《长托宁急诊》PPT课件.ppt

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1、世界首创新型抗胆碱药物世界首创新型抗胆碱药物长长 托托 宁宁 临床应用及进展临床应用及进展 1急诊科危急、重症病人抗休克、解痉、急诊科危急、重症病人抗休克、解痉、有机磷中毒有机磷中毒 等等麻醉科麻醉前用药麻醉科麻醉前用药其它科室治疗呼吸系统、消化系统疾病、其它科室治疗呼吸系统、消化系统疾病、高血压高血压,戒毒等等戒毒等等抗胆碱药物在临床的应用抗胆碱药物在临床的应用2 临床常用的抗胆碱药物临床常用的抗胆碱药物-阿托品阿托品-东莨菪碱东莨菪碱-山莨菪碱山莨菪碱3阿托品的抗胆碱作用阿托品的抗胆碱作用1.对中枢和外周对中枢和外周M受体有较强作用，受体有较强作用，但对但对N受受体无明显作用。体无明显作用

2、。2.持续作用较短（持续作用较短（T1/2 2.9h），），有时必须频繁重有时必须频繁重复给药。复给药。3.对对M受体亚型无选择性作用，受体亚型无选择性作用，毒副作用较大。毒副作用较大。4 目前临床常用的抗胆碱药物目前临床常用的抗胆碱药物-阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱对毒阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱对毒蕈碱（蕈碱（M）受体亚型均无明显选择）受体亚型均无明显选择性，性，因此当用于治疗某种疾病和麻因此当用于治疗某种疾病和麻醉前给药时，常常出现如心率加快醉前给药时，常常出现如心率加快等不良反应或副作用。极大限制了等不良反应或副作用。极大限制了药物疗效的发挥和临床应用药物疗效的发挥和临床应用5 抗胆碱药物

3、的发展抗胆碱药物的发展-阿托品阿托品(1831年年)-东莨菪碱东莨菪碱(1960年年)-山莨菪碱山莨菪碱(1965年年)?708090年代年代6 寻找寻找M受体亚型激动剂和拮抗受体亚型激动剂和拮抗剂已成为当今医学研究的热点之剂已成为当今医学研究的热点之一一,也是临床治疗的期望所在也是临床治疗的期望所在,对对临床治疗的发展具有十分重要的临床治疗的发展具有十分重要的意义意义.7 抗胆碱治疗的里程碑抗胆碱治疗的里程碑 长长 托托 宁宁 8长长 托托 宁宁（盐酸戊乙奎醚注射液）（盐酸戊乙奎醚注射液）中国军事科学医学院研制中国军事科学医学院研制成都力思特制药股份有限公司出品成都力思特制药股份有限公司出品

4、湖北拓朋医药有限公司总经销湖北拓朋医药有限公司总经销世界首创新型抗胆碱药世界首创新型抗胆碱药9 中国军事医学科学院毒物药物研究所设计中国军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的合成的-新型抗胆碱药物新型抗胆碱药物 长托宁（盐酸戊乙奎长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液）醚注射液），对，对M受体亚型（受体亚型（M1、M3）具有选）具有选择性择性 1999年获年获(SDA)颁发的颁发的化学药品一类化学药品一类新药证书新药证书 2002年获国务院颁发的国家技术发明二等奖年获国务院颁发的国家技术发明二等奖2003年获卫生部十年百项推广计划证书年获卫生部十年百项推广计划证书10111213通用名：盐酸戊乙奎醚注射液

5、通用名：盐酸戊乙奎醚注射液化学名：化学名：3-（2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐奎宁环烷盐酸盐分类：胆碱受体阻断药分类：胆碱受体阻断药规格：规格：1ml:1mg溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于乙醚。不溶于乙醚。不溶于乙醚。不溶于乙醚。酸碱度：本品水溶液酸碱度：本品水溶液酸碱度：本品水溶液酸碱度：本品水溶液PHPH值为值为值为值为化学性质：本品结构中有叔胺化学性质：本品结构中有叔胺化学性质：本品结构中有叔胺化学性质：本品结构中有叔胺NN原子，原子，原子，原子，可以与盐

6、酸成盐。可以与盐酸成盐。可以与盐酸成盐。可以与盐酸成盐。构效关系：本品不含季铵阳离子，故构效关系：本品不含季铵阳离子，故构效关系：本品不含季铵阳离子，故构效关系：本品不含季铵阳离子，故 可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障14 胆碱能受体各亚型在体内的分布胆碱能受体各亚型在体内的分布15长托宁的体内过程 动物实验表明：动物实验表明：1）分布：分布：本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠浓度较高。脾、肠浓度较高。2）代谢：代谢：主要以无药理活性的代谢产物形式排除主要以无药理活性的代谢产物形式排除体外体外，尿是主要途径，其次是胆汁尿是主要

7、途径，其次是胆汁，粪便排除最少粪便排除最少，24h总排除量为给药量的总排除量为给药量的%。T1/2=10.35h 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率=41.8%16（三）长托宁与阿托品药代动力学特点的比较 文献报道：其主要动力学参数列于下表中，两者的药代动力学特点有利地支持了：文献报道：其主要动力学参数列于下表中，两者的药代动力学特点有利地支持了：长托长托宁抗胆碱作用比阿托品明显长的结论宁抗胆碱作用比阿托品明显长的结论。达峰时间（相似）达峰时间（相似）峰浓度峰浓度 （2 2倍）倍）半衰期半衰期 （2.52.5倍）倍）廓清率（廓清率（1/71/7倍）倍）长托宁长托宁阿托品阿托品参参参参 数数数数单单单

8、单 位位位位盐酸戊乙奎醚盐酸戊乙奎醚盐酸戊乙奎醚盐酸戊乙奎醚1 mg(im)1 mg(im)阿托品阿托品阿托品阿托品2 mg(im)2 mg(im)达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间 T TmaxmaxH H0.560.170.560.170.680.6300.680.630 峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度 C CmaxmaxgLgL-1-113.202.1113.202.116.700.906.700.90曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积（AUCAUC）ghLghL-1-1133.1614.75133.1614.7544.104.5044.104.50消除半衰期消除半衰期消除半衰期消除半衰期

9、（t t1/21/2）h h10.341.2210.341.224.200.804.200.80廓清率（廓清率（廓清率（廓清率（CLCL）LhLh-1-16.290.686.290.6844.280.8544.280.8517 采用放射性配体采用放射性配体受体结合实验受体结合实验 研研究究了了长长托托宁宁对对大大鼠鼠、豚豚鼠鼠和和猪猪的的不不同同组组 织或器官的织或器官的M受体亚型的亲合力作用。受体亚型的亲合力作用。其其实实验验结结果果表表明明：长长托托宁宁对对M受受体体亚亚型型M1、M3选选择择性性作作用用明明显显，对对M2受受体体选选择择性性作作用不明显。用不明显。18 阿阿托托品品对对M

10、 M受受体体无无选选择择性性，疗疗效效和和许许多多不不良良反反应应同同时出现。时出现。长长托托宁宁对对M M受受体体有有选选择择性性（M M1 1、M M3 3）对对M M2 2受受体体无无明明显显作作用用，不不阻阻断断突突触触前前膜膜M M2 2受受体体调调控控神神经经末末梢梢释释放放AChACh的功能，稳定心率的功能，稳定心率。结论：结论：长托宁长托宁的不良反应比的不良反应比阿托品阿托品轻、少。轻、少。19长托宁与阿托品外周抗胆碱作用作用比较 抑制腺体分泌抑制腺体分泌 长托宁和阿托品的抗唾液分泌作用见下表结果在两种动物均表明：长托宁和阿托品的抗唾液分泌作用见下表结果在两种动物均表明：长托宁

11、的抗分泌作用比阿托品明显强长托宁的抗分泌作用比阿托品明显强。动物动物动物动物EDED50 50（P=0.95P=0.95）(mg/kg)(mg/kg)P P值值值值长托宁长托宁长托宁长托宁阿托品阿托品阿托品阿托品家兔家兔家兔家兔0.0320.032(0.028(0.0280.037)0.037)0.520.52(0.40(0.400.67)0.67)0.0010.001小鼠小鼠小鼠小鼠0.1450.145(0.088(0.0880.202)0.202)0.3660.366(0.218(0.2180.808)0.808)0.056060*0.890.89(0.54(0.541.46)1.46)*

12、所用药物剂量在所用药物剂量在所用药物剂量在所用药物剂量在60 mg/kg60 mg/kg以下，其抗惊率不超过以下，其抗惊率不超过以下，其抗惊率不超过以下，其抗惊率不超过20%20%，*P0.001P0.001，21长托宁和阿托品对神经肌肉接头作用比较长托宁和阿托品对神经肌肉接头作用比较22结论：结论：长托宁具有全面的中枢抗长托宁具有全面的中枢抗M M和抗和抗N N作用，作用，而阿托品只有中枢抗而阿托品只有中枢抗M M作用，无明显抗作用，无明显抗N N作用。作用。二者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托二者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托品只有抗品只有抗M M作用，无明显抗作用，无明显抗N N作用。作用

13、。23长托宁与东莨菪碱东莨菪碱对心率及体温影响的比较表表1 1长托宁对心率长托宁对心率长托宁对心率长托宁对心率.体温的影响体温的影响体温的影响体温的影响(x (x s)s)时间心率（次/分）室温（）室湿（%）皮温T1（）肛温T2（）用药前77.5312.20 24.031.19 80.0013.24 32.830.8336.970.35用药后15min77.4012.22*23.931.21*79.0713.25*33.131.12*37.080.29*用药后30min79.0010.74*23.931.21*79.7312.90*33.051.34*37.050.29*用药后45min 78

14、.4011.17*23.931.21*79.7312.90*33.331.24*36.910.37*与用药前比较，与用药前比较，*P P24表表2 2东莨菪碱对心率东莨菪碱对心率东莨菪碱对心率东莨菪碱对心率.体温的影响（体温的影响（体温的影响（体温的影响（xs)xs)时间心率（次/分）室温（）室湿（%）皮温T1（）肛温T2（）用药前84.3513.23 24.951.21 78.3013.62 33.251.7436.611.16用药后15min85.4515.39#24.701.23*78.7512.66*34.441.42#37.030.61#用药后30min89.0514.14#24.4

15、01.17*77.7013.52*34.421.96#37.330.70#用药后45min 89.9513.67#24.231.15*78.4513.46*33.610.97*36.850.80*与用药前比较，与用药前比较，*P P0.05 0.05 0.05 0.05#P P0.05 0.05 0.05 0.05 25结果表明结果表明：长托宁组：心率、皮温、肛温变化长托宁组：心率、皮温、肛温变化 不明显（不明显（P P0.05 0.05）。）。东莨菪碱组：东莨菪碱组：心率、皮温、肛温心率、皮温、肛温均均升高（升高（P P0.05 0.05）。）。26 长托宁对长托宁对M M2 2受体无明显影

16、响，突受体无明显影响，突触前膜触前膜M M2 2受体未被阻断，保留了受体未被阻断，保留了M M2 2对对乙酰胆碱的负反馈调节，有利于正常乙酰胆碱的负反馈调节，有利于正常生理功能的维持。生理功能的维持。27临床应用 281 1用于救治休克用于救治休克 主主要要用用于于感感染染中中毒毒性性休休克克，在在补补充充血血容容量量的的基基础础上上应应用用较较大大剂剂量量的的长长托托宁宁解解除除小小血血管管痉痉挛挛，扩扩张张血血管管，降降低低外外周周阻阻力力及及改改善善微微循循环环。同同时时，也也发发现现该该类类药药物物有有细细胞胞保保护护作作用用，能能提提高高细细胞胞对对缺缺血血缺缺氧氧的的耐耐受受性性，

17、稳稳定定溶溶酶酶体体和和线线粒粒体体等等亚亚细细胞胞结结构构，减减少少溶溶酶酶体体酶酶的的释释放放，抑抑制制花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢物物的的产产生生和和休休克克因因子子的的形形成成1010，有有利利于于抗抗休休克治疗。克治疗。29 长长托托宁宁能能较较好好的的解解除除内内脏脏平平滑滑肌肌痉痉挛挛，适适用用于于各各种种内内脏脏绞绞痛痛，对对胃胃肠肠绞绞痛痛和和膀膀胱胱刺刺激激（尿尿频频、尿尿急急等等）有有较较好好疗疗效效；对对胆胆绞绞痛痛和和肾绞痛亦有较好疗效。肾绞痛亦有较好疗效。303 3救治有机磷毒物（农药）中毒救治有机磷毒物（农药）中毒 长托宁主要选择性作用于长托宁主要选择性作用于M

18、M1 1、M M3 3受体受体，M M1 1受体主要受体主要分布在中枢神经和神经节，分布在中枢神经和神经节，M M3 3 受体主要分布于平滑肌受体主要分布于平滑肌和腺体。同时，和腺体。同时，由于该药对由于该药对N N1 1、N N2 2受体也有一定作用受体也有一定作用。因此，选用长托宁救治有机磷毒物（农药）中毒时，能因此，选用长托宁救治有机磷毒物（农药）中毒时，能较好、较快和较全面地控制中枢神经、胃肠道、呼吸道较好、较快和较全面地控制中枢神经、胃肠道、呼吸道和腺体分泌增多等一系列中毒症状；而不发生心跳加快和腺体分泌增多等一系列中毒症状；而不发生心跳加快（心脏主要分布（心脏主要分布M M2 2受

19、体）、瞳孔扩大和视力模糊等副作受体）、瞳孔扩大和视力模糊等副作用（应用阿托品时常见）。用（应用阿托品时常见）。31药物的用法与用量药物的用法与用量中毒程度中毒程度首次用药剂量首次用药剂量(mg/(mg/人人)重复用药剂量（重复用药剂量（mg/mg/人）人）长托宁长托宁 氯磷定氯磷定 长托宁长托宁 氯磷定氯磷定轻轻 度度 1 12 2 0 01000 1 01000 1 0500500中中 度度 2 24 4 1000 100015001500 1 12 5002 50010001000重重 度度 4 46 6 1500 15002500 22500 23 10003 1000150015003

20、23 3治疗消化系统有关疾病治疗消化系统有关疾病 消化道中腺体和平滑肌有较多的消化道中腺体和平滑肌有较多的M M1 1 、M M3 3受体，受体，M M1 1受体在胃酸分泌中起重要作受体在胃酸分泌中起重要作用。用。阻断阻断M M1 1受体后，可抑制胃酸分泌，由受体后，可抑制胃酸分泌，由促胃液素介导组胺释放而致的胃酸分泌作促胃液素介导组胺释放而致的胃酸分泌作用也被抑制。因此，长托宁能抑制胃酸分用也被抑制。因此，长托宁能抑制胃酸分泌，解除胃及十二指肠平滑肌痉挛，改善泌，解除胃及十二指肠平滑肌痉挛，改善粘膜微循环，促进溃疡面愈合。粘膜微循环，促进溃疡面愈合。同时也适同时也适用于肠易激综合征（用于肠易

21、激综合征（IBS)IBS)。33 4 4治疗呼吸系统有关疾病治疗呼吸系统有关疾病 肺肺的的通通气气道道主主要要分分布布M M3 3受受体体，肺肺组组织织中中分分布布M M1 1和和M M3 3受受体体,动动物物实实验验证证明明长长托托宁宁可可使使呼呼吸吸流流量量增增加加，用用于于治治疗疗呼呼吸吸道道有有关关疾疾病病，如如急急性性鼻鼻炎炎、成成人人呼呼吸吸窘窘迫迫综综合合征征（ARDSARDS）、肺肺炎炎、肺肺水水肿和支气管哮喘等，可取得较好疗效。肿和支气管哮喘等，可取得较好疗效。34（1 1）用于成人呼吸窘迫综合征（）用于成人呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）实实验验和和临临床床实实践践都都已

22、已证证实实，ARDSARDS是是急急性性肺肺微微循循环环功功能能障障碍碍的的结结果果，而而急急性性肺肺微微循循环环功功能能障障碍碍的的始始动动因因子子是是体体内内大大量量释释放放乙乙酰酰胆胆碱碱，引引起起迷迷走走神神经经高高度度兴兴奋奋，其其始始动动环环节节则则是是肺肺微微血血管管（特特别别是是流流出出道道）的的持持续续痉痉挛挛。长长托托宁宁能能较较好好的的对对抗抗乙乙酰酰胆胆碱碱的的作作用用，解解除除肺肺微微血血管管痉痉挛挛，改善微循环。改善微循环。35（2 2）治疗肺水肿）治疗肺水肿 长长托托宁宁能能解解除除小小血血管管平平滑滑肌肌痉痉挛挛，使使小小血血管管扩扩张张，降降低低心心脏脏前前后

23、后负负荷荷，降降低低肺肺毛毛细细血血管管静静水水压压，改改善善肺肺微微循循环环。同同时时，减少呼吸道和肺的大量分泌，改善通气。减少呼吸道和肺的大量分泌，改善通气。365 5用于治疗高血压用于治疗高血压 上上海海医医科科大大学学的的“中中枢枢胆胆碱碱能能机机制制在在高高血血压压心心律律失失常常与与抗抗休休克克的的作作用用”的的研研究究，指指出出持持续续紧紧张张所所致致高高血血压压，刺刺激激防防御御反反应应区区所所致致室室性性期期前前收收缩缩均均与与脑脑内内胆胆碱碱能能系系统统的的激激活活有有关关，用用药药物物阻阻断断脑脑M M受受体体可可抑抑制制之之。因因此此，长长托托宁宁对对紧紧张张所所致致高

24、高血血压将有较好疗效压将有较好疗效。抗抗胆胆碱碱药药用用于于治治疗疗高高血血压压机机制制在在下下列列环环节节上上：抑抑制制大大脑脑皮皮层层，减减轻轻对对大大脑脑刺刺激激的的反反应应；调调节节自自主主神神经经，使使交交感感神神经经恢恢复复常常态态，减减少少肾肾上上腺腺素素及及去去甲甲肾肾上上上上腺腺素素分分泌泌；解解除除血血管管平平滑滑肌肌的的痉痉挛挛，降降低低外外周周血血管管阻阻力力；活活跃跃肾肾微微循循环环，改改善肾缺血状态，使肾素分泌减少。善肾缺血状态，使肾素分泌减少。376 6术前给药术前给药 用于麻醉前给药，可减少全身麻醉时用于麻醉前给药，可减少全身麻醉时唾液与呼吸道的分泌，减少术后肺

25、炎的发生唾液与呼吸道的分泌，减少术后肺炎的发生率，率，预防因内脏牵拉反射刺激诱发迷走神经预防因内脏牵拉反射刺激诱发迷走神经兴奋导致心率减慢、喉头痉挛等并发症。兴奋导致心率减慢、喉头痉挛等并发症。同同时，术后拮抗新斯的明产生的副作用。时，术后拮抗新斯的明产生的副作用。38适应症适应症 适用于抗胆碱药物治疗的各种临床适用于抗胆碱药物治疗的各种临床疾病。疾病。39用法用量用法用量 肌肉注射肌肉注射推荐剂量推荐剂量成人成人1mg1mgmg/kgmg/kg40规格：规格：1ml:1mg包装：包装：6支支/盒盒 300支支/箱箱贮藏：贮藏：密闭保存密闭保存有效期：有效期：五年五年批准文号：批准文号：国药准字国药准字H20020606生产企业：生产企业：GMP成都力思特制药股份有限公司成都力思特制药股份有限公司销售企业：销售企业：GSP 湖湖 北北 拓拓 朋朋 医医 药药 有有 限限 公公 司司41长长 托托 宁宁（盐酸戊乙奎醚注射液）（盐酸戊乙奎醚注射液）中国军事科学医学院研制中国军事科学医学院研制成都力思特制药股份有限公司出品成都力思特制药股份有限公司出品湖北拓朋医药有限公司总经销湖北拓朋医药有限公司总经销世界首创新型抗胆碱药世界首创新型抗胆碱药42谢谢大家谢谢大家43