补体和细胞因子.pptx

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1、 补体系统第1页/共52页补体(complement,c)系统补体的概念与组成补体的概念与组成补体的激活与调控补体的激活与调控补体的生物学作用补体的生物学作用重要知识点重要知识点:第2页/共52页一、补体系统的概念与组成一、补体系统的概念与组成参与补体激活级联反应的各种固有成分经典激活途径成分：经典激活途径成分：C1qC1q、r r、s s、C4C4、C2C2、C3C3MBLMBL途径成分：途径成分：MBL MBL、MASP1MASP1、MASP2MASP2等等旁路激活途径成分：旁路激活途径成分：B B因子、因子、D D因子、因子、C3C3共同的末端反应成分共同的末端反应成分C5C5、C6C6

2、、C7C7、C8C8、C9C9第3页/共52页 膜结合调节蛋白：衰变加速因子、膜辅助蛋白膜结合调节蛋白：衰变加速因子、膜辅助蛋白（MCP,CD46MCP,CD46）、同源限制因子、膜反应性溶解抑）、同源限制因子、膜反应性溶解抑制因子制因子(MIRL,CD59)(MIRL,CD59)等等补体受体：补体受体：CR1CR5CR1CR5C5aRC5aR、C2aRC2aR、C4aRC4aR补体调节蛋白：补体调节蛋白：血浆可溶性调节蛋白：备解素、血浆可溶性调节蛋白：备解素、C1C1抑制物、抑制物、I I因因子、子、C4C4结合蛋白、结合蛋白、H H因子、因子、S S蛋白、蛋白、Sp40Sp40第4页/共5

3、2页 补体固有成分的特性及生物学活性补体成分（又补体成分（又 名）名）血清浓度血清浓度(g/ml)(g/ml)分子量分子量(KDa)(KDa)激活激活产物产物生物学功能生物学功能 补体固有成分补体固有成分补体固有成分补体固有成分C1qC1q70-18070-180390-410390-410识别识别IgGIgG，IgMFcIgMFc段的补体结合点段的补体结合点C1rC1r35-11035-1108585丝氨酸蛋白酶，裂解丝氨酸蛋白酶，裂解C1sC1sC1sC1s35-11035-1108585C1C1酯酶酯酶丝氨酸蛋白酶，裂解丝氨酸蛋白酶，裂解C4C4、C2C2C4C4200-500200-5

4、00210210C4aC4a弱的过敏毒素作用弱的过敏毒素作用C2C22020110110C4bC4b组成组成CP*CP*和和MBLMBL中的中的C3C3、C5C5转化酶转化酶C3C350-120050-1200195195C2aC2a有激肽样作用有激肽样作用C5C57070190190C3a C3b C3a C3b 组成组成CP*CP*和和MBLMBL中的中的C3C3、C5C5转化酶转化酶C6C66060128128C5aC5bC5aC5b过敏毒素，趋化作用过敏毒素，趋化作用C7C76060121121组成三条途径的组成三条途径的C3C3、C5C5转化酶，参于补转化酶，参于补体的调理作用、免疫

5、粘附及免疫调节作用体的调理作用、免疫粘附及免疫调节作用C8C86060155155强的过敏毒素，趋化作用强的过敏毒素，趋化作用C9C960607979形成形成C567C567具有趋化作用，组成具有趋化作用，组成MACMAC的成的成分分B B因子因子(C3(C3转化酶前体转化酶前体)2002009393BbBb组成组成MACMAC的成分的成分D D因子因子(C3(C3转化酶原转化酶原)12122525组成组成MACMAC的成分的成分P P因子因子(备解素备解素)2525220220组成组成MACMAC的成分促进的成分促进C9C9聚合聚合*CP*CP：经典激活途径：经典激活途径 APAP：旁路激活

6、途径：旁路激活途径第5页/共52页 补体特点 理化性状不稳定（灭活温度为 5630min）大多以酶原形式存在，需激活后 发挥免疫作用 各成分在血清中含量基本恒定第6页/共52页 二、补体的激活 经典途径(classical pathway)MBL途径(mannan-binding lectin pathway)旁路途径(aiternative pathway)(一)激活途径1.经典激活途径概念激活过程 膜攻击阶段：在C5转化酶作用下形成C5b6789 识别阶段：C1q识别Ag-Ab的补体位点形成C1s 活化阶段：在C1s作用下形成C4b2b、C4b2b3b第7页/共52页C1分子结构示意图2C

7、1r2C1sC1q第8页/共52页AgAgIgMIgMAg.AbAg.Ab复合物中的复合物中的IgMIgM活化活化C1qC1q示意图示意图第9页/共52页Ag.AbAg.Ab复合物中的复合物中的IgGIgG活化活化C1qC1q示意图示意图第10页/共52页同种异型红细胞qrrssC1C4C2C4b C2bC3转化酶C3C3bC5转化酶C5C5bC6C7C8C89C6C799 9999C2aC4aC4b C2bC3aC5aCa2+膜攻击复合体表位qrrssC1第11页/共52页膜攻击复合体膜攻击复合体(MAC)(MAC)穿孔素穿孔素第12页/共52页MAC结构示意图C5bC5bC6C7C6C7C

8、8C8大量水分进入细胞内，细胞溶解靶细胞靶细胞第13页/共52页第14页/共52页2.MBL激活途径概念:由MBL与病原体表面甘露糖残基结合后启动补体激活的过程。MBL(甘露糖结合凝集素)的产生：机体受到病原体感染的早期，巨噬细胞、中性粒细胞可产生TNF-、IL-1和IL-6等细胞因子。这些细胞因子可诱发肝细胞合成与分泌急性期蛋白（MBL、C反应蛋白）。第15页/共52页MBL启动补体激活的机制：MBL的立体构象与C1q相似，与病原体表面的甘露糖残基结合发生构象的改变，继而活化血清中的MASP-1和MASP-2（MBL相关的丝氨酸蛋白酶），MASP-1、2有类似C1s的作用，可裂解C4和 C2

9、，形成C4b2b。不依赖抗体，感染早期发挥作用第16页/共52页MASPMASPMBLMBLMASPMASPMBLMBL病原体病原体MASPC2C2C4C4C4bC2bC2bMACMACC3C3C5C5C6C6C7C7C8C8C9nC9nC Cb2b3bMBLMBL激活途径示意图激活途径示意图C4aC4aC4bC4bC2aC2aC2bC2bC2bC2b第17页/共52页3.旁路活化途径过程概念:是由病原体等激活物为C3b提供接触面，越过C1、C4、C2，直接从C3开始的激活过程。激活物:LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4，以上物质为C3b提供接触面。C3b与固相结合后，不被血清中

10、的I因子、H因子或膜结合蛋白破坏。第18页/共52页3.旁路激活途径激活过程:直接从C3开始的激活过程。正常情况下，体内有少量C3被激活形成C3b。但被I因子和H因子灭活。与LPS等固相结合的C3b，不被I因子和H因子灭活。Bf与C3b结合，Df水解与C3b结合的Bf，形成C3bBb。激活更多C3，形成C3bnBb。不依赖抗体，感染早期发挥作用第19页/共52页C3bC3bI/HI/HC3bC3bLPSC3bC3bLPSBfC3bC3bLPSBbBbDfC3C3bC3b3b3bBbBbMACMACC5C6C7C8C9n旁路激活途径示意图旁路激活途径示意图BaBaC3bBb3bBbC3bnBb3

11、bnBb第20页/共52页补体三条激活途径全过程示意图 经典激活途径，CP抗原抗体复合物MBL途径，LPClq、r、sC1C4+C2MBL+病原体甘露糖残基MASP1MASP2CP、MBLC3转化酶C4b2b旁路激活途径，APLPS酵母多糖、聚合lgA、lgG4（为C3b提供接触面）CP、MBLC5转化酶C4b2b3bC567*靶细胞溶解C5b6789nMACB D PAP的C5转化酶正反馈机制C2a*C4a*C3a*B a丝氨酸蛋白酶AP的C3转化酶C6 C7 C8 C9n*补体活化过程中产生的活性片段C3bC3C5C3a*C5aC5bC3C3bC3bBbPC3bnBbP第21页/共52页补

12、体三条激活途径比较C5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb/C3bnBbP 经典途径MBL途径替代途径激活剂Ag-AbMBL-病原体甘露糖LPS、酵母多糖、聚合IgA/IgG4等参与成分C1C9MASP、C2C9B、D、P因子C3、C5C9C3转化酶C4b2bC4b2bC3bBb/C3bBbP发挥效应感染较晚期感染早期感染早期第22页/共52页1.补体介导的细胞溶解(CDC)三、补体的生物学功能2.调理作用 病原菌 CR1吞噬细胞C3bAb促进捕捉、吞入消化溶解病原菌残渣排除胞外调理素：IgG、C3b、C4b、iC3b第23页/共52页3.清除免疫复合物 C3b免疫粘附作用 Ag-A

13、bC3b CR RBC黏附吞噬细胞 吞噬吞入消化第24页/共52页4.参与炎症反应 C3a、C4a、C5a 的过敏毒素作用 C5a的趋化作用 C2a的激肽样作用释放组胺C5a肥大细胞C5aR脱颗粒引起血管扩张通透性增加可以使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒的因素：C3a、C4a、C5a、IgE第25页/共52页5.5.免疫调节C3、C3b等对APC摄取抗原、B细胞活化增殖等有调节作用第26页/共52页补体的生物学活性 生物学活性生物学活性补体分子补体分子作用机理作用机理溶菌、杀菌与细胞毒作用溶菌、杀菌与细胞毒作用C1C1C9C9细细胞胞（病病毒毒感感染染细细胞胞，肿肿瘤瘤细细胞胞和和红红细细胞）或

14、细菌溶解胞）或细菌溶解调理作用调理作用C3bC3b、C4bC4b与细菌或细胞结合，使之易被吞噬与细菌或细胞结合，使之易被吞噬炎症介质作用炎症介质作用 激肽活性激肽活性C2aC2a增强血管通透性增强血管通透性 过敏毒素过敏毒素C5a C5a、C3aC3a、C4aC4a与与肥肥大大细细胞胞或或嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞结结合合后后，释释放组胺等血管活性介质，使血管扩张放组胺等血管活性介质，使血管扩张 趋化作用趋化作用C3aC3a、C5a C5a、吸引中性粒细胞及单核细胞吸引中性粒细胞及单核细胞免疫粘附及清除免疫粘附及清除ICICC3bC3b、C4bC4b与与ICIC结结合合后后，粘粘附附于于红红细细

15、胞胞、血血小小板板等等细胞上，易被吞噬与清除细胞上，易被吞噬与清除免疫调节作用免疫调节作用C3bC3b、C1qC1q与免疫细胞结合后，调节细胞的功能与免疫细胞结合后，调节细胞的功能中和溶解病毒中和溶解病毒C1C1、C2C2、C3C3、C4C4增增加加抗抗体体对对病病毒毒的的中中和和作作用用促促进进某某些些包包膜病毒的溶解膜病毒的溶解第27页/共52页补体激活过程中产生的一些中间产物极不稳定，易自行衰变。如不同激活途径产生补体激活过程中产生的一些中间产物极不稳定，易自行衰变。如不同激活途径产生的的C3C3转化酶，转化酶，C C4b2b4b2b 和和C C3bBb3bBb 均易衰变，从而限制均易衰

16、变，从而限制C3C3的裂解和后续补体的激活过程。的裂解和后续补体的激活过程。C4bC4b、C2bC2b的衰变影响的衰变影响C C4b2b4b2b的形成，的形成，C5bC5b即的衰变影响即的衰变影响MACMAC的形成。的形成。四、补体系统活化的自身调控四、补体系统活化的自身调控（一）补体自身衰变的调节（一）补体自身衰变的调节第28页/共52页二、补体可溶性调节因子的作用二、补体可溶性调节因子的作用（一）（一）C1C1抑制物抑制物C1C1抑制物（抑制物（C1inhibitorC1inhibitor，C1INHC1INH）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可与）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可与C1rC1r、C

17、1sC1s共共价结合，使其失去酶活性，而不能裂解价结合，使其失去酶活性，而不能裂解C4C4和和C2C2，从而阻断经典途径，从而阻断经典途径C3C3转化酶的转化酶的形成。此外，形成。此外，C1INHC1INH还可通过抑制还可通过抑制MASPMASP，参与，参与MBLMBL途径的调控。途径的调控。第29页/共52页（二）（二）C4C4结合蛋白结合蛋白C4C4结合蛋白（结合蛋白（C4 binding proteinC4 binding protein，C4bpC4bp）可与可与C4bC4b结合，阻止结合，阻止C4bC4b与与C2bC2b的结的结合，影响经典途合，影响经典途C3C3转化酶即转化酶即C

18、C4b2b4b2b的组装并加速其分解。的组装并加速其分解。（三）（三）I I因子因子I I因子亦称因子亦称C3b/C4bC3b/C4b灭活因子，灭活因子，I I因子灭活因子灭活C3bC3b与与C4bC4b，防止，防止C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶的转化酶的持续合成，从而调节补体的活化过程。持续合成，从而调节补体的活化过程。第30页/共52页（五）蛋白（五）蛋白蛋白又称膜攻击复合物抑制因子，能干扰蛋白又称膜攻击复合物抑制因子，能干扰C5b67C5b67复合物与细胞膜结合，抑制复合物与细胞膜结合，抑制MACMAC的的形成，阻碍补体对靶细胞的溶解作用形成，阻碍补体对靶细胞的溶解作用（四）（四

19、）H H因子因子H H因子即因子即C3bC3b灭活促进因子，能促进灭活促进因子，能促进I I因子灭活因子灭活C3bC3b。还可竞争性抑制因子与。还可竞争性抑制因子与C3bC3b的结合的结合,从而阻断旁路途径从而阻断旁路途径C3C3转化酶的形成。转化酶的形成。第31页/共52页(六)Sp40/40:存在与血清中,作用与C5b9,抑制MAC的形成，防止MAC溶细胞作用.第32页/共52页膜结合型调节分子广泛分布于血细胞及多种组织细胞膜上，其主要作用是保护自身细胞免受补体系统的攻击。三、膜结合分子的调节作用（一）膜辅助蛋白膜辅助蛋白是一种单链跨膜蛋白，能与结合于细胞表面的C3b、C4b结合，辅助因子

20、裂解C3b和C4b，阻止后续补体成分的活化。第33页/共52页（二）促衰变因子促衰变因子（DAF）是一种单链跨膜糖蛋白。DAF能加速补体两条激活途径中3及C5转化酶的衰变，其中对C C4b2b4b2b 的促衰变作用大于对 C C3bBb3bBb。DAF还可阻止C3转化酶和5转化酶的装配。第34页/共52页（三）同源限制因子同源限制因子（HRF）又称C8结合蛋白，是一种跨膜蛋白，能与C5b678复合物中的C8结合，影响C8与C9结合及C9分子的聚合，阻止MAC的形成。由于HRF与C8之间的结合有严格的种属限制性，故称同源限制因子。第35页/共52页(四)CR1(C3b受体1/CD35):分布于血

21、细胞上。加速C3转化酶的降解。辅助I因子，介导C3b、C4b降解。（五）膜反应性溶解抑制物（MIRL/CD59）：分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，防止C7、C8与 结合，防止MAC形成第36页/共52页第37页/共52页补体调节蛋白及生物学活性调节分子调节分子血清浓度血清浓度 g/mlg/ml分子量分子量(KDa)(KDa)生物学活性生物学活性体液中可溶性调节因子体液中可溶性调节因子C1C1抑制物抑制物180180105105使使 C1s C1s 失去活性，不能裂解失去活性，不能裂解C4C4、C2C2 C C4 4结合蛋白（结合蛋白（C4bpC4bp）250250590590使使C4

22、bC4b裂解，加速裂解，加速 C4B2B C4B2B 衰变衰变I I因子因子(C3b(C3b灭活因子灭活因子)50509090灭活灭活C3bC3b、C4bC4bH H因子因子(C3b(C3b灭活促进因子灭活促进因子)400400150150置换置换 C3bBb C3bBb 中的中的BbBb，使其失去活性，使其失去活性S S蛋白蛋白(MAC(MAC抑制物抑制物)5005008080阻止阻止MACMAC插入到靶细胞插入到靶细胞SP40/40SP40/4050500.080.08抑制抑制MACMAC的形成，防止的形成，防止MACMAC溶细胞作用溶细胞作用膜结合蛋白膜结合蛋白CR1(C3bCR1(C3

23、b受体受体1 1，CD35)CD35)200200分布于多数血细胞上，加速分布于多数血细胞上，加速C3C3转化酶的降解转化酶的降解MCP(MCP(膜辅助蛋白，膜辅助蛋白，CD46)CD46)45704570分布于血细胞（除红细胞）和上皮细胞，辅助分布于血细胞（除红细胞）和上皮细胞，辅助I I因子介导因子介导C3bC3b、C4bC4b降解降解DAFDAF（促衰变因子）（促衰变因子）7575分布于多数血细胞表面加速分布于多数血细胞表面加速 的降解的降解HRFHRF（同源限制因子（同源限制因子/C8/C8 bpbp）分布在血细胞膜表面抑制旁观细胞溶解分布在血细胞膜表面抑制旁观细胞溶解MIRL MIR

24、L 膜反应性溶解抑制物膜反应性溶解抑制物CD59CD59分子量分子量(KDa)(KDa)分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，防止防止C7C7、C8C8与与 结合，防止结合，防止MACMAC形成形成第38页/共52页五、补体与临床(一)补体与临床疾病诊断检测补体总活性(CH50)与各组分含量辅助诊断有关疾病高补体血症：一般微生物感染性疾病补体代偿升高低补体血症：肝病使补体合成减少；肾病使补体丢失减少；免疫性疾病使补体大量消耗减少第39页/共52页(二)补体与临床疾病的发生介导病原微生物感染机体细胞CR1-EBV，MCP-麻疹V；DAF-柯萨奇V与大

25、肠杆菌扩大感染后的炎症反应1.补体与感染性疾病通过补体活化后活性片断及补体与凝血系统、纤溶系统等的相互作用第40页/共52页2.补体基因异常与遗传性疾病 C1INH缺乏：致遗传性疾病血管性水肿。患者表现反复发作的局部皮肤和 黏膜水肿。水肿累及肠壁时致严重腹痛；波及喉头可因窒息死亡。DAF/CD59缺乏：因编码N-乙酰葡糖胺转移酶的PIG-A基因突变，影响磷脂酰肌醇(GPI)的糖基化，DAF/CD59无法以磷脂酰肌醇(GPI)形式锚定在细胞膜上。引发阵发性夜间血红蛋白尿(paro-xysmal noctural hemoglobinuria，PNH)第41页/共52页细 胞 因 子Cytokin

26、e,CK第42页/共52页 知识重点知识重点概念细胞因子的共性细胞因子的种类细胞因子的生物学功能第43页/共52页一、一、概念概念二、细胞因子的共性第44页/共52页分泌特点多细胞来源短暂的自限性分泌 生物学作用特点多效性多效性重叠性重叠性拮抗性拮抗性协同性协同性双向性双向性自分泌、旁分泌的形式发挥效应通过细胞因子受体发挥效应生物学作用的多样性和网络性生物学作用的复杂性非特异性、无MHC限制性第45页/共52页三、三、细胞因子的类型细胞因子的类型白细胞介素(IL)：IL-1IL-30干扰素(IFN)：IFN-/肿瘤坏死因子(TNF)：TNF-/集落刺激因子(CSF)：EPO、M-CSF等第46

27、页/共52页四、细胞因子的生物学作用参与免疫应答和免疫调节诱导诱导APCAPC产生产生MHC IIMHC II免疫应答的效应物免疫应答的效应物调节免疫细胞的功能调节免疫细胞的功能刺激造血功能IL-3IL-3、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSFEPOEPO细胞因子与神经-内分泌-免疫网络参与神经参与神经系统发育系统发育和损伤修复和损伤修复第47页/共52页细胞因子与参与某些疾病细胞因子与参与某些疾病参与炎症的发生促进炎性细胞渗出与趋化促进炎性细胞渗出与趋化激活炎性细胞激活炎性细胞引起发热，参与炎症病理损伤引起发热，参与炎症病理损伤CK与肿瘤抗肿瘤作用抗肿瘤作用

28、TNF TNF、IFNIFN、IL-4IL-4、OSMOSM促进肿瘤生长促进肿瘤生长 IL-6IL-6、M-CSFM-CSF、EGFEGFCK与移植排斥反应CK与免疫性疾病免疫缺陷病免疫缺陷病超敏反应疾病超敏反应疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病第48页/共52页细胞因子与临床CK与疾病诊断辅助诊断某些疾病辅助诊断某些疾病 类风湿、慢性肝炎类风湿、慢性肝炎判断疾病预后判断疾病预后监测机体免疫功能、疗效和病情监测机体免疫功能、疗效和病情CK与疾病治疗CKCK的补充的补充/添加疗法添加疗法给予外源性给予外源性CKCKCKCK基因疗法基因疗法诱导内源性诱导内源性CKCK产生产生CKCK阻断阻断/拮抗疗法拮抗疗法CKCK产生抑制剂产生抑制剂抗抗CK CK 抗体抗体阻断阻断CKCK与其受体结合与其受体结合抑制抑制CKRCKR表达表达CKCK靶向疗法靶向疗法给予具有抑制性的给予具有抑制性的CK CK 第49页/共52页第50页/共52页祝同学们取得好成绩第51页/共52页感谢您的观看。第52页/共52页