药大药理课件抗心肌缺血药.ppt

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1、心绞痛（心绞痛（aginia）是由各种原因引起的暂时性心肌缺血是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所致的心前区巨痛征候群，最常见的病因是冠状动脉粥样所致的心前区巨痛征候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化斑块和硬化。冠状动脉粥样硬化斑块和/或冠脉惊挛都可造成冠脉或冠脉惊挛都可造成冠脉狭窄，使冠脉供血不足，导致心肌供氧平衡失调，从而引狭窄，使冠脉供血不足，导致心肌供氧平衡失调，从而引起各种不同类型的心绞痛发作。起各种不同类型的心绞痛发作。-4抗心肌缺血药抗心肌缺血药心绞痛的病理生理特点心绞痛的病理生理特点1.心肌氧的供需平衡失调心肌氧的供需平衡失调心室壁张力、心率增加、心肌收缩力增强

2、、动脉压升心室壁张力、心率增加、心肌收缩力增强、动脉压升高、心室体积增大、左室舒张末压增大、等都可使心肌高、心室体积增大、左室舒张末压增大、等都可使心肌耗氧量增加。耗氧量增加。三项乘积三项乘积：收缩压：收缩压心率心率左室收缩左室收缩时间时间二项乘积：二项乘积：收缩压收缩压心率心率2.心肌的代谢产物积聚心肌的代谢产物积聚 CO2、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸增加，心肌耗氧量增加乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸增加，心肌耗氧量增加心肌缺血的自身保护机制心肌缺血的自身保护机制冠脉重构（冠脉重构（coronaryarterialremodeling）心肌缺血预适应（心肌缺血预适应（ischemicprecondi

3、tioning）心肌顿抑（心肌顿抑（myocardialstunning）心肌冬眠（心肌冬眠（hibernatingmyocaidium）心绞痛临床分型心绞痛临床分型稳定型稳定型初发型初发型恶化型恶化型劳累性劳累性急性冠状动脉功能不全急性冠状动脉功能不全卧位型卧位型变异型变异型梗死后心绞痛梗死后心绞痛自发性自发性混混合合性性心心绞绞痛痛梗梗死死前前心心绞绞痛痛不不稳稳定定型型心心绞绞痛痛冠脉成形术后心绞痛冠脉成形术后心绞痛冠脉旁路术后心绞痛冠脉旁路术后心绞痛心绞痛的治疗方法心绞痛的治疗方法药物治疗：药物治疗：v通过扩张血管、减慢心率、降低左室舒张末期容积；通过扩张血管、减慢心率、降低左室舒张末

4、期容积；v通过扩张冠脉、促进侧支循环、促进血液从新分配等；通过扩张冠脉、促进侧支循环、促进血液从新分配等；v通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢；通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢；v通过抗冠状动脉粥样硬化、抗血小板聚集保护血管；通过抗冠状动脉粥样硬化、抗血小板聚集保护血管；v通过改善心肌张力等。通过改善心肌张力等。外科手术治疗：外科手术治疗：v经经皮皮冠冠状状动动脉脉成成形形术术（percutaneous transluminal coronaryangioplasty,PTAC）v冠冠状状动动脉脉搭搭桥桥术术（coronary artery bypass graft surger

5、y,CABG）生物治疗：生物治疗：血管内皮生长因子基因（血管内皮生长因子基因（VEDF165）心脏注入心脏注入硝酸甘油硝酸甘油戊四硝酯戊四硝酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯（一）硝酸酯类（一）硝酸酯类（nitrateesters）硝酸盐硝酸盐内皮细胞内皮细胞NO激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶cGMP肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链肌动蛋白肌动蛋白收缩收缩舒张舒张X2.降低细胞内钙离子浓度降低细胞内钙离子浓度3.稳定或阻止血管平滑肌细胞膜去极化稳定或阻止血管平滑肌细胞膜去极化作用机制作用机制1.促进血管平滑肌细胞内促进血

6、管平滑肌细胞内cGMP生成增加生成增加活化的肌球蛋白轻链激酶（活化的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）细胞内细胞内Ca2+Ca2+-钙调素复合物钙调素复合物钙调素钙调素肌浆网肌浆网NOX正常心肌正常心肌心肌耗氧量心肌耗氧量心肌供氧量心肌供氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌供氧量心肌供氧量心绞痛心绞痛侧支血流侧支血流药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗心肌耗氧量心肌耗氧量心肌供氧量心肌供氧量室壁张力室壁张力前负荷前负荷回心血量回心血量舒张静脉舒张动脉舒张冠脉心脏射血阻力心脏射血阻力后负荷后负荷解痉挛解痉挛/改变血液分布改变血液分布缺血区冠脉血流量缺血区冠脉血流量心内膜供血心内膜供血硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞

7、痛示意图硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图体内过程体内过程硝酸甘油各种剂型硝酸甘油各种剂型2%软膏剂、贴片膜、口颊片、气雾剂软膏剂、贴片膜、口颊片、气雾剂主要硝酸酯类药物药代动力学指标主要硝酸酯类药物药代动力学指标硝酸酯类硝酸酯类F（%）t1/2(min)作用持续时间作用持续时间代谢代谢肾脏排泄肾脏排泄硝酸甘油硝酸甘油口服口服12.30.630(min)肝脏肝脏1%舌下舌下3826硝酸山梨酯硝酸山梨酯口服口服22140.6-2(h)4-5(h)肝脏肝脏1%舌下舌下4516单硝酸山梨酯单硝酸山梨酯口服口服/舌下舌下9

8、3134.90.8(h)8(h)肝脏肝脏5%临床应用临床应用硝酸酯类药物主要用于治疗、预防、诊断心绞痛硝酸酯类药物主要用于治疗、预防、诊断心绞痛 急性心肌梗死；急性心肌梗死；充血性心力衰竭；充血性心力衰竭；高血压病；高血压病；主动脉瓣和主动脉瓣和/或二尖瓣返流；或二尖瓣返流；冠心病引起的室性心律失常；冠心病引起的室性心律失常；肺动脉高压；肺动脉高压；急性呼吸窘迫综合征；急性呼吸窘迫综合征；外周血管病变；外周血管病变；食管贲门失弛缓征；食管贲门失弛缓征；心脏手术及围期手术控制系统性和肺动脉高压；心脏手术及围期手术控制系统性和肺动脉高压；肾绞痛。肾绞痛。不良反应与注意事项不良反应与注意事项硝硝酸酸

9、酯酯类类药药物物不不良良反反应应轻轻，应应用用安安全全。主主要要不不良良反反应应是是由由血血管管扩扩张张作作用用继继发发引引起起，如如：皮皮肤肤潮潮红红、搏搏动动性性头痛、颅内压增高等，偶见体位性低血压和过敏反应。头痛、颅内压增高等，偶见体位性低血压和过敏反应。禁忌证禁忌证肥厚性梗阻型心肌病引起的心绞痛肥厚性梗阻型心肌病引起的心绞痛缩窄性心包炎缩窄性心包炎颅脑外伤、颅内出血颅脑外伤、颅内出血急性下壁心肌梗死合并右室受累者急性下壁心肌梗死合并右室受累者肺心病和低氧血症肺心病和低氧血症二尖瓣狭窄时二尖瓣狭窄时青光眼青光眼耐药性耐药性1.血管组织巯基耗竭假说血管组织巯基耗竭假说2.神经体液假说神经体

10、液假说3.血容量扩张假说血容量扩张假说4.自由基假说自由基假说1、这种被普遍接受的经典学说认为，、这种被普遍接受的经典学说认为，硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝亚硝酸硫醇酸硫醇，再转化成，再转化成一氧化氮一氧化氮。一氧化。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶氮激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内环导致细胞内环磷鸟苷磷鸟苷(cGMP)增多增多,继而胞浆内继而胞浆内Ca2+浓度降低浓度降低,平滑肌松弛。由于持续应平滑肌松弛。由于持续应用硝酸酯类会导致用硝酸酯类会导致巯基耗竭巯基耗竭,激活型激活型鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减

11、鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减弱而出现弱而出现耐药耐药。2、由于硝酸酯类的直接扩血管作用、由于硝酸酯类的直接扩血管作用,反反射性引起肾上腺素明显升高射性引起肾上腺素明显升高,肾素肾素-血管血管紧张素紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活。3、神经体液系统被激活、神经体液系统被激活,血容量增加血容量增加。冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性

12、的产生。尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。4、NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）是重要的氧自由基生产者）。近年来的研究表明，氧自由基（近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。）可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的是一种经典的NO灭活物，它能和灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂起多种组织的脂O2-生成过氧化物的速度，使机体自身生成过氧化物的速度，使机体自身

13、O2-消除系统不消除系统不能阻止硝酸酯源性能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。大量失活，势必造成硝酸酯耐药。n预防硝酸酯类耐药性预防硝酸酯类耐药性 n1.间歇给药间歇给药 n2.与抗氧化剂合用与抗氧化剂合用间歇给药法可防止耐药间歇给药法可防止耐药,其间歇期取决于药物的其间歇期取决于药物的半衰期半衰期,保证每日有一保证每日有一定的无硝酸酯期定的无硝酸酯期:硝酸硝酸甘油需大于甘油需大于812小时；小时；消心痛需大于消心痛需大于1214小小时。时。联合使用其他氧自由基清联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素除剂，如维生素C、维生、维生素素E等药物，清除超氧阴等药物，清除超氧阴离子而减少一

14、氧化氮灭活，离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的可防止硝酸酯耐药现象的产生。产生。药物相互作用药物相互作用 与与抗抗高高血血压压药药合合用用，可可使使药药物物降降压压作作用用加加强强，易易发发生生体体位性低血压；位性低血压；与与肝肝素素合合用用时时，因因降降低低肝肝素素抗抗凝凝作作用用，需需加加大大肝肝素素用用量量，但但停停用用硝硝酸酸酯酯类类药药物物时时需需及及时时减减少少肝肝素素用用量量避避免免导导致致出出血症状；血症状；阿司匹林减少硝酸甘油在肝脏的代谢，增加其血药浓度；阿司匹林减少硝酸甘油在肝脏的代谢，增加其血药浓度；乙醇抑制硝酸甘油代谢，引起低血压，用药期间禁酒。乙醇抑制硝酸

15、甘油代谢，引起低血压，用药期间禁酒。（二）（二）受体阻断药受体阻断药作用机制作用机制1.对心肌耗氧量的影响对心肌耗氧量的影响 2.改善心肌代谢改善心肌代谢3.增加缺血区血液供应增加缺血区血液供应4.促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧5.抑制血小板聚集，改善心肌血液循环。抑制血小板聚集，改善心肌血液循环。（二）（二）受体阻断药受体阻断药作用机制作用机制1.对心肌耗氧量的影响对心肌耗氧量的影响 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高，更大程度地激动受体，使心肌收缩性加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，因而加重了心肌缺血缺氧。普萘洛尔等受体阻断药

16、则能明显降低心肌耗氧量，也降低后负荷而缓解心绞痛。临床观察表明，用普萘洛尔后，对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者，所获疗效最好。参照世界卫生组织有关意见，将心绞痛分型如下：n1稳定型心绞痛最常见，多在体力活动时发病。稳定型心绞痛最常见，多在体力活动时发病。n n2不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。n n3变异型心绞痛变异型心绞痛 为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，休息时也可发

17、病休息时也可发病。受体阻断药受体阻断药临床应用临床应用稳定型心绞痛，尤以伴有心律快、高血压心律失常疗效好；稳定型心绞痛，尤以伴有心律快、高血压心律失常疗效好；不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛，在无禁忌症时效果好；，在无禁忌症时效果好；变异型心绞痛，不宜使用。变异型心绞痛，不宜使用。不良反应与注意事项不良反应与注意事项心血管反应心血管反应：负性肌力、负性频率、负性传导；：负性肌力、负性频率、负性传导；诱发并加重哮喘；诱发并加重哮喘；反跳现象反跳现象。药物相互作用药物相互作用与钙通道阻滞药合用加重对心脏的抑制作用及降压作用；与钙通道阻滞药合用加重对心脏的抑制作用及降压作用；与强心苷合用使心率明显减慢，

18、导致心动过缓；与强心苷合用使心率明显减慢，导致心动过缓；与胰岛素合用，可加强胰岛素降血糖作用，导致低血糖；与胰岛素合用，可加强胰岛素降血糖作用，导致低血糖；非甾体类抗炎药减弱药物的降压作用；非甾体类抗炎药减弱药物的降压作用；肝药酶抑制剂西咪替丁减少药物代谢，延长半衰期。肝药酶抑制剂西咪替丁减少药物代谢，延长半衰期。（三）钙通道阻滞药（三）钙通道阻滞药作用机制作用机制1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量扩张血管，减轻心脏后负荷；扩张血管，减轻心脏后负荷；抑制心肌收缩力，减慢心率；抑制心肌收缩力，减慢心率；拮抗交感神经活性。拮抗交感神经活性。2.增加心肌的血液供应增加心肌的血液供应扩张冠脉；扩张冠脉；

19、促进侧支循环开放；促进侧支循环开放；抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。3.保护缺血的心肌细胞保护缺血的心肌细胞减轻心肌缺血或再灌注时细胞内减轻心肌缺血或再灌注时细胞内“钙超载钙超载”对线粒体功能的损害；对线粒体功能的损害；减少减少ATP分解、抑制黄嘌呤氧化酶的激活、减少氧自由基产生；分解、抑制黄嘌呤氧化酶的激活、减少氧自由基产生；抑抑制制心心肌肌缺缺血血时时cAMP的的堆堆积积，对对抗抗由由于于过过量量所所诱诱发发的的正正性性肌肌力力作作用用和和心律失常。心律失常。临床应用临床应用v冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛；冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛；v伴有哮喘和阻塞性肺部疾病的心绞痛；伴有哮喘和阻塞

20、性肺部疾病的心绞痛；v伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛。伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛。药物相互作用药物相互作用与与地地高高辛辛合合用用，可可以以减减少少地地高高辛辛的的清清除除率率，升升高高地地高高辛辛血药浓度，引起地高辛中毒；血药浓度，引起地高辛中毒；西西咪咪替替丁丁可可以以降降低低钙钙通通道道阻阻滞滞药药的的代代谢谢和和清清除除率率，升升高高钙钙通通道道阻阻滞滞药药的的血血药药浓浓度度，增增强强药药物物的的降降压压效效应应，易易引引起起低血压；低血压；卡马西平、利福平可以促进钙通道阻滞药的代谢；卡马西平、利福平可以促进钙通道阻滞药的代谢；钙通道阻滞药可以降低卡马西平、环孢素的代谢。钙通道阻

21、滞药可以降低卡马西平、环孢素的代谢。硝酸酯类与硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应受体阻断药合用治疗心绞痛的效应作作用用硝酸酯类硝酸酯类受体阻断药受体阻断药硝酸酯类硝酸酯类+受体阻断药受体阻断药动脉压动脉压心率心率（反射性）（反射性）心肌收缩力心肌收缩力（反射性）（反射性）抑制或不变抑制或不变射血时间射血时间缩短缩短延长延长不变不变舒张期灌流时间舒张期灌流时间缩短缩短延长延长延长延长左室舒张末压左室舒张末压不变或降低不变或降低心脏容积心脏容积不变或缩小不变或缩小心绞痛的联合用药心绞痛的联合用药硝酸酯类与硝酸酯类与受体阻断药受体阻断药硝酸酯类与钙通道阻滞药硝酸酯类与钙通道阻滞药受体阻断药与钙

22、通道阻滞药受体阻断药与钙通道阻滞药（四）其他抗心绞痛药（四）其他抗心绞痛药敏感性钾通道敏感性钾通道(Ik(ATP)开放药开放药2.腺苷增效药腺苷增效药双嘧达莫（双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁），潘生丁）地拉卓（地拉卓（dilazep）供体诱导剂供体诱导剂吗多明（吗多明（molsidomine）尼可地尔（尼可地尔（nicorandil）正常心肌正常心肌缺血区缺血区药物引起的药物引起的“窃血窃血”效应效应正常心肌正常心肌缺血区缺血区心肌局部缺血心肌局部缺血阻力血管阻力血管输送血管输送血管n抗心绞痛药n抗心绞痛药三类，硝酸甘油扩血管，阻钙内流硝吡啶，阻断-R心得安；增加血供降氧耗，联合用药效力添。思考题：思考题：1.抗心绞痛药物的分类及常用药物。抗心绞痛药物的分类及常用药物。2.对三种不同类型心绞痛的治疗分别选用哪些药物治疗？对三种不同类型心绞痛的治疗分别选用哪些药物治疗？3.-受体阻断药与硝酸酯类合用治疗心绞痛的药理学依据。受体阻断药与硝酸酯类合用治疗心绞痛的药理学依据。