仪器自动开始气

12、泡点测试并开始记时。c测试完毕，显示器显示测得的气泡点值，打印出测试结果并做好记录。注：（1）气泡点值的合格限度0.08MPa。（2）在本试验结束后，投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗干净（用注射用水冲洗以去除残余的无水乙醇）。9、惰性气体系统性能确认：目的：检查并确认惰性气体的总压力及各用气点流量、微粒检查及微生物数、悬浮粒子符合生产工艺要求。检查项目方法合格标准总压力读压力表数值0.02Mpa流量读流量计数值1000L/h微粒检查灯检不得有可见异物微生物数测浮游菌1CFU/m3悬浮粒子悬浮粒子计数器0.5m 3520个/ m35.0m 20个/ m39.1二氧化碳、氮气的测试过程：9.1.1

13、总压力及用气点流量、微粒检查：把二氧化碳（氮气）的过滤器、供取样用抽滤瓶、胶管、玻璃管、橡胶塞等应适当包扎后，设置121、灭菌30min。9.1.1.1将400ml无菌注射用水倒入抽滤瓶内，用检查可见异物的方法检查合格后，进行下一步试验。9.1.1.2将上述抽滤瓶接入系统，打开减压装置，保持一定压力，让气体从抽滤瓶底部缓缓通过注射用水通气量达4m3后，盖上塞子，用灭菌锡纸包好，备检。9.1.1.3其余样品进行微粒检查：用250ml碘量瓶取上述方法得到的样品200ml，于灯检箱下灯检,不得有可见异物。9.1.1.4另取一定量惰性气体按惰性气体检验、处理和使用操作规程中规定的方法用测氧仪作纯度测试

14、。9.1.2悬浮粒子、浮游菌检查其中：1. 被测气体 2. 进气调节阀 3. 出气调节阀4. 500ml抽滤瓶 5. 集气斗 6. 采样管 尘埃粒子计数器测试方法：按图3装置与被测气体连接，连续通入气体4m3后，按图3所示用尘埃粒子计数器测定惰性气体中的悬浮粒子。浮游菌采样器测试方法：按洁净室（区）浮游菌监测操作规程测定惰性气体中的浮游菌，共采样3次并分别记录。9.2以上测试重复取样三次。9.3取样位置及合格标准：用气点位置合格标准配制间J112 （1）压力：0.02MPa流量：1000L/h纯度：二氧化碳99.0%以上氮气99.90%微粒检查：不得有可见异物微生物数：1CFU/m3悬浮粒子:

15、0.5m3520个/ m3 5.0m20个/ m3配制间J112 （2）配制间J112 （3）灌封室J131灌封室J132灌封室J133泡点实验室J11510、偏差分析和整改：11、结果分析与评价：12、再验证：13、相关文件：折叠过滤器清洁消毒规程、惰性气体检验、处理和使用操作规程、过滤装置完整性试验操作规程、惰性气体净化系统清洁规程、供气岗位标准操作规程。14、相关记录：惰性气体系统验证记录。15、发放范围：质量处（存档）、105车间各一份。16、附件：惰性气体系统验证记录。惰性气体系统验证记录 NO:J 1、验证依据与验证小组成员：1.1验证依据：VOP-惰性气体系统验证方案。1.2验证

16、小组成员：姓 名部 门职 务职责吕和平技术副总验证总负责人验证方案和报告批准巩玉荣质量处处长-验证方案和报告审核刘建国QA1科长-验证方案审核董毓娟认证科科长-验证方案和报告技术指导王九认证科-验证方案和报告技术指导陈运来车间副主任组长验证方案审核和验证结果分析马丽、张瑞技术员成员方案起草、数据整理协调、组织方案实施张新慧质监员成员工艺数据及质量结果统计、记录整理白德喜供气岗位成员负责惰性气体系统的操作孙岩、李娜尹艳秋灌封岗位成员负责惰性气体的压力、流量、微粒检查王红、沈云陈宏文、李丽娜化验员成员负责惰性气体纯度检查吴文骞第一化验室成员负责惰性气体微生物和悬浮粒子的检查2、验证人员培训及健康状

17、况：2.1培训情况：检查人： 复核人： 日期：评价与结论：2.2健康状况：检查人： 复核人： 日期：评价与结论：3、惰性气体分配系统进行设计确认：3.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合设计说明文件齐全完整是( )，否( )改造后的惰性气体管路分配图文件齐全完整是( )，否( )用户需求（URS）文件齐全完整是( )，否( )设备清单文件齐全完整是( )，否( )仪表清单文件齐全完整是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：3.2惰性气体的质量标准：确认项目标准检查结果是/否符合惰性气体的质量标准惰性气体的处理系统的供气压力、流量是否满足工艺使用的要求。是(

18、 )，否( )分配系统中的减压装置、安全阀安装位置、选型是否合理。是( )，否( )系统材质的要求工艺用气的管道采用不锈钢，管路内外壁光滑，平整、易清洗。是( )，否( )控制系统的要求压力能满足生产工艺要求。是( )，否( )日常取样系统设计满足日常检测的要求。是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：4、惰性气体系统安装确认：4.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合工艺流程图文件齐全完整是( )，否( )管道仪表图文件齐全完整是( )，否( )部件清单及参数手册文件齐全完整是( )，否( )电路图文件齐全完整是( )，否( )管道、部件材质证书文件齐全完

19、整是( )，否( )焊接者的资质文件文件齐全完整是( )，否( )焊接图纸文件齐全完整是( )，否( )焊接记录文件齐全完整是( )，否( )焊接报告文件齐全完整是( )，否( )压力测试文件齐全完整是( )，否( )功能设计技术说明书文件齐全完整是( )，否( )硬件软件设计技术说明书文件齐全完整是( )，否( )招标文件文件齐全完整是( )，否( )合同文件齐全完整是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：4.2安装确认测试项目：确认项目标准检查结果是/否符合竣工的工艺流程图、管道仪表图或者其他图纸的确认应检查这些图纸上的部件是否正确安装，标识，位置正确，安装方向，取样阀

20、位置，仪表位置等是否正确。是( )，否( )除菌过滤器的完整性测试的确认是否能符合工艺要求。是( )，否( )缓冲灌及管道管件的材质、证书、焊接记录的确认管路材质：304不锈钢、316L不锈钢。阀门：304不锈钢隔膜阀密封垫片：采用符合GMP要求的卫生级硅胶材质的垫片，能耐受121C高温。是( )，否( )仪器仪表校准压力表均有出厂合格证、使用说明书，在有效期之内。是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：5、系统的运行确认：5.1文件确认：文件名称文件编码合格标准检查结果是/否符合过滤器使用说明书文件齐全完整是( )，否( )惰性气体检验、处理、和使用操作规程文件齐全完整是

21、( )，否( )惰性气体净化系统清洁规程文件齐全完整是( )，否( )过滤装置完整性试验操作规程文件齐全完整是( )，否( )折叠过滤器清洁消毒规程文件齐全完整是( )，否( )供气岗位标准操作规程文件齐全完整是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：5.2验证所需测试公用介质、仪器、仪表检查：仪表名称规格型号检查标准检查结果是/否符合电源线路完好，无裸露，无老化是( )，否( )测氧仪有出厂合格证、使用说明书，并经计量检测部门校验合格是( )，否( )压力表仪表完好，有校验合格证，并在有效期之内是( )，否( )流量计仪器完好，有校验合格证，并在有效期之内是( )，否( )

22、检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：5.3设备检查：5.3.1惰性气体系统的设备确认。检查项目检查方法检查标准检查结果是/否符合管道目测平整光滑易清洗，无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )过滤器滤芯目测实物检查按过滤装置完整性试验操作规程测试合格是( )，否( )过滤器筒体目测内外壁光洁、无锈蚀是( )，否( )缓冲罐目测无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：5.3.2对改造后的管道分配系统安装确认及合格标准。安装确认情况：检查项目检查方法合格标准检查结果是/否符合管道材质现场查看，并对相关文件进行检查。查看相关证明文件，并用合

23、金分析仪检测。是( )，否( )管道连接现场查看，并用内窥镜检测，并对焊接记录报告等相关文件进行检查。采用自动轨迹焊接，焊接严密光滑，不泄漏，所有手工焊点和20%的自动焊点进行内窥镜检测。是( )，否( )管道安装目测平整光滑易清洗，无锈蚀、无跑、冒、滴、漏现象是( )，否( )管道清洗目测内外壁干净、无污是( )，否( )检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：6、惰性气体过滤设备的验证：检查结果：检查人： 复核人： 检查日期：评价与结论：7、惰性气体系统性能确认：7.1二氧化碳气体测试结果：用气点位置检查项目第一次取样第二次取样第三次取样供气岗位纯度一楼配制岗位压力一楼浓配室（J112）

24、1微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼稀配室（J112）2微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼稀配室（J112）3微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位压力一楼灌封岗位（J131）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位（J132）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位（J133）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼泡点试验室流量微粒检查浮游菌悬浮粒子检查人： 复核人： 检查日期：偏差：趋势分析：评价与结论：7.2氮气气体测试结果：用气点位置检查项目第一次取样第二次取样第三次取样供气岗位纯度一楼配制岗位压力一楼浓配室（J112）1微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼稀配室（J112）2微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼稀配室（J112）3微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位压力一楼灌封岗位（J131）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位（J132）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼灌封岗位（J133）流量微粒检查浮游菌悬浮粒子一楼泡点试验室流量微粒检查浮游菌悬浮粒子检查人： 复核人： 检查日期：偏差：趋势分析：评价与结论：8、偏差分析和整改：9、结果分析与评价：