抗动脉粥样硬化药(1).ppt

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1、第第2727章章抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics DrugsAntiatherosclerosics Drugs辽宁医学院药理辽宁医学院药理 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。动脉粥样硬化动脉粥样硬化-是心脑血管疾病的主要病是心脑血管疾病的主要病理学基础理学基础;-防治动脉粥样硬化则是防防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。治心脑

2、血管病的重要措施。n引起重要生命引起重要生命器官和四肢血器官和四肢血流量、及供氧流量、及供氧量降低。量降低。心脏供氧血心脏供氧血液减少，心脏液减少，心脏病发作病发作 -大脑供氧大脑供氧血液中断，脑血液中断，脑卒中卒中 -四肢供氧四肢供氧血液减少，坏血液减少，坏疽疽Critical Areas of AtherosclerosisAS 如何致病如何致病高血脂、高血脂、高血压、吸烟、高血糖等高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫

3、细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死【AS的发病机制】的发病机制】病因及影响因素病因及影响因素 血脂异常血脂异常 氧自由基氧自由基 其他原因有其他原因有:高血压高血压(冠心病患者中冠心病患者中60%70%有高血压有高血压);吸烟吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高高1.6倍；心肌梗死的发病率高倍；心肌梗死的发病率高2.3倍倍);糖尿病糖尿病(主要并发症之一主要并发症之一);年龄年龄(老年老年人易患人易患);性别性别

4、(男性男性为冠心病的易患因素为冠心病的易患因素)血脂血脂 胆固醇（胆固醇（Ch）甘油三酯（甘油三酯（TG）磷脂（磷脂（PL）游离脂肪酸游离脂肪酸（FFA）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）（）（ABCDE）脂蛋白系统（脂蛋白系统（LPs）血浆血浆胆固醇酯（胆固醇酯（CE）TC游离胆固醇（游离胆固醇（FC）乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）血浆中血浆中血浆中血浆中VLDL.IDL.LDL.apoBVLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值高于正常值高于正常值高

5、于正常值,HDL.apoA,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化低于正常值易于发生动脉粥样硬化低于正常值易于发生动脉粥样硬化低于正常值易于发生动脉粥样硬化.脂蛋白结构甘油三酯（甘油三酯（TGTG）胆固醇（胆固醇（CHCH）磷脂（磷脂（PLPL）游离脂肪酸游离脂肪酸（FFAFFA）载脂蛋白载脂蛋白（apo)apo)血脂高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型分型分型脂蛋白变化脂蛋白变化脂质变化脂质变化CMTC；TG aLDLTCbVLDL、LDLTC；TGIDL TC；TGVLDL TGCM、VLDL TC；TG 动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根

6、据作用机制不同根据作用机制不同n调血脂药调血脂药n抗氧化剂抗氧化剂n多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类n内皮细胞保护药内皮细胞保护药抗抗AS药物分类药物分类调脂药物四类型调脂药物四类型降脂贝特与他汀降脂贝特与他汀抗氧化剂用维抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类天然肝素有前景天然肝素有前景 主降主降TCTC、LDL:LDL:他汀、树脂他汀、树脂n调血脂药调血脂药 主降主降TGTG、VLDL:VLDL:贝特、烟酸贝特、烟酸 降低脂蛋白：阿司匹林降低脂蛋白：阿司匹林n抗氧化剂：普罗布考、抗氧化剂：普罗布考、VitEVitEn多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物）多烯康（

7、海洋生物）亚油酸、亚麻酸（植物油）亚油酸、亚麻酸（植物油）n粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素 天然类肝素：天然类肝素：硫酸软骨素硫酸软骨素药物：药物：洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatin）机制：机制：竞争性抑制竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA（羟甲基戊二酸羟甲基戊二酸单酰辅酶单酰辅酶A A）还原酶活性）还原酶活性主要降低主要降低TCTC和和LDLLDL的药物的药物1 1、HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制药（他汀类，还

8、原酶抑制药（他汀类，statinstatin）乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸MVA鲨烯鲨烯HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇【他汀类】（他汀类，（他汀类，statin）3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羟羟-3-3-甲基戊二酸甲基戊二酸单酰辅酶单酰辅酶A A【体内过程体内过程】二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿伐他汀阿伐他汀口服吸收（%）3060803598tpeak（h）241.22.411.50.612血

9、浆蛋白结合率（%）9595509898肝摄取率（%）70804570排泄途径：尿（%）10132052粪（%）8560709095t1/2（h）31.91.521.214剂量范围（mg/d）1080540104020401080食物对生物利用度的影响（%）50030013【药理作用药理作用】1.1.调血脂作用：调血脂作用：lHMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶TCTCl LDL LDL受体的合成代偿性地增加，活性增强受体的合成代偿性地增加，活性增强l 继发继发VLDLVLDL代谢加快，肝合成及释放代谢加快，肝合成及释放VLDLVLDL减少减少 VLDLVLDL和和TGTG LDL-CLDL

10、-C TCTC TG TG；HDLHDL【药理作用药理作用】2.2.非调血脂作用：抗动脉粥样硬化非调血脂作用：抗动脉粥样硬化改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；抑制血管平滑肌细胞（抑制血管平滑肌细胞（VSMCVSMCS S）的增殖和迁移，促进）的增殖和迁移，促进VSMCVSMCS S凋亡；凋亡；降低血浆降低血浆C C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；巨噬细胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；抑制血小扳聚集和提高

11、纤溶活性等；清除氧自由基，发挥抗氧化作用清除氧自由基，发挥抗氧化作用；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小斑块稳定和缩小。【药理作用药理作用】3.3.肾保护作用：肾保护作用：lTCTCl抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用松等作用 【临床应用】【临床应用】l适用适用TCTC升高为主的高脂蛋白血症升高为主的高脂蛋白血症(a b)(a b)，尤，尤其伴其伴LDLLDL升高者。升高者。l2 2型糖尿病和肾病综合症的高型糖尿病和肾病综合症的高ChCh血症血症l预防心脑血管急性事

12、件预防心脑血管急性事件（增加斑块稳定性和使斑块（增加斑块稳定性和使斑块缩小）缩小）l抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症和治疗骨质疏松症【不良反应】【不良反应】少而轻：少而轻：胃肠反应、过敏、转氨酶升胃肠反应、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症高等。横纹肌溶解症 是较为严重的副反应。是较为严重的副反应。常用的他汀类调血脂药常用的他汀类调血脂药洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠

13、。一般用药定可靠。一般用药2周呈现明显效应，周呈现明显效应，46周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高HDL和和Apo AI的作用强于阿伐他汀。的作用强于阿伐他汀。长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（普伐他汀（pravastatin）能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚

14、能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有集，具有抗炎作用抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。冠脉再狭窄和心血管事件的发生。氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatin）能同时阻断能同时阻断HMG-CoAHMG-CoA还原酶的底物和产物，进还原酶的底物和产物，进而抑制而抑制MVAMVA生成胆固醇发挥调血脂作用。生成胆固醇发挥调血脂作用。抑制血小板聚集抑制血小板聚集和和改善胰岛素抵抗改善胰岛素

15、抵抗。阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatin）与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。但是但是降三酰甘油作用较强降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。族性高胆固醇血症也有效。瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀（rosuvastatin）抑制抑制H HMG-CoAMG-CoA还原酶活性还原酶活性作用最强。作用最强。2.2.胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂代表药物：代表药物：考来烯胺考来烯胺（cholestyramine，消胆胺），消胆胺）考来替泊考来替泊（colestipol，降胆宁），降胆宁）【药理作用】【药理作用】阴离子碱性树脂，

16、阴离子碱性树脂，TCTC和和LDL-CLDL-C1.1.胆汁酸失活胆汁酸失活脂类脂类（如（如ChCh）吸收吸收2.2.胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收肝内肝内ChCh（转化为胆汁酸（转化为胆汁酸）3.3.肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体受体血浆血浆LDLTCLDLTC4.4.继发继发HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性增加还原酶活性增加与他汀类合用有协与他汀类合用有协同作用同作用 降血脂机制降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇（酸或胆固醇（10倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。LDL-CLDL受体受体乙酸乙

17、酸 胆固醇胆固醇胆汁酸胆汁酸7 羟化酶羟化酶HMGCoA还原原酶肠腔肠腔胆固醇胆固醇结合剂结合剂 +胆酸胆酸肝脏肝脏x胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理【临床应用】【临床应用】主要用于主要用于a 及及b 及家族性杂合及家族性杂合子高脂血症，子高脂血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致和非致命心肌梗塞命心肌梗塞19%，是目前，是目前最安全最安全的降胆固醇药的降胆固醇药物。物。【不良反应】【不良反应】胃肠反应；转氨酶胃肠反应；转氨酶;高氯性酸血高氯性酸血症。考来烯胺有臭味和刺激

18、性。症。考来烯胺有臭味和刺激性。贝特类贝特类代表药：代表药：吉非贝齐吉非贝齐；苯扎贝特苯扎贝特；非诺贝特非诺贝特等等【药理作用】【药理作用】1 1调血脂作用调血脂作用 血浆血浆TGTG、TCTC、VLDL-CVLDL-C、LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C 2.2.非调血脂作用非调血脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎症抗凝血、抗血栓、抗炎症 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化机制：机制：激活类固醇激素受体类的核受体激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活过氧化物酶体增殖激活受体受体（PPAR-PPAR-）【临床应用】【临床应用】1.1.原发性高原发性高TGTG血症、血症、型高脂血症和混合

19、型高脂蛋白症；型高脂血症和混合型高脂蛋白症；2.22.2型糖尿病的高脂血症。型糖尿病的高脂血症。主要降低主要降低TG和和VLDL的药物的药物烟酸类烟酸类烟酸烟酸（nicotinic acid）为为VitBVitB族之一族之一【药理作用】【药理作用】1.1.肝脏合成肝脏合成VLDLVLDL、TGTG；2.HDL-C2.HDL-C；3.TXA23.TXA2、PGIPGI2 2合成。合成。【临床应用】【临床应用】广谱，除广谱，除型外的高脂血症均有效型外的高脂血症均有效【不良反应】【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高量见血糖、血尿酸升高(与阿

20、司匹林合用与阿司匹林合用)。第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂普罗布考普罗布考（probucol）【Effects】血血TCTC和和LDL-CLDL-C，HDLHDL；为最强效；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。脂溶性抗氧化剂之一。【Clinical uses】与其他调血脂药合用治疗高与其他调血脂药合用治疗高脂血症脂血症 【Adverse reaction】少而轻】少而轻胃肠道不适，偶胃肠道不适，偶有高血糖、高尿酸、血小板有高血糖、高尿酸、血小板及及Q-TQ-T间期延长间期延长。氧自由基氧自由基直接损伤血管内皮，产生直接损伤血管内皮，产生Ox-LDLOx-LDL对对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进内

21、皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进ASAS。氧化型（氧化型（ox-LDL）l损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移；l阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流；l巨噬细胞可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞；l促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子等，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞；l泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块；l被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。第三节第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类也称不饱和脂肪酸，分为：也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-31.n-3多烯不饱和脂肪酸多烯不饱和脂肪酸:如如2020碳碳5 5烯烯酸酸（EPA

22、）、）、2222碳碳6 6烯烯酸（酸（DHADHA）和）和-亚麻酸亚麻酸（-LNA），主要来源于海生动物油脂主要来源于海生动物油脂2.n-62.n-6单价不饱和脂肪酸：单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油主要来源于植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油玉米油、亚麻籽油和月见草油），），TCTC、LDL-CLDL-C，HDLHDL。低分子量肝素低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）:用于临床抗血栓形成用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等和预防心肌梗死等天然类肝素：硫酸软骨素天然类肝素：硫酸软骨素（chondroitin sulfate）等）等-类似类似LMWH

23、，治疗缺血性，治疗缺血性心脑血管疾病心脑血管疾病第四节第四节 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类 Questionsl用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?l他汀类药物的作用点在那里他汀类药物的作用点在那里?有那些药物有那些药物?思考题思考题Thank you!Thank you!脂蛋白（脂蛋白（LPLP）l血脂血脂+载脂蛋白（载脂蛋白（ApoApo）溶于血浆而运输和代谢溶于血浆而运输和代谢p乳糜微粒乳糜微粒（chylomicron,CM）p极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）p中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白

24、（intermediate-density lipoprotein，IDL）p低密度脂蛋白低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）p高密度脂蛋白高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）血浆脂蛋白代谢和转运途径：血浆脂蛋白代谢和转运途径：（内源性和外源性代谢途径）（内源性和外源性代谢途径）Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways FFA n 19991999年，年，健康报健康报对他汀有一个代表性的评述：对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相他汀类药物

25、的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为血脂革命血脂革命或是或是他汀革命他汀革命”。席卷全球的席卷全球的“他汀风暴他汀风暴”2020世纪世纪8080年代，横扫欧美的年代，横扫欧美的STATIN STORMSTATIN STORM“他汀风暴他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的贡降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相

26、提并论：献可与青霉素相提并论：1 1、脑中风和脑梗塞、脑中风和脑梗塞“对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。的减少。”-美国哈佛大学美国哈佛大学n2 2、冠心病和心肌梗塞、冠心病和心肌梗塞“许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达率达30%30%。”-美国心脏学会（美国心脏学会（AHAAHA）新闻公报）新闻公报（2001.8.302001.8.30）n“他汀类可以非常显著地降低心脏病患者患各种心他汀类可以非常显著地

27、降低心脏病患者患各种心血管病的危险。血管病的危险。”-具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究n3 3、心绞痛、心绞痛“显著降低心绞痛复发（显著降低心绞痛复发（14%14%对对32%32%）和住院病死率）和住院病死率（3%3%对对14%14%）。）。”-国际国际PTTPTT研究研究n4 4、降低血脂、降低血脂“使家族性高脂血症患者平均延长寿命使家族性高脂血症患者平均延长寿命7 7年。年。”-日本日本医学论坛报医学论坛报n“据据4 4年临床观察年临床观察44444444例患者，服药组患者的总胆固醇、例患者，服药组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分

28、别下降低密度脂蛋白、甘油三脂分别下降25%25%、35%35%、10%10%，高，高密度脂蛋白升高密度脂蛋白升高8%8%。”-北欧北欧4S4S试验。试验。n5 5、血管硬化、血管硬化“急性冠状动脉综合症发作后，早期应用为期急性冠状动脉综合症发作后，早期应用为期6 6周的周的治疗，血管内皮功能可得到迅速改善。治疗，血管内皮功能可得到迅速改善。”-加拿大加拿大DupuisDupuisn6 6、高血压、高血压“他汀类药物的开发和应用确已使冠心病及高血压防他汀类药物的开发和应用确已使冠心病及高血压防治进入一个新时代，调脂治疗在国外已有好的进展，逐治进入一个新时代，调脂治疗在国外已有好的进展，逐渐成为冠

29、心病、高血压三大现代疗法之一。渐成为冠心病、高血压三大现代疗法之一。”-中国医学论坛报中国医学论坛报n由于他汀类物质在防治冠心病、心肌梗塞、脑中风、由于他汀类物质在防治冠心病、心肌梗塞、脑中风、脑梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越疗效，脑梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越疗效，20002000年年他汀类药物在全球的销售额已达他汀类药物在全球的销售额已达167167亿美元，成为全球亿美元，成为全球销量第一的心脑血管疾病防治产品，在美国就有销量第一的心脑血管疾病防治产品，在美国就有20002000万万人常年服用此类药物，自人常年服用此类药物，自19871987年洛伐他汀由美国年洛伐他汀由美国FDAFDA批批准上市后，几种新的他汀类药物相继出现：辛伐他汀、准上市后，几种新的他汀类药物相继出现：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。