肾病科马兜铃酸肾病诊疗规范2023版.docx

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1、马兜铃酸肾病诊疗规范2023版马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy）指由于应用含 马兜铃酸的植物药而引起 的肾脏损害。马兜铃属植物药主要包括关木通、马兜铃（果）、天仙藤（马兜铃茎）、青木 香（马兜铃 根）、广防己、朱砂莲和寻骨风等。马兜铃属植物中的马兜铃酸 为混合物，主 要含马兜铃酸I及U,还含有少量的马兜铃酸in等。药材中马兜铃酸含量受产地、生长方式 （栽培或野生）、生长时间、采集季节、药用部位以及炮制方法等多种因素影响很 大。目 前，上述含马兜铃酸植物药的肾脏毒性问题已引起了较足够的重视，但民间应用此类药物仍 不少见，尤其值得注意的是许多常用复方中药制剂

2、中含有不等量的马兜铃属类药物，这些 药物在临床上应用仍较为广泛，应引起足够的警惕。发病机制】动物实验显示，静脉注射马兜铃酸后，各脏器中马兜铃酸 含量以肾脏最高。马兜铃酸 在人体内有蓄积效应，肾脏是马兜 铃酸最主要的蓄积场所之一。马兜铃酸主要以代谢产物 马兜铃内酰胺的形式从尿和粪便排出。硝基簇和甲基簇是马兜铃 酸肾毒性效力的重要因子。 马兜铃酸可直接引起肾小管上皮 细胞损伤。短期、大剂量应用马兜铃属植物药可导致急性 肾小管坏死，长期小剂量应用马兜铃属植物药或其复方制剂所致的肾脏损害主要累及肾小 管和间质，表现为肾小管上皮细胞凋 亡、萎缩和广泛的肾间质纤维化，主要发生在肾脏皮 质，从外髓 到内髓逐

3、渐减轻，而肾小球很少累及且损伤很轻，部分肾小球 呈缺血性硬化， 残存肾小球正常或毛细血管祥塌陷，基底膜呈缺血性皱缩，免疫荧光多阴性。马兜铃酸诱 导肾小管上皮细胞 凋亡和萎缩的机制尚不清楚，动物试验显示马兜铃酸I和马兜 铃酸II 都可以与DNA形成加合物，诱导基因突变，megalin表达 下降，马兜铃酸I对肾脏超微结 构的影响以核变异为主，以上 可能是马兜铃酸引起肾小管上皮细胞凋亡和间质纤维化的主 要原因。此外，急、慢性马兜铃酸肾损害患者肾脏常可见小叶间和入球小动脉内皮细胞肿 胀，动脉壁增厚，提示原发性损害 集中在血管壁，进而导致缺血和间质纤维化等病变；部 分长期 服用广防己的患者，其血清p-A

4、NCA明显升高；在动物实验中发现，长期饲喂广 防己大鼠的血清和肾组织前列腺素系统TXA2/PGI2失衡，这些证据提示血管病变在本病的发 生中也起一定的作用。值得注意的是，对马兜铃酸肾毒性的认识，主要 来源于对马兜铃属 植物药的临床观察，但马兜铃属植物中除含马兜铃酸外，还含有许多其他成分，后者是否 有肾脏毒性，目前还不能清楚。药物炮制方法和配伍等对马兜铃酸肾脏毒性大小也可能有 一定程度影响，对此尚缺乏研究。【临床表现】马兜铃酸肾病的临床表现与所用马兜铃属植物药的种类、用量和用法以及个体易感性、 毒素代谢的个体差异等有关，可表现为急性肾损伤、慢性肾衰竭和以肾小管损害为主的三 种类型：急性肾损伤：均

5、为一次或短期大剂量服用关木通而引起急性肾损伤。各报道中 患者所服用的关木通剂量相差较大，所 服剂型均为煎剂。急性肾衰竭可呈少尿或非少尿型， 多伴近端 及远端肾小管功能障碍，如肾性糖尿和低渗尿，常合并消化道 症状（如恶心、呕 吐、上腹不适、肝损害）和血液系统异常（贫 血、血小板减少等），高血压不常见。尿常规 示少量蛋白尿，伴少量红、白细胞及管型。光镜下可见急性肾小管坏死、肾间质 水肿和小 动脉内皮细胞肿胀，肾小球基本正常，免疫荧光阴性。经积极治疗，停药后肾功能多可逐 渐恢复，但恢复速度较一般急性肾小管坏死慢，往往需数月，不少病例遗留不同程度的肾功 能不全。慢性肾衰竭：见于长期应用马兜铃属植物药者

6、，也可由重症急性马兜铃酸肾病 迁延而来。国外有关资料主要来源于比利时学者的系列报道，他们发现百余例年轻女性因 长 期服用含广防己的减肥胶囊而发生慢性肾衰竭，国内则以长期 服用关木通或含马兜铃酸 的复方制剂（如龙胆泻肝丸、甘露消毒丸）最为多见。慢性马兜铃酸肾病表现为慢性间质 性肾炎和进行性肾功能减退，病程早期以肾小管功能异常为主要表现，如夜尿增多，贫血 发生早且程度较重，血压正常或稍高，肾功能 恶化速度快且在停药后仍迅速进展，恶化速 度受用药时间以及停药至作出诊断的时间等因素影响。实验室检查：低渗尿、肾性糖尿和 轻度蛋白尿，偶见少量红、白细胞及管型。病程后期 则出现氮质血症或尿毒症症状。B超 见

7、双肾缩小，半数患者双肾大小不对称。肾小管功能障碍：见于长期、小剂量服用马兜 铃属植物药者。患者以肾小管功能损害为主要表现，常呈I型和/或D型肾小管酸中毒，甚 至呈Fanconi综合征，表现为 乏力、口渴、多饮、多尿和夜尿增多等。尿常规改变轻微， 可有 少量蛋白尿，尿渗透压降低，呈Fanconi综合征者有肾性糖尿和 氨基酸尿。血生化示 低钾和高氯性代谢性酸中毒。长期服用马兜铃酸属植物药者常伴有肾外器官受累，如主动脉瓣关闭不全和输尿管周 围纤维化而引起的双侧输尿管肾盂积水。尤其需要注意的是，马兜铃酸有致癌作用，长期 应用可导致泌尿生殖系统或消化系统上皮不典型增生或癌变，且肿瘤常为多发性。【诊断】目

8、前尚无特异性的诊断标准。任何服用中草药制剂而出现无法解释的进行性发展相对 较快的肾脏病均需考虑该诊断。肾小管性蛋白尿，尤其是在发病早期出现，是一个诊断线 索。肾活检病理无特异性。肾脏CT可见双侧肾脏萎缩，轮廓不规则，无肾实质钙化。根据临床特征和用药史，可作出初步诊断。典型的肾脏病 理改变有助于确诊。马兜铃 酸有累积的肾脏毒性作用，即使长期按中华人民共和国药典剂量服用，也可能导致慢 性肾损害。原有慢性肾脏疾病者，对马兜铃酸肾损害的易感性增加。【防治】最好的措施就是停用所有马兜铃属植物药或其制剂。目前尚无有效的针对病因的治疗 方法。个别报道用糖皮质激素治疗中等度肾损害的马兜铃酸肾病，认为可延缓肾衰竭发展 速 度，但因该研究病例少，缺乏长期随访资料，尚难以对其疗效作出客观评价。动物实验 显示，牛磺酸有减轻马兜铃酸肾脏毒性 的作用；循环中的转基因HGF （肝细胞生长因子） 可减轻马兜 铃酸相关的肾间质纤维化，均有待于研究。出现水、电解质和 酸碱代谢紊乱者 应及时纠正，严重急、慢性肾衰竭者需透析或肾移植治疗，移植后所有患者的马兜铃酸肾 病无复发。泌尿生殖系统上皮细胞不典型增生的高发病率提示此类患者应常规行尿脱落细 胞学检测。