章 抗动脉粥样硬化药.ppt

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1、29章 抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerotic Drugs1Initiating Events in the Development of a Fatty Streak LesionMonocytes attach to endothelial cells that have been induced to express cell adhesion molecules by mmLDL and inflammatory cytokines2Lesion ProgressionInteractions between macrophage foam cells,Th1 and

2、 Th2 cells establish a chronic inflammatory process3Plaque Rupture and ThrombosisMacrophage secretion of matrix metalloproteinases and neovascularization contribute to weakening of the fibrous plaque.4动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)的血管壁改变的血管壁改变内膜脂质沉着；单核细胞和淋巴细胞浸润；血管平滑肌细胞迁移和增生内膜脂质沉着；单核细胞和淋巴细胞浸润；血管平滑肌细胞迁移和增生 形成泡沫细胞、脂

3、纹和纤维斑块形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块 管壁硬化、管腔狭窄管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成和血栓形成 56AS引起的冠心病、脑卒中的发病率和死亡率逐年上升引起的冠心病、脑卒中的发病率和死亡率逐年上升多数心梗的发生和动脉粥样斑块的破裂有关；稳定斑块可减少心梗的发生多数心梗的发生和动脉粥样斑块的破裂有关；稳定斑块可减少心梗的发生u脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要位置；防脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要位置；防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。7长期降脂及抗动脉硬化可稳定斑块，可能

4、机制为：长期降脂及抗动脉硬化可稳定斑块，可能机制为：减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量；通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达细胞因子和（或）改善内源性纤维蛋白溶解来降低血栓形成的危险；全面改善内皮细胞功能。8第一节第一节 调血脂药调血脂药血脂：血浆中所含脂类的总称，包括：游离胆固醇（游离胆固醇（free cholesterol,FC）胆固醇酯（胆固醇酯（cholesterolester,CE）甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）磷脂（磷脂（phospholipid,PL）与载脂蛋白（与载脂蛋白（apo）结合）结合脂蛋白脂蛋白

5、Apo A:A、A、AApo B：B48、B100Apo C：C、C、CApo DApo E：E、E 9血浆脂蛋白：血浆脂蛋白：乳糜微粒（乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）脂蛋白脂蛋白a（lipoprotein a,L

6、p a）脂蛋白的代谢与血浆脂蛋白的水平及脂蛋白的代谢与血浆脂蛋白的水平及AS的形成密切相关的形成密切相关10血浆主要脂蛋白的组成及功能血浆主要脂蛋白的组成及功能血浆主要脂蛋白的组成及功能血浆主要脂蛋白的组成及功能名名 称称 主要脂质主要脂质 主要主要apo 来源来源 功功 能能CM TG(80%-95%)B,C,A 小肠小肠 转运外源性转运外源性TG，ChVLDL TG(55%-80%)B,C,E 肝脏肝脏 转运内源性转运内源性TGIDL TG,CE B,E VLDL 转运内源性转运内源性ChLDL CE(40%-50%)B100 IDL 转运内源性转运内源性ChHDL CE,Ch A,C,E

7、 肝脏、小肠肝脏、小肠 逆向转运逆向转运ChTG:甘油三酯CE：胆固醇酯11血浆脂蛋白的代谢途径外源性代谢途径外源性代谢途径 LPL:脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶 FFA：血清游离脂肪酸：血清游离脂肪酸内源性代谢途径内源性代谢途径12血浆脂蛋白水平与血浆脂蛋白水平与AS的形成有密切关系的形成有密切关系血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)&VLDL的升高；氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成；LDL受体活性降低或数量减少；血浆HDL或HDL-C的降低。高脂血症（高脂蛋白血症）高脂血症（高脂蛋白血症）血浆脂质尤其是血浆脂质尤其是TC和（或）和（或）TG水平水平原发

8、性原发性:遗传性脂代谢紊乱遗传性脂代谢紊乱继发性：糖尿病，酒精中毒，肾病综合症，肝脏疾病，慢继发性：糖尿病，酒精中毒，肾病综合症，肝脏疾病，慢性肾衰性肾衰13抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 调血脂药调血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂:洛伐他汀洛伐他汀 等等胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂:考来烯胺考来烯胺 酰基辅酶酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺甲亚油酰胺烟酸类烟酸类:烟酸烟酸、阿西莫司、阿西莫司 苯氧酸类苯氧酸类：吉非贝齐吉非贝齐 等等其他抗动脉硬化药其他抗动脉硬化药 1.抗氧化药：抗氧化药：普罗布考普罗布考、VE、

9、VC等等2.多烯脂肪酸类：多烯脂肪酸类：二十碳五烯酸二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳六烯酸 等等 3.保护动脉内皮药保护动脉内皮药：肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等 主要降低TC、LDL主要降低主要降低TG、VLDL14胆固醇胆固醇胆汁酸胆汁酸HMG-CoA还原酶还原酶 肝脏肝脏血液血液HMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的影响还原酶抑制剂对血脂的影响还原酶抑制剂对血脂的影响还原酶抑制剂对血脂的影响 加强加强LDL前体前体VLDL的清除的清除 抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制

10、剂 增加增加LDL受体数量受体数量,降低血浆降低血浆LDL水平水平LDL受体受体VLDLLDL一一.甲羟戊二酸单酰辅酶甲羟戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂（HMG-CoA inhibitor）他汀类他汀类主要降低TC和LDL的药物15他汀类（statins）洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin药理作用：药理作用：1.调血脂（大剂量能轻度降低血浆调血脂（大剂量能轻度降低血浆TG水平）水平）2.改善血管内皮细胞功能改善血管内皮细胞功能3.抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抗血栓抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抗血栓4.抗氧化抗氧化可以明显降低冠心病、心肌梗死的发病率和死亡率可

11、以明显降低冠心病、心肌梗死的发病率和死亡率体内过程体内过程均有较高的肝首过效应均有较高的肝首过效应16他汀类（statins）临床应用 适用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症，及糖尿病性和肾性高脂血症不良反应 胃肠道反应、失眠、皮疹；胃肠道反应、失眠、皮疹；横纹肌溶解横纹肌溶解（与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用）、肝炎及血管神（与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用）、肝炎及血管神经性水肿经性水肿 肝疾病者慎用，不宜用于孕妇和哺乳期妇女肝疾病者慎用，不宜用于孕妇和哺乳期妇女17胆固醇胆固醇胆汁酸胆汁酸HMG-CoA还原酶还原酶 肝脏肝脏血液血液LDLVLDL

12、HMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸LDL受体受体鲨烯鲨烯肠腔肠腔胆汁酸胆汁酸7 羟化酶羟化酶HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂+考来烯胺考来烯胺+-作用机制作用机制二二.胆汁酸结合树脂（胆汁酸结合树脂（bile acid binding resin）消胆胺（考来希胺，消胆胺（考来希胺，cholestyramine），降胆宁（考来替泊，），降胆宁（考来替泊，colestipol）1.鳌合胆汁酸，减少外源性胆固醇吸收，促进内源性代谢，增加排泄量鳌合胆汁酸，减少外源性胆固醇吸收，促进内源性代谢，增加排泄量2.解除胆汁酸对解除胆汁酸对7-羟化酶的抑制，肝细胞羟化酶的抑制，肝细胞LDL受体代偿性表达增多

13、。受体代偿性表达增多。3.反馈性地增强反馈性地增强HMG-CoA 还原酶活性还原酶活性18胆汁酸结合树脂（胆汁酸结合树脂（bile acid binding resin）临床应用临床应用1.主要用于治疗以主要用于治疗以TC和和LDL-C升高为主，而升高为主，而TG水平正常不能使用水平正常不能使用statins的高胆固醇血症病人的高胆固醇血症病人2.与其他降血脂药合用与其他降血脂药合用不良反应不良反应1.胃肠道不适、便秘，血浆胃肠道不适、便秘，血浆TG水平增加水平增加2.高剂量引起脂肪痢高剂量引起脂肪痢3.长期应用可干扰脂溶性维生素及一些药物（地高辛、法华林）的吸收；长期应用可干扰脂溶性维生素及

14、一些药物（地高辛、法华林）的吸收；可引起高氯酸血症可引起高氯酸血症19TG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏FFATGVLDLlipaseLDL三三.烟酸（烟酸（g级浓度）级浓度）主要降低主要降低TG及及VLDL药物药物烟酸（烟酸（Nictinic acid）又称尼可酸、维生素B5、维生素PP等 烟酸烟酸（）外周细胞外周细胞FCCEHDL2抑制肝脏合成TG，抑制VLDL的分泌 减少LDL，增加HDL水平不良反应较多，临床应用受限20烟酸烟酸通过多种途径影响脂蛋白代谢1.减少肝合成TG的原料2.减少TG的合成，减少LDL的浓度3.增加LPL的活性，促进TG的清除4.升高HDL-C和apoAI水平临床应用临

15、床应用广谱降血脂，除广谱降血脂，除I型以外的各型高血脂症均可应用型以外的各型高血脂症均可应用不良反应不良反应面部潮红、心悸面部潮红、心悸&胃肠道反应胃肠道反应肝功能异常肝功能异常&过敏反应过敏反应作用机制作用机制21四.苯氧酸类（贝特类）氯贝特氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特）、苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特）、非诺贝特（finofibrate)药理作用药理作用1.明显降低血浆VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低2.抗凝血和降低血浆粘度，加强纤维蛋白溶解过程作用机制作用机制可能与激活LPL有关；作用过氧化物酶体增殖物

16、激活受体（PPAR）不良反应不良反应1.横纹肌溶解、肌红蛋白尿症&肾衰2.胃肠道反应肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用22第二节 抗氧化药Antioxidants普罗布考普罗布考Probucol降低TC、LDL-C、HDL-C的浓度药理作用药理作用1.阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用2.有一定抗炎作用，利于稳定动脉粥样硬化斑块不良反应不良反应禁用于QT间期延长者，禁止与可使QT间期延长的药物合用23第三节 多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）PUFAs分类：-3型主要药理作用：型主要药理作用：1.降血

17、脂降血脂2.改善血液流变学：抑制血小板聚集，增加红细胞变形性，降低血液粘滞度改善血液流变学：抑制血小板聚集，增加红细胞变形性，降低血液粘滞度3.抑制血管平滑肌细胞增殖，预防再狭窄抑制血管平滑肌细胞增殖，预防再狭窄4.延长出血时间、降低血浆纤维蛋白原水平及抗炎作用延长出血时间、降低血浆纤维蛋白原水平及抗炎作用5.抗心律失常作用等抗心律失常作用等24第四节第四节 动脉内皮保护药动脉内皮保护药Agents Used to Protect Arterial Endothelium硫酸多糖、肝素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板及有害因子黏附，保护血管内皮；抑制血管平滑肌增值，防止再狭窄25