药理学(案例版)心血管药理学.ppt

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1、药理学（案例版）PHARMACOLOGYCopyright 2010 Pharmacuitical Colloge of Binzhou Medical University主主 编编：吴基良吴基良 、罗健东罗健东主讲教师：杨美子、许勇、亢泽春主讲教师：杨美子、许勇、亢泽春Associate Profesor Xu Yong，Department of PharmacologyCardiovascular Pharmacology 心血管药理学心血管药理学Chapter 22Drugs Used in Congestive Heart Failure 是指在充分的静脉回流的前提下，是指在充分的

2、静脉回流的前提下，CO 绝对绝对/相对不足，不能满足全身组织相对不足，不能满足全身组织代谢所需的一种病理状态。其主要特征代谢所需的一种病理状态。其主要特征为为静脉系统淤血和动脉系统供血不足。静脉系统淤血和动脉系统供血不足。充血性心力衰竭充血性心力衰竭congestive heart failure，CHF一一 心肌的功能和结构变化心肌的功能和结构变化二二 CHFCHF时神经内分泌的变化时神经内分泌的变化三三 CHFCHF时心肌肾上腺素时心肌肾上腺素 受体的变化受体的变化四四 治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类1.CHF的病理生理学和治疗药物分类的病理生理学和治疗药物分类心肌张力和最大缩短

3、速率下降，即心肌的心肌张力和最大缩短速率下降，即心肌的收缩性下降收缩性下降各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血各种组织器官血流量减少，静脉系统淤血心肌的功能和结构变化心肌的功能和结构变化1.1.收缩功能障碍收缩功能障碍心室顺应性（心室顺应性（compliancecompliance）降低）降低 心室顺应性心室顺应性是指单位压力变化下所能引起是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用的容积改变，用左室舒张末容积左室舒张末容积 /左室舒张左室舒张末压末压，即：，即：LVEDV/LVEDPLVEDV/LVEDP表示。其倒数为表示。其倒数为劲度劲度（僵硬度，（僵硬度，stiffnessstiffness

4、）。）。2.舒张功能障碍舒张功能障碍3.结构变化结构变化n心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡n心肌细胞外基质心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)(extracellular matrix,ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心心肌组织纤维化肌组织纤维化，引起功能障碍。，引起功能障碍。n心肌肥厚与重构心肌肥厚与重构（remodelingremodeling）心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结构的改变和机械功能的减退等构的改变和机械功能的减退等n 交感神经的激活交感神经的激

5、活n RAS RAS的激活的激活n 激素激素CHF时神经内分泌的变化时神经内分泌的变化早期：代偿意义早期：代偿意义后期：不良，使病情恶化后期：不良，使病情恶化严重严重CHF时，心肌时，心肌 1 受体密度下调受体密度下调数目可降低约数目可降低约 50%左右，对心肌是一种保左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的护机制，可使心肌免受过量的NE的损害。的损害。CHF时心肌时心肌-R的变化的变化心功能障碍心功能障碍收缩功能收缩功能舒张功能舒张功能输出量输出量神经激素神经激素心肌心肌 1 1受体受体RASRASCACA心缩力心缩力顺应性顺应性 心肌肥大、重构心肌肥大、重构 钠水潴留钠水潴留血容量血

6、容量静脉淤血静脉淤血血管收缩血管收缩阻抗阻抗顺应性顺应性后负荷后负荷血管肥厚、重构血管肥厚、重构 前负荷前负荷抗抗RAA系统药系统药改善舒张功能药改善舒张功能药正性肌力药正性肌力药-R阻断药阻断药利尿药利尿药减前负荷药减前负荷药减后负荷药减后负荷药ACEI CHF的病理生理过程及可能治疗的环节的病理生理过程及可能治疗的环节1.正性肌力药：正性肌力药：强心苷强心苷2.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药:ACEI，AT1受体拮抗药受体拮抗药3.利尿药利尿药4.-R阻断药阻断药5.其他：其他：血管扩张药，钙通道阻滞药血管扩张药，钙通道阻滞药治疗治疗CHF药物的分类药物的

7、分类1.1.速效类速效类:毛花苷毛花苷C(cedilanide)C(cedilanide)毒毛花苷毒毛花苷K(strophanthin K(strophanthin K)K)2.2.中效类中效类:地高辛地高辛(digoxin)digoxin)3.3.长效类长效类:洋地黄毒苷洋地黄毒苷(digitoxin)digitoxin)2.2.强心苷强心苷类类cardiac glycosides强心苷类强心苷类cardiac glycosidesOOOHCH3CH3HOC18 H31O912ACBD173糖分子糖分子苷元苷元不饱和内酯环不饱和内酯环甾核甾核药物药物吸收率吸收率（）（）蛋白结合蛋白结合（）（

8、）肝肠循环肝肠循环（）（）肝脏代谢肝脏代谢（）（）肾排出肾排出（）（）t1/2洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90100 97 27 3070 10 57d地高辛地高辛6085 左室舒张压左室舒张压冠脉血流冠脉血流进入心肌进入心肌（心肌变红）（心肌变红）舒张期供血，是冠状动脉血流的舒张期供血，是冠状动脉血流的重要特点重要特点 因此，因此，心率增快致舒张期缩短，会使心率增快致舒张期缩短，会使心肌供血减少。心肌供血减少。同时，随着心率增快或高同时，随着心率增快或高钙所致心肌单位时间压力变数增加，钙所致心肌单位时间压力变数增加，心肌心肌氧耗量也同步增多氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突，致使供需矛盾更加突出

9、出。主动脉瓣狭窄或肥厚型心肌病主动脉瓣狭窄或肥厚型心肌病引起主动脉瓣下（心室流出道）狭引起主动脉瓣下（心室流出道）狭窄窄（对冠脉血流的影响相仿（对冠脉血流的影响相仿可可致左室排血阻力升高，心肌作功量致左室排血阻力升高，心肌作功量和氧耗量增加，并因室壁张力高而和氧耗量增加，并因室壁张力高而使冠脉壁内段血流降低使冠脉壁内段血流降低 高血压、肥厚型心肌病或其高血压、肥厚型心肌病或其他原因引起心肌增厚，使冠脉壁他原因引起心肌增厚，使冠脉壁内段流程变长，引起终末段冠脉内段流程变长，引起终末段冠脉血流减少，导致心内膜下缺血，血流减少，导致心内膜下缺血，甚至坏死甚至坏死 心肌肥厚（舒张期）心肌肥厚（舒张期）

10、冠脉壁内段冠脉壁内段流程变长流程变长冠脉终末段冠脉终末段血流减少血流减少内膜下缺血内膜下缺血 贫血，贫血，血红蛋白低，血氧含量血红蛋白低，血氧含量相应下降；相应下降；肺心病，肺心病，通气量减少，通气量减少，血氧饱和度低血氧饱和度低 在这些情况下，即使冠脉血流在这些情况下，即使冠脉血流量正常，由于实际氧含量低，仍可量正常，由于实际氧含量低，仍可因心肌缺氧而发生心绞痛因心肌缺氧而发生心绞痛 各种心律失常各种心律失常除可能在不同程除可能在不同程度上影响心脏排血功能外，对冠脉度上影响心脏排血功能外，对冠脉血流也会产生或多或少的不良影响血流也会产生或多或少的不良影响 引起心肌缺血的因素多引起心肌缺血的因

11、素多心肌供血量下降心肌供血量下降心肌供血量不稳定心肌供血量不稳定心肌需血量增高心肌需血量增高心脏排血阻力增高心脏排血阻力增高冠脉近端压降低冠脉近端压降低冠脉远端压增高冠脉远端压增高冠脉壁内段流程延长冠脉壁内段流程延长血容量过多血容量过多/不足不足冠脉狭窄冠脉狭窄心律失常心律失常劳累劳累/激动激动/甲亢甲亢/发热发热A瓣狭窄瓣狭窄/A痉挛痉挛/血脂血脂/血糖血糖/血压高血压高主主A瓣漏瓣漏/休克休克心衰心衰心肌肥厚心肌肥厚休克休克/心衰心衰/脱水脱水 可用来治疗心绞痛的药（可用来治疗心绞痛的药（1 1）硝酸酯类硝酸酯类消心痛、鲁南欣康消心痛、鲁南欣康可缓解心绞痛，但不能降低死亡率可缓解心绞痛，但

12、不能降低死亡率钙拮抗剂钙拮抗剂合心爽、异搏定合心爽、异搏定可缓解心绞痛，不增加心脏事件危险可缓解心绞痛，不增加心脏事件危险（变异性心绞痛，首选钙拮抗剂（变异性心绞痛，首选钙拮抗剂）-阻滞剂阻滞剂心得安、阿替洛尔心得安、阿替洛尔降低死亡率和并发症发生率降低死亡率和并发症发生率血小板抑制剂血小板抑制剂阿斯匹林、抵克立得阿斯匹林、抵克立得适用于所有无禁忌症的冠心病患者适用于所有无禁忌症的冠心病患者可用来治疗心绞痛的药（可用来治疗心绞痛的药（2 2）抗凝剂抗凝剂肝素、华法令肝素、华法令适用于其他治疗无效的顽固心绞痛适用于其他治疗无效的顽固心绞痛中成药中成药速效救心丸、复方丹参滴丸、速效救心丸、复方丹参

13、滴丸、麝香保心丸麝香保心丸（替换使用）（替换使用）降脂药降脂药他丁类、贝特类他丁类、贝特类可显著减少不良缺血事件可显著减少不良缺血事件转化酶抑制剂转化酶抑制剂卡托普里、洛丁新卡托普里、洛丁新可减少心梗可减少心梗/卒中，特别适于糖尿病者卒中，特别适于糖尿病者镇静、解焦虑剂镇静、解焦虑剂安定、芬那露安定、芬那露 硝酸酯类硝酸酯类:硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin)(nitroglycerin)等等 受体阻断药受体阻断药:普萘洛尔普萘洛尔(propranolol)propranolol)等等 钙通道阻滞药钙通道阻滞药:硝苯地平硝苯地平(nifedipine)(nifedipine)等等常

14、用的抗心绞痛药物常用的抗心绞痛药物 硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate)2.Nitrates and nitrites硝酸甘油硝酸甘油(nitroglycerin)【化学结构化学结构】【体内过程体内过程】【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】【临床应用临床应用】【不良反应及耐受性不良反应及耐受性】体内过程体内过程肝脏首过效应强，肝脏首过效应强，F F仅仅8%8%舌下含服吸收快，舌下含服吸收快，1-2min1-2min起效起效维持维持20-

15、30min20-30min1.1.基本作用基本作用:松弛平滑肌松弛平滑肌,尤其对血管平尤其对血管平滑肌最明显滑肌最明显(V(V、A A、冠脉）。、冠脉）。药理作用药理作用 2.2.抗心绞痛作用抗心绞痛作用:扩张扩张VV回心血回心血前负荷前负荷,心室容积心室容积 室壁张力室壁张力耗耗O O2 2扩张扩张A(A(较大量较大量)外阻外阻后负荷后负荷室壁张室壁张力力 耗耗O O2 2扩张血管扩张血管BPBP反射性反射性HR,HR,力力耗耗O O2 2治疗量时治疗量时-总耗氧量总耗氧量(1)(1)耗耗O O2 2量：量：(2)(2)供供O O2 2量量 (缺血区缺血区):):选择性扩张冠脉的选择性扩张冠

16、脉的输送血管和侧枝血管输送血管和侧枝血管：促使血液从输送血管经侧枝更多地促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺流到缺 血区血区,-,-改善缺血区的血流供应改善缺血区的血流供应降低左室充盈压，增加心内膜供血：降低左室充盈压，增加心内膜供血：回心血量回心血量 左室舒张末压左室舒张末压,左室壁张力左室壁张力 心内膜血管阻力心内膜血管阻力 利于血液利于血液从心外膜流向心从心外膜流向心 内膜缺血区内膜缺血区硝酸甘油硝酸甘油 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响硝酸甘油对冠脉血流分布的影响输送血管输送血管阻力血管阻力血管 （3 3）保护心肌细胞，）保护

17、心肌细胞，缺血性损伤缺血性损伤硝酸甘油释放硝酸甘油释放NONO促进促进PGIPGI2 2、降钙素基因降钙素基因相关肽（相关肽（CGRPCGRP）生成与释放生成与释放保护心肌保护心肌缩小梗死范围。缩小梗死范围。改善心室重构改善心室重构增强心肌电稳定性增强心肌电稳定性消除折返、改善传消除折返、改善传导导合并症减少合并症减少1.1.在血管平滑肌在血管平滑肌C C内释放内释放NONO谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶NO细胞内的细胞内的Ca+松弛平滑肌松弛平滑肌硝酸酯硝酸酯类药物类药物活化鸟苷酸环化酶活化鸟苷酸环化酶 cGMP 作用机制作用机制2.2.PGIPGI2 2的生成与释放；的生成与释放；3.3.降

18、钙素基因相关肽降钙素基因相关肽合成与释放合成与释放 激激活血管平滑肌活血管平滑肌C C膜膜 K KATPATP通道通道细胞膜超极细胞膜超极化化强烈扩血管。强烈扩血管。4.4.NONO 抗抗PCPC聚集聚集1.1.防治各型心绞痛防治各型心绞痛:2.2.急性心梗急性心梗:iv-iv-耗氧，缺血区供血耗氧，缺血区供血，抑制血小板聚集，粘附抑制血小板聚集，粘附 缩小心梗面积缩小心梗面积 *反复连续反复连续-要限制用量要限制用量3.3.心功能不全心功能不全:前后负荷前后负荷4.4.急性呼衰和肺动脉高压急性呼衰和肺动脉高压:扩张肺血管扩张肺血管,改善通气改善通气临床应用临床应用1.1.血管舒张反应血管舒张

19、反应(治疗量治疗量):):搏动性头痛搏动性头痛,面红面红,颅内压眼颅内压眼内压内压,体位性低血压体位性低血压,反射性反射性HRHR。2.BP2.BP过度过度、晕厥、反射性加重心绞痛、晕厥、反射性加重心绞痛(大剂量大剂量)3.3.高铁血红蛋白症高铁血红蛋白症(过量过量/过频过频):):呕吐，发绀呕吐，发绀 可静注可静注亚甲兰亚甲兰4.4.耐受性耐受性:可能与可能与 SH SH 消耗消耗、交感、交感 NS NS 和和 RASRAS激活、自激活、自由基生成有关。由基生成有关。不良反应不良反应1.尽量尽量小剂量小剂量应用应用,大剂量时应减少给药次数；大剂量时应减少给药次数；2.采用间歇疗法：采用间歇疗

20、法：3.3.补充补充-SH-SH 供体供体：乙酰半胱氨酸：乙酰半胱氨酸,蛋氨酸；蛋氨酸；4.4.应用抗氧化剂：如维生素应用抗氧化剂：如维生素C C5.5.注意饮食结构：肉类、蛋白含大量注意饮食结构：肉类、蛋白含大量-SH-SH，水水果、蔬菜、奶制品不含果、蔬菜、奶制品不含-SH-SH。减少耐受性产生的措施减少耐受性产生的措施 1.1.作用慢、弱、久；作用慢、弱、久；2.2.个体差异较大，较大剂量易引起头痛，个体差异较大，较大剂量易引起头痛，低血压。低血压。3.3.用于预防心绞痛发作，心梗引起心衰的用于预防心绞痛发作，心梗引起心衰的 长期治疗。长期治疗。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯（isosorbi

21、de dinitrate，消心痛），消心痛）1 1,2 2 阻断药：阻断药：普萘洛尔普萘洛尔(propranolol)(propranolol)吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol)(pindolol)噻吗洛尔噻吗洛尔(timolol)(timolol)选择性选择性1 1阻断药：阻断药：美托洛尔美托洛尔(metoprolol)(metoprolol)阿替洛尔阿替洛尔(atenolol)(atenolol)醋丁洛尔醋丁洛尔(acebutolol)(acebutolol)3.-Adrenergic receptor blockers【CONMMON DRUGS】1 1、降低心肌耗氧量：、降低心肌耗氧

22、量：阻断阻断1 1HR,HR,收缩力收缩力耗耗O O2 2量量 心室容积心室容积，射血时间，射血时间耗耗O O2 2 缺点缺点 抗心绞痛机制抗心绞痛机制1.1.选择性扩冠脉选择性扩冠脉血液易流向代偿性扩张的血液易流向代偿性扩张的缺血区缺血区2.2.增加缺血区侧支循环增加缺血区侧支循环 增加缺血区血液增加缺血区血液灌注量灌注量3.3.心率心率 舒张期相对延长舒张期相对延长血液易从心血液易从心外膜流向缺血的心内膜外膜流向缺血的心内膜2 2、改善心肌缺血区的供血、改善心肌缺血区的供血：3.3.改善心肌代谢改善心肌代谢 1)1)脂肪分解脂肪分解-心肌心肌FFA;FFA;2)2)改善缺血区对改善缺血区对

23、G G摄取利用，改善糖代谢摄取利用，改善糖代谢 耗耗O O2 2量量;3 3）增加氧合血红蛋白和氧的解离）增加氧合血红蛋白和氧的解离 增加增加 组织供氧。组织供氧。1.1.心绞痛心绞痛:稳定型心绞痛稳定型心绞痛v对硝酸酯类不敏感或疗效差的对硝酸酯类不敏感或疗效差的v伴有心律失常、高血压者伴有心律失常、高血压者v禁止用于禁止用于变异型心绞痛（变异型心绞痛（R)R)2.2.心肌梗塞心肌梗塞:缩小梗死区范围，但因抑制心缩力要慎用缩小梗死区范围，但因抑制心缩力要慎用临床应用临床应用阻断药阻断药与硝酸酯类合用与硝酸酯类合用疗效疗效,不良反应不良反应.Why.Why？-两药协同降低耗氧量两药协同降低耗氧量

24、-阻断药对抗硝引起的阻断药对抗硝引起的HRHR,收缩力收缩力-硝可缩小硝可缩小阻断药所致心室容积阻断药所致心室容积 ，射血时间射血时间 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)(nifedipine)维拉帕米维拉帕米(verapamil)(verapamil)地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem)(diltiazem)普尼拉明普尼拉明(prenylamine)(prenylamine)4.Calcium channel blockers1 1、降低心肌耗氧量、降低心肌耗氧量:阻滞钙通道阻滞钙通道HR,HR,心缩力心缩力耗耗O O2 2量量；血管扩张血管扩张,外周阻力外周阻力心负荷心负荷耗耗O

25、O2 2量量。2 2、舒张冠状血管、舒张冠状血管 扩张冠脉扩张冠脉(输送血管输送血管,阻力血管阻力血管,尤其痉挛血管尤其痉挛血管););扩张程度扩张程度:Nif Dil Ver:Nif Dil Ver3 3、保护缺血心肌、保护缺血心肌:细胞内细胞内CaCa2+2+超载超载 （CaCa2+2+超载超载氧化磷酸化能力氧化磷酸化能力促使细胞死亡）促使细胞死亡）4 4、抑制血小板聚集、抑制血小板聚集:血小板内血小板内CaCa2+2+浓度浓度 5 5、促进血管内皮细胞产生与释放、促进血管内皮细胞产生与释放NONO药理作用药理作用阻滞钙通道阻滞钙通道C C内内Ca2+Ca2+1.1.变异型心绞痛变异型心绞

26、痛疗效显著疗效显著2.2.对稳定型，不稳定型心绞痛和急性心梗也有效对稳定型，不稳定型心绞痛和急性心梗也有效临床应用临床应用-可可松弛支气管松弛支气管，适合伴支气管哮喘者，适合伴支气管哮喘者-扩冠脉，故扩冠脉，故变异性最佳变异性最佳-抑制心肌作用较弱，且扩外周血管反射抑制心肌作用较弱，且扩外周血管反射 性加强心缩力，性加强心缩力，较少诱发心衰较少诱发心衰-因扩外周血管，适合于外周血管痉挛性因扩外周血管，适合于外周血管痉挛性 疾病疾病钙通道阻滞药治心绞痛优点钙通道阻滞药治心绞痛优点1.1.扩扩冠，外周冠，外周A A强，对强，对变异型最有效变异型最有效（首选）（首选）.2.2.与与阻断药合用可阻断药

27、合用可疗效疗效 WhyWhy？3.3.有报道本药有报道本药心梗可能心梗可能 。硝苯地平硝苯地平(nifedipine)1.1.扩冠较弱，多不单独用于变异型；扩冠较弱，多不单独用于变异型；2.2.与与阻断药合用可阻断药合用可疗效，但合用时疗效，但合用时抑抑制心脏明显制心脏明显，应慎重！，应慎重！3.3.伴有心衰、心动过缓、窦房伴有心衰、心动过缓、窦房/房室阻滞者房室阻滞者禁用。禁用。维拉帕米维拉帕米(verapamil)1.1.作用强度介入维拉帕米和硝苯地平作用强度介入维拉帕米和硝苯地平 之间之间2.2.伴心衰、心动过缓、窦房伴心衰、心动过缓、窦房/房室阻滞者房室阻滞者 慎用。慎用。地尔硫卓地尔

28、硫卓(diltiazem)5.Other Anti-Angina Pectoris Drugs丹参酮丹参酮-A磺酸钠磺酸钠-抑制血小板聚集及血栓形成，改善缺血心抑制血小板聚集及血栓形成，改善缺血心肌的乳酸代谢肌的乳酸代谢-抗心脑缺血抗心脑缺血-用于心绞痛、心梗，冠心病用于心绞痛、心梗，冠心病尼可地尔尼可地尔 释放释放NO NO cGMPcGMP增加增加促进促进K K+外流，抑制外流，抑制CaCa2+2+内流内流血管扩张、保护心肌血管扩张、保护心肌主要用主要用于于变异型心绞痛变异型心绞痛 这些药虽然都具有抗心绞痛的作用，这些药虽然都具有抗心绞痛的作用，但是它们的药理特性、作用机理、适应但是它们的

29、药理特性、作用机理、适应证和副反应却不相同，并非可以任意使证和副反应却不相同，并非可以任意使用的。应该根据具体病情，合理选药。用的。应该根据具体病情，合理选药。要想使用得当，可参考以下规律要想使用得当，可参考以下规律特殊情况导致心绞痛处理特殊情况导致心绞痛处理高血压高血压降压药降压药心动过速心动过速阻滞剂、异搏定阻滞剂、异搏定心动偏快心动偏快合心爽合心爽心动偏慢心动偏慢消心痛、鲁南欣康消心痛、鲁南欣康肥厚梗阻型心肌病肥厚梗阻型心肌病阻滞剂、异搏定阻滞剂、异搏定心功能减退心功能减退强心、利尿、强心、利尿、ACEI肺心病肺心病祛痰、平喘、吸氧祛痰、平喘、吸氧脱水脱水补水补水贫血贫血营养、铁剂、小量

30、输血营养、铁剂、小量输血焦虑紧张焦虑紧张 镇静解焦虑药镇静解焦虑药心律失常心律失常 抗心律失常抗心律失常高粘血症（高糖、脂）高粘血症（高糖、脂）根据病因处理，抗高粘根据病因处理，抗高粘巨球蛋白血症巨球蛋白血症 相应处理相应处理严重主动脉瓣病变、肥厚梗阻型心肌病严重主动脉瓣病变、肥厚梗阻型心肌病 手术手术 硝酸酯类的抗心绞痛作用很好，缺硝酸酯类的抗心绞痛作用很好，缺点为很容易发生耐药，因而疗效降低甚点为很容易发生耐药，因而疗效降低甚至消失。其长效制剂并无更多优越性，至消失。其长效制剂并无更多优越性，有的专家认为更易产生耐药。有时仅用有的专家认为更易产生耐药。有时仅用硝酸酯类数日，耐药即已发生，好

31、在停硝酸酯类数日，耐药即已发生，好在停药药1010多小时即能恢复其药效。可见，一多小时即能恢复其药效。可见，一般每日几次长期服用并不合适。般每日几次长期服用并不合适。偶尔发生心绞痛的人，不必每天服药，偶尔发生心绞痛的人，不必每天服药，只须把药带在身边，备而不用只须把药带在身边，备而不用面临体力劳累或情绪激动的情况，担心面临体力劳累或情绪激动的情况，担心发病，可在事先服一次药发病，可在事先服一次药容易在上班时发病的，可在早晨和中午容易在上班时发病的，可在早晨和中午服药服药在频发心绞痛的情况下才需要每日服用在频发心绞痛的情况下才需要每日服用3 3、4 4次，但持续次，但持续7 7 1010天即应试

32、行停药天即应试行停药如果停药即发心绞痛，应交替使用其他如果停药即发心绞痛，应交替使用其他抗心绞痛的药物抗心绞痛的药物 受体阻滞剂和钙离子拮抗剂作用受体阻滞剂和钙离子拮抗剂作用较稳定，适于较长期使用。但少数长期较稳定，适于较长期使用。但少数长期服用大剂量服用大剂量受体阻滞剂者，突然停药受体阻滞剂者，突然停药可能诱发心绞痛，故宜逐渐减量再停，可能诱发心绞痛，故宜逐渐减量再停，较为妥当较为妥当 老年人使用异搏定，应注意心率减老年人使用异搏定，应注意心率减慢的程度。个别老年人可致心率显著缓慢的程度。个别老年人可致心率显著缓慢，甚至诱发传导阻滞或病窦综合征慢，甚至诱发传导阻滞或病窦综合征 通过以上讨论可

33、知，一遇胸闷胸通过以上讨论可知，一遇胸闷胸痛（心绞痛？）就认为是冠心病，而痛（心绞痛？）就认为是冠心病，而且不细问病史，不查体，想当然地给且不细问病史，不查体，想当然地给予消心痛、硝酸甘油或速效救心丸等予消心痛、硝酸甘油或速效救心丸等药，是非常片面的想法药，是非常片面的想法Chapter 24Drugs Used for Treatment of Angina Pectoris缺血性心脑血管病的病理基础缺血性心脑血管病的病理基础n动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。n动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类

34、。高血脂、高血压、吸烟等高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤内皮损伤PtPt聚集、聚集、血栓形成血栓形成血浆成分通血浆成分通透性增加透性增加单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞平滑肌细胞移行增生移行增生淋巴循环淋巴循环泡沫细胞泡沫细胞脂蛋白变性脂蛋白变性HDLHDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生粥样硬化灶粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死【动脉粥样硬化的发病机理】动脉粥样硬化危险因素动脉粥样硬化危险因素主要危险因素主要危险因素n吸烟吸烟n高血压高血压nTC或或LDLnHDL n糖尿病糖尿病n高龄高龄协同危险因素协同危险因素n肥胖

35、肥胖n腹部肥胖腹部肥胖n体力活动过少体力活动过少n家族史家族史n行为、性格、社会因素行为、性格、社会因素n种族、文化种族、文化条件危险因素条件危险因素nTGnLDL-cn同型半胱氨酸同型半胱氨酸n脂蛋白脂蛋白an凝血因子凝血因子n炎性标志物（炎性标志物（c-反应蛋白）反应蛋白）动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化动脉粥样硬化缺血性心脏病中事件进程缺血性心脏病中事件进程危险因素危险因素心衰死亡心衰死亡内皮功能不全内皮功能不全CAD心肌缺血心肌缺血心心梗梗重构重构进行性扩大进行性扩大 心律失常心律失常 SCDSCD 心肌丧失心肌丧失 心绞痛心绞痛 无症状无症状脂

36、蛋白系统脂蛋白系统n血脂即血浆中所含的血脂即血浆中所含的脂类脂类。n脂蛋白：脂蛋白：n乳糜微粒（乳糜微粒（CM）n极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDL）n中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDL）n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）n高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇转运胆固醇到肝外组织到肝外组织细胞细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织转运到肝脏运到肝脏CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠从小肠转运转运到肝脏到肝脏VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪到脂肪及肌肉组织及肌肉组织【脂蛋白的临床意义】CMCM可能与可能与ASAS有关。有关。VLD

37、LVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子。的危险因子。IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用。作用。LDLLDL是首要的致是首要的致ASAS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,LDL,具有更强的致具有更强的致ASAS作用。作用。HDLHDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL【脂蛋白的临床意义】血浆脂质代谢紊乱血浆脂质代谢紊乱血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋

38、白（低密度脂蛋白（LDL）浓度正常浓度浓度正常浓度中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）或或高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度正常）浓度正常 都称为血浆脂代谢紊乱都称为血浆脂代谢紊乱 血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。前者是由于遗传缺陷，血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。前者是由于遗传缺陷，使血脂蛋白的合成、组成、结构和释放发生某种缺陷，或参与血使血脂蛋白的合成、组成、结构和释放发生某种缺陷，或参与血脂代谢的酶或受体的数量或功能发生某种缺陷，一般称为家族性脂代谢的酶或受体的数量或功能发生某种缺陷，一般称为家族性脂代谢紊乱。继发性脂代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊脂代谢紊乱。继发性脂

39、代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊乱、肝病和肾病等引起的。乱、肝病和肾病等引起的。临临床高脂血症的分床高脂血症的分类类临临床分型床分型脂蛋白升高脂蛋白升高的种的种类类血脂血脂变变化化脂脂质质来源来源与与AS的关系的关系ICMTG，TC外源外源无关无关IIaLDLTC内源内源明明显显促促进进IIbVLDL，LDLTG，TC内源内源明明显显促促进进IIIIDLTG，TC内源内源促促进进IVVLDLTG内源内源促促进进VCM，VLDLTG，TC内源和外源内源和外源不明不明血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化 血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素。血浆脂质代谢紊乱是动

40、脉粥样形成的重要危险因素。大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密）和低密度脂蛋白度脂蛋白-胆固醇（胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升水平或升高高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。心病的危险。VLDL和和TG可能不是独立的危险因素，可能不是独立的危险因素，但是它们与但是它们与TC间明显

41、相关，和心血管病的死亡率也有间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。发病率和死亡率的重要手段。动脉粥样硬化过程的关键步骤动脉粥样硬化过程的关键步骤内皮功能不全内皮功能不全吸烟、吸烟、高血压高血压、炎症、炎症、DMNO，血管，血管收收缩异常异常血小板黏血小板黏附、聚集附、聚集细胞因子、细细胞因子、细胞粘附分子胞粘附分子自由基自由基氧化的氧化的LDL内皮通内皮通透性透性单核细单核细胞趋化胞趋化生长因子生长因子平滑肌细胞平滑肌细胞增殖、移行增殖、移行进入内皮进入内皮下间隙下间隙脂质条脂质条

42、纹纹泡沫细胞泡沫细胞脂脂质质斑斑块块抗动脉粥样硬化药物抗动脉粥样硬化药物n抗高血压药抗高血压药n抗血小板药抗血小板药n调血脂药调血脂药n抗氧化剂抗氧化剂n多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类n黏多糖和多糖类黏多糖和多糖类ACEI/ARBCCB-RB调血脂药调血脂药一、一、主要降低主要降低TC和和LDL的药物的药物二、二、主要降低主要降低TG及及VLDL的药物的药物三、三、降低降低 Lp（a）的药物）的药物HMG-CoA还原酶抑制药还原酶抑制药 3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制药是治疗高胆

43、固醇）还原酶抑制药是治疗高胆固醇血症的药物，也称他汀类（血症的药物，也称他汀类（statins）美伐他汀美伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS【他汀类】【他汀类】BBTGCMR/IDLCMR/IDLC-IICM/VLDLCM/VLDLLPLLPLA-IA-ICECECEFCFCLCATLCATA-IABC1ABC1MacrophageMacrophageMature HDLMature HDLNasce

44、nt Nascent HDLHDLLDLRLDLRHLHL+STATINSSTATINSSTATINSSTATINSSTATINSSTATINS+?HMG-CoA还原酶抑制药的药理作还原酶抑制药的药理作用及机制用及机制1对对HMG-CoA还原酶的作用还原酶的作用 抑制抑制HMG-CoA还还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成成 2对对LDL受体的影响受体的影响 通过刺激细胞表面使通过刺激细胞表面使LDL受受体合成和数量增加。体合成和数量增加。3对脂质和脂蛋白浓度的影响对脂质和脂蛋白浓度的影响 阻断阻断MVA的合成，的合成，使使MVA的代谢产

45、物胆固醇等合成下降，从而降低的代谢产物胆固醇等合成下降，从而降低了血中胆固醇的浓度。本类药在降低了血中胆固醇的浓度。本类药在降低LDL、TG的的同时，还能够升高同时，还能够升高HDL水平，此点有别于其它类型水平，此点有别于其它类型的降血脂药。的降血脂药。体内过程体内过程 氟伐他汀口服吸收迅速而完全，生物利用度高，氟伐他汀口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白结合率大于蛋白结合率大于99%。洛伐他汀、辛伐他汀及普伐。洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀口服给药后，在肝脏将内酯环打开才转化成活他汀口服给药后，在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质。原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为性物质。原药和代谢活性物质

46、与血浆蛋白结合率为95%左右。大部分分布于肝脏，随胆汁排出。用药左右。大部分分布于肝脏，随胆汁排出。用药后后1.32.4小时血药浓度达到高峰。主要活性物小时血药浓度达到高峰。主要活性物-羟酸的羟酸的t1/2约为约为12h，氟伐他汀，氟伐他汀t1/2为为0.50.8h。本类药的代谢部位是在肝脏，主要排泄途径是粪便，本类药的代谢部位是在肝脏，主要排泄途径是粪便，其次是经肾排泄，约占其次是经肾排泄，约占20%左右。左右。临床应用临床应用 具有显著的降血脂效果，一般可使血浆具有显著的降血脂效果，一般可使血浆TC下下降降30%40%，LDL下降下降35%45%，TG中中等程度下降，还有升高等程度下降，还

47、有升高HDL的作用。在服用的作用。在服用2周内周内出现作用，出现作用，46周达到高峰。在全面均衡血脂，周达到高峰。在全面均衡血脂，减少冠状动脉病减少冠状动脉病(CAD)危险因素。危险因素。1治疗原发性高胆固醇血症治疗原发性高胆固醇血症 2治疗继发性胆固醇血症治疗继发性胆固醇血症 3预防冠心病发生预防冠心病发生 不良反应不良反应 不良反应的发生率很低，常见的有胃不良反应的发生率很低，常见的有胃肠道反应：如腹痛、腹泻、便秘、胃肠肠道反应：如腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等，还有头痛、失眠；少数病人出胀气等，还有头痛、失眠；少数病人出现肌痛、肌无力和血浆肌酸磷酸激酶浓现肌痛、肌无力和血浆肌酸磷酸激酶浓度

48、升高等骨骼肌溶解症状。度升高等骨骼肌溶解症状。药物联合应用药物联合应用 同环孢素、烟酸、氯贝特类、红霉素同环孢素、烟酸、氯贝特类、红霉素等联用，将增加骨骼肌溶解等肌病的发生等联用，将增加骨骼肌溶解等肌病的发生率，故联用药物须慎重。对于有潜在肝代率，故联用药物须慎重。对于有潜在肝代谢或排泄障碍、胆汁郁积的患者，应用此谢或排泄障碍、胆汁郁积的患者，应用此类药应慎重，避免出现蓄积中毒。类药应慎重，避免出现蓄积中毒。【他汀类】【治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标】LDL-C,TG;HDL-C (?)LDL-C,TG;HDL-C (?)【适应症适应症适应症适应症】高胆固醇血症（高胆固醇血症（高胆固醇血症（

49、高胆固醇血症（FH,FCH)FH,FCH)【副反应副反应副反应副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CKCK升高，升高，升高，升高，ALTALT升高，升高，升高，升高，ASTAST升高升高升高升高【药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素【联合用药联合用药联合用药联合用药】树脂，丙丁酚，树脂，丙丁酚，树脂，丙丁酚，树脂，丙丁酚，(贝特类贝特类贝特类贝特类?)?)，(烟酸

50、烟酸烟酸烟酸?)?)【临床研究临床研究临床研究临床研究】FATS,MARS,CCAIT,PLAC II,PLAC I,MAAS,FATS,MARS,CCAIT,PLAC II,PLAC I,MAAS,REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCASREGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 这类药共同的降血脂机制是阻止胆这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。应用较多的是阴