肾上腺皮质激素类药1.pptx

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1、 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。糖皮质激素糖皮质激素 盐皮质激素盐皮质激素 性激素性激素第1页/共49页网状带网状带性激素性激素球状带球状带盐皮质素盐皮质素束状带束状带糖皮质素糖皮质素球状带束状带网状带髓质皮 质第2页/共49页 束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 代表药：代表药：可的松、氢化可的松可的松、氢化可的松 作用：作用：影响物质代谢过程影响物质代谢过程 受受ACTH(Adrenocorticotropic Hormone)ACTH(Adrenocorticotropic Hormone)调节调节,球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素 代表药：

2、代表药：醛固酮醛固酮 作用：作用：水盐代谢水盐代谢 受肾素受肾素-血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)(Renine-Angiotensin)调节调节 网状带：性激素网状带：性激素 第3页/共49页球状带束状带Cortison第4页/共49页History1.1.1855 1855，Thomas AddisonThomas Addison报道报道 AddisonAddisons s病病2.2.1927 1927，肾上腺功能的重要性（，肾上腺功能的重要性（RogoffRogoff和和StewartStewart用肾上腺匀用肾上腺匀浆提取物浆提取物 切除肾上腺的狗，切除肾上

3、腺的狗，i.v.i.v.存活，后来人们从存活，后来人们从提取物中分离出来提取物中分离出来 47 47 种化合物，其中就包括内源性糖皮质种化合物，其中就包括内源性糖皮质激素激素氢化可的松和可的松氢化可的松和可的松）3.3.19481948，cortison用用于临床于临床4.4.1950 1950，ACTHACTH用于临床用于临床5.5.人工合成人工合成（1 1）19581958年发现稳定性更好、强抗炎活性和更低钠潴留的年发现稳定性更好、强抗炎活性和更低钠潴留的地地塞米松（塞米松（DexamethasoneDexamethasone），），在此基础上通过甾体母环上引在此基础上通过甾体母环上引入甲

4、基、卤素等结构入甲基、卤素等结构 倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物物（2 2）一般采用薯蓣皂苷（山药、穿山龙）一般采用薯蓣皂苷（山药、穿山龙等提取出等提取出的萜类化合的萜类化合物的糖苷物的糖苷）苷元作为合成的起始物苷元作为合成的起始物来自动物脏器的匀浆提取物来自动物脏器的匀浆提取物第5页/共49页糖皮质激素糖皮质激素 （GlucocorticosteroidsGlucocorticosteroids，GC)GC)构效关系皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C45双键、C2

5、0羰基。第6页/共49页糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟第7页/共49页*C1C12 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，（泼尼松，prednisone;prednisone;泼尼松龙，泼尼松龙，prednisolone)prednisolone)；*C9C9引入氟，引入氟，C16C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);dexam

6、athasone);第8页/共49页【体内过程】吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?第9页/共49页问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？泼尼松泼尼松可的松可的松在肝脏转化为在肝脏转化为氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙生物生物效应效应第10页/共49页排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物；17-羟皮质素

7、、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效36h：地塞米松第11页/共49页 作用作用 生理剂量影响正常代谢，维持机体生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；自身稳定；超生理剂量时，可产生抗炎、免疫超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。抑制等药理作用。第12页/共49页生理效应1.糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖 促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓 慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3.脂肪代谢：促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖（胰岛素分泌 促进

8、脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）第13页/共49页4.水盐代谢：弱；(1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松5.循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压6.应激反应 各种刺激ACTH和GC 各种生理效应第14页/共49页药理作用超生理剂量时1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应：早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤使炎症后期组织的修复功能降低，

9、易使病灶扩散，伤口愈合障碍。口愈合障碍。第15页/共49页抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：诱导脂皮素1的生成抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎；诱导ACE(angiotensin converting enzyme)促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛 抗炎；粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出第16页/共49页（）调节细胞因子的产生：致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、11-13,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；抑制致

10、炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。第17页/共49页2.免疫抑制作用 巨嗜细胞的吞噬和处理，淋巴细胞的识别、淋巴母细胞的增殖；加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球；人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。第18页/共49页3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑

11、体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressant factor，MDF）的形成。第19页/共49页5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能 *增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。*精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用

12、7.其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。*大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。第20页/共49页 作用机制作用机制 与与GCsGCs受体（受体（GCRGCR）结合后发挥作用）结合后发挥作用 激素结合区：与激素结合区：与GCsGCs特异结合特异结合 DNADNA结合区：与特异结合区：与特异DNADNA相互作用相互作用 Tau 1Tau 1区区/功能区：影响转录性基因活化、介导激功能区：影响转录性基因活化、介导激素素-受体进入核内受体进入核内第21页/共49页（1 1）GCRGCR的活化：的活化：GCRGCR广泛存在于许多组织的广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态

13、，和几种蛋白（细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90HSP90、HSP70HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。GCGCGC-R GC-R 结合结合HSP90HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGCGC-R GC-R 复合物（活化的复合物（活化的GC-RGC-R）与特异性与特异性DNADNA位点（位点（promoter)promoter)结合结合进入细胞核内进入细胞核内基因转录增加或减少基因转录增加或减少mRNAmRNA水平改变水平改变改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平生物学效应生物学效应第22页/共49页第23页/共49页第24页/共49页第25

14、页/共49页第26页/共49页mRNA第27页/共49页Altered cellular functionproteinproteinproteinprotein第28页/共49页调节作用方式：调节作用方式：直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达：如脂皮素如脂皮素-1-1，细胞因子，细胞因子，NONO、环氧酶、环氧酶-2-2 允许作用：允许作用：除除自自身身调调节节外外，同同时时具具有有调调节节其其他他神神经经递递质质或或激激素素的的作作用。如儿茶酚，用。如儿茶酚，ATAT 快速作用：快速作用：如如GCSGCS对对ACTHACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数的负反馈，对神经细胞的

15、电生理效应只需数秒或数分钟时间。秒或数分钟时间。第29页/共49页1.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。临床应用第30页/共49页2.严重感染 *原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。第31页/共49页3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑

16、狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状第32页/共49页梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：机体免疫功能异常滑膜炎 关节炎系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮：第33页/共49页Nephrotic syndromeNephrotic syndrome尿蛋白尿蛋白3.5g/d3.5g/d以上；血浆白蛋白以上；血浆白蛋白30g/L30g/L；水肿；高血脂。水肿；高血脂。第34页/共49页4.抗休克：辅助治疗。辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。5.血液病：急性淋巴细胞性白血

17、病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。6.局部应用：皮肤，眼,呼吸道。第35页/共49页不良反应1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushing syndrome）脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。第36页/共49页 2）蛋白质代谢紊乱：皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。第37页/共49页第38页/共49页(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发

18、育障碍，致畸胎(6)精神失常第39页/共49页2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能；此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全 注意：注意：不要突然停药，不要突然停药，尽量降低每日维持尽量降低每日维持量或采用隔日给药，量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要停药数月后遇应激情况要给予足量的给予足量的GCGC。第40页/共49页(2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉

19、等第41页/共49页疗程与用法大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等第42页/共49页*隔日疗法：隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。第43页/共49页醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，盐皮质激素(Mineralocorticoids)第44页/共49页促皮质素(Corticortropin,Adre

20、nocorticotropic Hormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能应用：长期使用GCs后防止皮质功能不全 诊断脑垂体-肾上腺皮质功能第45页/共49页米托坦(mitotane，o p-DDD):杀虫剂DDT类化合物作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带）；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；应用：皮质癌的辅助治疗皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)第46页/共49页【习题习题】1、简述糖皮质激素的药理作用、临床应用及、简述糖皮质激素的药理作用、临床应用及不良反应，如何避免或减轻该药的不良反应不良反应，如何避免或减轻该药的不良反应2、简述糖皮质激素的用法、简述糖皮质激素的用法第47页/共49页第48页/共49页感谢您的观看！第49页/共49页