2022年欧洲肝病学会临床实践指南之血色病（全文）.docx

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1、2022年欧洲肝病学会临床实践指南之血色病（全文）欧洲肝病学会新近发布2022版血色病临床实践指南这是对2010 年HFE血色病实践指南时隔12年的首次更新。新指南共提出了 43条 推荐意见和11条说明，其中诊断部分针对11个问题提出了 32条推 荐意见和5条说明，处置部分针对5个问题提出了 11条推荐意见和6 条说明。1概述血色病是一种铁代谢紊乱性疾病，其特征是肠道铁吸收及巨噬细胞 铁释放增多，导致循环铁池中铁增多，表现为转铁蛋白饱和度（TSAT） 升高（表1）。这可导致体内出现进行性铁蓄积，尤其是在肝脏出现铁沉 积。若不治疗，可引起肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。糖尿病、 骨质疏松及

2、关节炎也是血色病的常见表现。在严重或很早发病的血色 病患者中，该疾病与低促性腺激素性腺功能减退症、甲状腺功能减退 症和心力衰竭相关。血色病的典型症状和体征包括虚弱、疲劳和皮肤 呈灰褐色。男性明显比女性更易发病。随着年龄增加，疾病发生率增 加。表1关键背景信息Table 1 Key background information血色病定义血色病是一种基因突变所致的疾病，其特征是在没有贫血和/或网织红细胞增多的情况下，出现NAT增高和肝 脏铁过载。在疾病早期，肝脏铁沉积主要累及汇管区周围肝细胞，而非Kupffer细胞。脾脏通常没有铁沉积 发病机制血色病是由于调方铁调素（除何而】）生成或功能的基因出现

3、突变，导致铁调素合成减少或功能障碍,使得肠道铁吸收增多、巨噬细胞释放铁增多，引起循环铁池扩大，表现为TSAT增加，使得体内尤其是肝脏出现进行性铁蓄积 致病基因在欧洲起源的个体中,”后p.Cy282Tyr纯合突变是目前最常见的导致血色病的基因突变。在非欧洲起源的个体中，或在欧洲起源的.HFE |）. Cys282Tyi纯合突变的个体中，血色病是由HFE或非尸血色病基因中更为罕 见的基因突变所致特别提醒（l）TSAT在进展期肝硬化、低转铁蛋白、急性肝衰竭、急性肝损伤等状态下也会升高，可能会与血色病的倾向性相混淆。（2）尽管铁调索与血色病的发病机制密切相关，但其并不是诊断血色病的必检项目，因为TSA

4、T的持续 性升高是铁调素功能不全的足够特异的标志物环境风险因素，则这些患者有出现轻度铁过载的风险，故应当提醒患 者保持健康生活方式，并根据年龄和风险因素特点来确定监测血清铁 参数的适当时限。酗酒患者和血清铁参数升高的患者，发生肝纤维化 和HCC的风险增加。有酒精性肝病和脂肪性肝病的患者，提倡控制饮 酒、调节饮食、适当运动和减轻体质量。3.6 哪些人应进行有关铁负荷增加的非侵入性检查？推荐意见13 :对于原因不明的高铁蛋白血症、生化学铁负荷增加 （TSAT升高）或肝脏铁染色阳性的患者，应使用MRI来定量测定肝内铁 含量并评估肝外器官受累情况（证据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见14 :有心脏病

5、体征的血色病患者，以及幼年血色病患者， 应进行心脏MRI检查（证据水平5、强推荐、强共识）。说明2 :对疑似或诊断为铁过载疾病的患者，可应用MRI对体内的 铁进行检测和无创性定量分析，并有助于研究肝、脾、胰、心、脑等 组织器官内的铁分布。在怀疑血浆铜蓝蛋白缺乏症的患者中，头颅MRI 也可提供重要的附加信息（强共识）。单纯的血清铁参数检测不足以识别铁过载，组织内的铁含量可通过MRI等无创方法评估。对于HFE p.C282Y纯合子突变伴TSAT升高和高铁蛋白血症而无附加风险因素的患者，虽不必依赖MRI对组织铁过 载进行无创诊断，但MRI可用于评估组织铁过载的严重程度，还可用 来预测强化治疗时需要放

6、血治疗的次数。对于没有P.C282Y纯合子突 变，和/或存在肝脏铁过载附加风险因素（例如代谢综合征、慢性过量饮 酒）的患者，对肝、脾、胰和心脏的铁含量进行MRI无创定量分析，有 助于指导诊断和治疗。在疾病早期阶段，血色病和血浆铜蓝蛋白缺乏 症主要表现为肝脏铁过载，而脾脏仅有轻微或没有铁过载。相比之下， 运铁素病（铁转运蛋白病）和输血相关的铁过载，睥脏铁负荷是增加的。3.761色病患者何时需要进行肝脏穿刺活组织病理检查？Ill推荐意见15 :肝活检目的是评估肝硬化的存在；因此，对于已经 明确诊断为肝硬化的患者，不推荐进行肝活检（证据水平5、弱推荐、 一般共识）。推荐意见16 :如果血清铁蛋白高于

7、1000 kig/L或氨基转移酶水平升高，可进行肝活检以评估肝纤维化（证据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见17 :不推荐通过肝活检诊断肝脏铁过载（证据水平5、弱 推荐、一般共识）。3.8 如何以及何时应当对肝纤维化阶段进行评估？推荐意见18 :所有血色病患者在诊断时需要通过无创方法评估肝纤维化,以制定合适的治疗方法和随访方案（证据水平4、强推荐、强 共识）。推荐意见19 :如果肝脏瞬时弹性成像技术检测显示肝脏硬度 6.4 kPa ,可以排除血色病患者存在进展期纤维化（证据水平4、弱推荐、 一般共识）。说明3 : FIB-4是基于血清学无创检测的肝纤维化判断指标,其对 慢性肝病纤维化阶段的评估

8、价值已得到较好研究，但对血色病患者肝 纤维化阶段的评估价值尚缺乏证据（强共识）。说明4 :对于铁蛋白 1000 pg/L、血清氨基转移酶正常、无肝脏 肿大的患者，发生进展期肝纤维化的风险很低（共识）。3.9 应当排查哪些肝外表现？推荐意见20 :临床医生应当对血色病患者的肝外表现进行临床评 估，包括骨骼（关节痛、关节炎、骨质疏松、骨折）和内分泌（糖尿病）表 现，以及生殖或性功能障碍（勃起功能障碍、性欲丧失或闭经）（证据水 平3、强推荐、强共识）。推荐意见21 :对于严重铁过载的患者，应评估是否存在心律失常 和心功能障碍（心电图和超声心动图）（证据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见22 :有严重

9、血色病和心脏疾病体征或症状（传导疾病和/或收缩功能障碍）的患者，应在不延误治疗的情况下进行心脏MRI定量 铁检测（证据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见23 :对青少年血色病患者，应评估其心脏受累情况，包 括MRI心肌铁定量分析（证据水平4、强推荐、强共识）。血色病患者关节疾病和骨质疏松比较常见，对静脉放血治疗反应不 -o有研究显示，常见表现依次为骨关节疾病（踝关节、骸关节、手/ 手腕关节为主）、疲劳、心理或认知功能障碍、皮肤病、月经不调、性 健康问题等。血色病的关节疾病与骨关节炎相似，但发病年龄较轻， 主要累及第2、3掌指关节和踝关节，且以较多骨赘增生、快速进展的 软骨丢失为特征。X线片显示

10、50%出现退行性关节间隙变窄、骨赘、 软骨下囊肿、软骨钙化。关节内铁沉积并不常见。血色病的关节滑膜 的组织学改变很大程度上类似于骨关节炎。然而，在血色病关节病变 中，中性粒细胞的侵袭明显增加，特别是存在铁沉积的关节，这可能 会加速软骨的退化。血色病关节病变对静脉放血治疗无特别疗效，即 使维持治疗仍会进展。严重血色病患者（多为青少年型，少数为病情严重或进展期的成人 型）可出现内分泌和心脏疾病表现。在HJV和HAMP相关血色病中， 心肌病和内分泌衰竭（主要是垂体性腺功能减退症）是特别普遍的临床 表现。若不治疗，患者可能在30岁之前发展成严重心力衰竭，导致死 亡或需要心脏移植。尸检和心肌内膜活检显示

11、铁异位沉积是胞浆性而 非间质性，提示是一种沉积性而非浸润性过程。心肌铁沉积早期可导 致舒张功能障碍的限制性心肌病，并可能发展为收缩功能受损的扩张 性心肌病。心肌铁负荷增加往往早于心功能障碍出现，无症状患者可 表现为心室舒张功能障碍。铁沉积也可累及传导系统，尤其是房室结。3.10 哪些患者需要进行HCC的筛查，频次如何？推荐意见24 :无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并肝硬化（肝 活检METAVIR评分为F4; Ishak评分系统为6阶；或弹性成像提示肝 硬化）的患者，应每6个月进行HCC筛查（证据水平4、强推荐、强共 识）。推荐意见25 :无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并进展期肝 纤维化

12、（如桥接坏死；METAVIR评分F3 ; Ishak评分45阶）的患者, 建议每6个月进行1次HCC筛查（证据水平4、弱推荐、一般共识）。推荐意见26 :血色病患者的进展期肝纤维化或肝硬化在治疗后逆 转至F2或更低的患者，仍应继续进行HCC筛查，但监测间隔可个体 化制定（证据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见27: HCC的监测应由经验丰富的专业人员每6个月进行 1次腹部超声检查（证据水平5、强推荐、一般共识）。推荐意见28 :当超声评估在技术上不足以判断HCC时，应采用MRI或CT进一步检查（证据水平5、强推荐、一般共识）。推荐意见29 :基于影像学的HCC监测可与血清甲胎蛋白联合进行 检查

13、，每6个月1次（证据水平5、弱推荐、一般共识）。说明5 :治疗前已有进展期肝纤维化的血色病患者，其HCC风险 受到并存的其他危险因素的影响，如饮酒、2型糖尿病和病毒性肝炎 等，但目前尚无已得到验证的HCC风险评分模型适合用来对血色病患 者进行监测（共识）。3.11 哪些情况下推荐检测血色病的罕见基因突变？推荐意见30 :有血色病生化学证据和临床表现（肝病、闭经、性腺 功能减退、心肌病）的年轻个体，应进行罕见血色病基因突变的检测（证 据水平4、强推荐、强共识）。推荐意见31 :患者存在明显的、无法解释的铁过载时，应由铁代 谢疾病专家进行评估（证据水平5、强推荐、强共识）。推荐意见32 :带有血色

14、病罕见基因突变的患者的成人一级亲属应检测这些基因突变；应特别关注同胞兄弟姐妹，因为他们有很高的血 色病患病风险（证据水平5、强推荐、强共识）。表型符合血色病特征的患者中，有80%95%为HFE p.C282Y纯合子突变，因此检测HFE p.C282Y纯合子突变是诊断血色病的一种简 易、低成本和广泛使用的首选基因分型方法。然而，若具有血色病表 型特征，但不具有HFE p.C282Y纯合子突变，则建议检测罕见基因突 变。评估血色病相关基因缺陷至少应包括HFE、HAMP、HJV、TFR2、 TF、CP、BMP6和SCL40Al等基因组合。如有可能，在征得知情同 意后，也应进行临床外显子测序或成组基因

15、测序，以便筛查更多候选 基因，但检测结果的解读可能颇具挑战性。如上所述，在没有其他危 险因素加持时，p.C282Y/p.H63D杂合突变和p.H63D纯合子突变不 足以引起严重铁过载。此时检测血色病相关罕见基因突变的目的是： (1)减少诊断的不确定性,消除患者疑虑；(2)改善对疾病的预测，启动 器官特异性检查 例如TFR2血色病相关的心电图和超声心动图检查； (3)必要时进行家族性筛查；(4)更好的理解铁代谢紊乱性疾病的发病机 制。高铁蛋白血症和疑似血色病患者的诊断流程见附录lo血色病患者 肝纤维化分期建议见附录2O附录1高铁蛋白血症和疑似血色病患者的诊断流程图Appendix 1 Algor

16、ithm for the diagnostic approach to patients with hypcrferritinemia and suspected liaeniocliromatosis诊蹶为血色痛附录2血色病患者肝纤维化分期推荐意见Appendix 2 Recommendations for fibrosis staging in patients with haemochromatosis4处置4.1 血色病与妊娠推荐意见33 :血色病患者若准备怀孕，应注意避免缺铁（证据水平 4、强推荐、强共识）。推荐意见34 :对于轻到中度铁过载的孕妇，若无进展期肝病表现， 则是否考虑治

17、疗性静脉放血应根据个体化情况而定，但在妊娠期间大 多数患者可暂停静脉放血治疗（证据水平5、弱推荐、非共识）。说明6:对血色病患者妊娠前和妊娠期间的处置策略，部分取决于 肝病所处的阶段和血色病的肝外表现（共识）。正常妊娠可导致母体缺铁。血色病妇女如果计划怀孕，应控制静脉 放血疗法的强度，使得血清铁蛋白浓度245 pg/Lo由于肝硬化和门静 脉高压对母体和胎儿均有不良影响，因此对处于进展期肝纤维化和肝 硬化的血色病孕妇，其处置策略主要应考虑疾病所处的阶段。伍色病的一线治疗方案是什么？Ill推荐意见35 :血色病和有铁过载证据的患者应接受去铁治疗（证据 水平2、强推荐、强共识）。说明7:去铁治疗是血

18、色病的一线治疗方案。去除红细胞是静脉放 血治疗的替代方法，在诱导治疗阶段具有较好的成本-效益比；因为需 要的干预较少，若有可能，不失为一种治疗选择。在某些病例中，个 体化去除红细胞是首选治疗方法（一般共识）。在发生肝硬化和/或糖尿病之前给予去铁治疗，可显著降低血色病 的发病率和病死率，并可改善疲劳、关节痛和肝功能指标，在部分患 者可使肝纤维化和肝硬化消退。血色病的治疗可分为初始或诱导阶段 （消耗体内的铁蓄积）和维持阶段（防止铁的再蓄积）。静脉放血治疗通常 是安全的、有效的和耐受性良好的，其频次和强度应根据血常规和妊 娠等特殊情况进行调整。去红细胞疗法对血流动力学的影响小于静脉 放血疗法，且将其

19、他重要的血液成分回输体内，因此对于部分患者是 首选治疗方案。无明显器官损害的血色病患者，在维持治疗阶段可以 规律献血，可谓一举两得。有发展为铁过载风险，即带有血色病风险 基因、TSAT升高但尚无铁蛋白水平异常升高的患者，鼓励其规律献血， 尤其是在成年早期阶段。4.3 何时应考虑二线治疗？推荐意见36 :如果不能进行静脉放血治疗，可在仔细评估风险-效 益比后开始铁螯合治疗（证据水平4、弱推荐、一般共识）。说明8:关于血色病的二线治疗，多数证据倾向于口服地拉罗司 （DFX）,因为DFX可有效去除体内的铁。但其证据较弱，且DFX不宜 用于进展期肝病患者。DFX可能引起胃肠道副反应和肾功能损害，且 未

20、被欧洲药品管理局批准用于治疗血色病（非共识）。静脉放血通常对血色病的治疗十分有效，但若无条件进行这种治疗, 或不能达到理想的频次，同时去除红细胞的治疗也因故不能进行时， 则替代治疗或二线治疗就成为必需。静脉穿刺不便、针头恐惧症、贫 血、危及生命的心脏铁超载（典型的是青少年血色病患者）或放血疗法有 害时，可考虑铁鳌合治疗。铁鳌合治疗不能用于孕妇，在肾功能不全 时也需调整用法，治疗过程中还需密切监测各种不良反应。血色病是常染色体隐性遗传病，在欧洲起源的患者中，80%存在 HFE p.Cys282Tyr纯合突变。这种基因在欧洲各地区的流行率差异很 大，从爱尔兰的1： 83到南欧的1 : 2500不等

21、。罕见情况下，血色病可由铁调素(HAMP)、转铁蛋白受体2(TFR2)或铁调素调节蛋白(HJV) 编码基因的隐性突变所致，或由运铁素(SLC40A1)编码基因的功能获 得性显性突变所致；但需注意，识别可导致特定疾病的基因突变，既 非诊断成年期发病的血色病的必需条件，也非基于表型标准的血色病诊断的充分条件。HFE p.Cys282Tyr纯合突变的个体具有发展为血色病的风险，但真正的疾病外显率取决于年龄和性别。一项前瞻性研究 对203例带有p.Cys282Tyr纯合突变、年龄在4069岁的人群随访 中位时间12年，男性和女性铁沉积相关疾病的外显率分别为28%和 1.2% ；该研究还显示，81.8%

22、男性和55.4%女性在基线时已出现血清 铁增高，提示生化外显率更高。TSAT和铁蛋白水平升高，且基因分型 显示HFE p.C282y纯合突变，可更加确定血色病的诊断。没有p.C282y纯合突变但TSAT升高的患者,推荐通过MRI进行 无创性肝脏铁含量定量检测，因为血色病的典型表现之一是肝内铁浓 度升高。由于血色病患者的脾脏铁降低或正常，因此通过MRI对脾脏 铁进行定量分析可为诊断血色病进一步提供附加证据。鉴别诊断包括 酒精或代谢相关的脂肪性肝病和铁负荷相关的贫血如B地中海贫血、造 血功能障碍以及运铁素病(由SLC40A1基因杂合突变导致功能缺失所 致)。其他鉴别诊断包括罕见的铁储存障碍性疾病，

23、如血浆铜蓝蛋白缺 乏症或转铁蛋白缺乏症。4.4 治疗的目标是什么？推荐意见37:静脉放血疗法包括诱导期和维持期。在诱导期，应 每周或每2周放血1次,直到铁蓄积耗尽。诱导期的治疗目标是使血 清铁蛋白降到50 |jg/L ,但也不能太低，以免引起缺铁（证据水平4、 强推荐、强共识）。推荐意见38 :在维持治疗期，血清铁蛋白可维持在50100 pg/L 这一弹性范围（证据水平4、弱推荐、非共识）。目前对TSAT的监测尚缺乏循证目标水平。即使血色病患者的血清 铁蛋白水平控制在目标范围内，其TSAT仍可能保持升高状态。观察 性数据提示，HFE血色病患者其常见症状和关节症状可能与TSAT长 期处于 50%

24、的状态相关，尽管其血清铁蛋白水平 50 pg/L04.5 对血色病患者有哪些饮食建议?推荐意见39 :饮食调整不能取代去铁治疗（证据水平5、强推荐、 强共识）。推荐意见40 :应避免补铁，且尽可能避免食用铁强化食品（证据水 平5、强推荐、一般共识）。推荐意见41:应避免补充维生素C,特别是在铁去除之前（证据水 平4、弱推荐、一般共识）。推荐意见42:应限制红肉的摄入（证据水平4、弱推荐、非共识）。推荐意见43 :在去铁治疗期间，应限制酒精摄入。铁负荷增加和/ 或肝功能异常的患者应避免饮酒或极少饮酒。肝硬化患者应戒酒（证据 水平4、弱推荐、一般共识）。说明9:果汁和水果，尤其是柑橘类水果，最好适

25、量食用，且不要 与其他食物混合食用（一般共识）O说明10 :酒精是一种致癌物，与多种恶性肿瘤的发生风险增加有 关，包括肝癌（非共识）。说明11 :某些地区的血色病和铁过载患者在处理或食用生的或未 煮熟的贝类,或伤口暴露在海水中，可被创伤弧菌或其他嗜铁病原体 引起罕见而严重的全身性细菌感染（强共识）。维生素C是非血红素铁吸收强大的促进剂，具有生理性抗氧化、鳌 合和辅酶活性，但在特定情况下也可成为促氧化剂和增加自由基的产 生。铁和维生素C之间有复杂的相互作用。铁过载的重度地中海贫血 患者，口服维生素C与心功能急性恶化有关，可能与网状内皮系统储 存铁的释放和利用、铁可用度增加以及自由基生成等机制相关

26、。重度 血色病散发病例报告显示，口服高剂量维生素c可加速铁沉积，促进 心脏疾病恶化。因此，应告知患者服用维生素c需谨慎，特别是存在 铁过载和诱导治疗期间；确需服用维生素C时，宜将剂量控制在每日 500 mg以内。肉类与蔬菜一起食用时，可促进非血红素铁的吸收，因此血色病患 者应控制肉类特别是红肉的摄入。水果和蔬菜的摄入虽不必限制，但 考虑到其维生素C的含量，果汁和水果（尤其是柑橘类）最好独立食用， 不与其他食物混食。相反，黑茶等成分可抑制血色病患者铁的吸收。 对于许多慢性肝病，包括血色病患者而言，长期大量饮酒可影响铁指 数、肝脏铁含量，加速肝纤维化，增加肝硬化、HCC和肝脏相关病死 率的风险。创

27、伤弧菌（Vibrio vulfinicus）是一种全球分布的革兰阴性致病菌, 在血色病和其他原因的铁过载等易感者中可引起严重甚至危及生命的 感染，所致暴发性脓毒症感染的病死率在50%以上。体内外试验均显 示，高浓度铁可刺激这些病菌更快的复制、生长和播撒。而铁调素 （hepcidin肝杀菌肽）介导的急性缺铁是机体防御创伤弧菌等嗜铁病原 体感染的重要机制。铁调素缺乏和高浓度的循环铁使得血色病患者在 暴露于嗜铁病原体时更易发生严重感染，反之则可能减轻感染的严重 程度。血色病患者的治疗流程见附录3O附录3血色病的治疗流程Appendix 3 Treatment of haemochromatosis血

28、色病的处置策略取决于累及的器官及肝病所处的阶段。在血色病 早期，放血疗法可改善大部分患者的疲劳，延缓或阻止肝纤维化的进 展，使患者生存期接近正常。在血色病进展期，放血疗法可能逆转纤 维化甚至早期肝硬化。但是，如果铁蛋白升高或铁过载乃是与代谢障 碍相关性肝脏疾病关联，而非血色病所致，则放血疗法无效，因而不 推荐在这类情况下使用。故而，正确的诊断、充分的治疗和适当的随 访，对于血色病并发症的预防是十分重要的。2证据水平、推荐意见强度和达成共识的强度本指南对证据水平（表2）和推荐意见强度（表3）的划分采用牛津循 证医学中心（OCEBM）标准。推荐意见草案由16名专家组成的国际小 组进行评估，其中包括

29、1名患者代表。达成共识的强度分为4级：强 共识、一般共识、多数同意和非共识，意见一致率分别为295%、 75%95%、50%75%和 50%。表2修改自OCEBM分类标准的证据水平Table 2 Level of evidence based on the Oxford Centre for Evidence - based Medicine水平证据种类高、中、低证据价值的简要建模1随机对照试验的系统评价（具有同质性）进一步研究不可能改变对收益和风险估计值的信任度2具行明显效果的随机对照试验或观察性研究;对较低质 员研究（即非随机研究或回顾性研究）的系统评价3时较低质状研究（即非随机研究或回顾

30、性研究）的系统如果进一步研究，有可能改变对收益和风险估计值的信评价任度，并导致改变估计值4病例系列、病例对照或历史对照研究（系统评价通常优 于单独的研究）5专家观点（基于机制的推理）对效应的任何估计值都不确定表3推荐意见等级Table 3 Grades of recommendation等级措辞选择判断标准强必须（sluill）,应当（should）,推荐（is recommended）；不能（shall not）,不应当（should nol）,不推荐（is not rrconimendrd）证据,研究的一致性，风险-效益比,弱或开放可以（an）,可能（may）,建议（is suggeste

31、d）；可能不（may ,不建议 患者偏好，伦理义务，可行性（is not suggested ）3诊断3.1 哪些人应当接受血色病相关检测?推荐意见1 ：若个体存在血色病临床或生化学相关表现，TSAT升 高和铁蛋白水平升高，或存在无法解释的持续性TSAT升高,在征得 患者同意后，应进行血色病相关基因检测（证据水平2、强推荐、强共 识）。推荐意见2 :肝活检或MRI显示肝内铁升高的患者，应进行临床评 估和血色病相关的生化检测（血清铁蛋白和TSAT）（证据水平2、强推荐、 强共识）。推荐意见3 :成年患者若有一级亲属血色病阳性家族史，应在取得 基因检测知情同意后进行血色病基因检测（证据水平4、强推

32、荐、强共 识）。血色病的临床表现取决于疾病的阶段、铁负荷程度和器官损伤的严 重程度。早期通常无症状。常见症状包括疲劳和关节痛。在疾病进展 期，还会出现心律失常、阳痿和皮肤色素沉着。血色病最常累及肝脏， 包括肝脏肿瘤；此外也可引起类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松 症、软骨钙质沉着症和糖尿病。由于心肌病和低促性腺素性功能减退 症在青少年血色病患者中更为常见，所以当出现原因不明的心力衰竭、 男子性发育异常或女性闭经的患者，也应进行血色病检查。生化学检查发现TSAT升高、高铁蛋白和氨基转移酶升高提示铁负 荷增加，应进行血色病相关检测。此外，对于任何存在肝脏相关血液 检查异常的患者，均应将血清铁蛋白和

33、铁参数作为筛查指标的一部分。血色病是一种常染色体隐性遗传病，有一级亲属血色病家族史的患 者应当检测HFE基因型和接受遗传学咨询。血色病患者的兄弟姐妹受 影响的预期风险为25%。对于有22个孩子的家庭，在对孩子进行检 测之前，先对先证者的配偶进行检测具有成本效益。血色病的外显风 险随年龄增长而增加，因此仅成人患者需要检测HFE血色病。对于非 HFE相关的血色病患者的一级亲属，如果未发现特定的基因缺陷，则 应当进行表型筛查，或者如果已知基因缺陷，则应进行靶向基因分型。3.2 对于疑似血色病的患者，应检测哪些铁参数?推荐意见4 :血色病检测的第一步是评估血清铁参数，应包括TSAT 和血清铁蛋白（证据

34、水平3、强推荐、强共识）。推荐意见5:血清铁浓度、转铁蛋白水平、总铁结合力可为鉴别诊 断提供附加信息（证据水平4、弱推荐、一般共识）。推荐意见6 :不推荐检测铁调素（证据水平5、强推荐、强共识）。血色病与进行性铁负荷增加有关，其中TSAT升高是首个生化学检 查异常，这是由于循环中铁调素过低引起的。TSAT在男性中超过50% 和在女性中超过40%被定义为增高。TSAT存在显著的变异性，限制了其实用性。铁蛋白不仅是铁负荷 的标志物，而且是急性期反应产物、肿瘤标志物和血管新生增加的指 标，也可从坏死或溶解的细胞中释放；在饮酒或代谢相关的脂肪肝相 关疾病中，血清铁蛋白浓度往往也会升高。血清铁升高也可发

35、生在血 色病和脂肪肝共存的患者中。但是，脂肪肝不能作为排除血色病的依 据。TSAT升高需与导致血清转铁蛋白浓度降低的原因进行鉴别,如酒 精相关性肝病或肝硬化以及红细胞生成不良、慢性溶血和/或输血等相 关血液病。长期大量饮酒可通过增加肠道铁吸收及肝损伤,导致血清 铁蛋白增加。铁调素在血色病铁超载的病理生理过程中异常降低，但铁调素的诊 断价值有限，因其检测结果受检测方法学影响较大，目前还没有建立 统一的铁调素参考值范围。异常的铁调素增高可能是铁蛋白相关疾病 的一个标志。未与转铁蛋白结合的铁在血色病患者中也经常增多，但 对血色病的诊断或鉴别诊断并非必需。3.3 哪些人应该检测HFE p.C282Y突

36、变?推荐意见7 :对具有铁超载的生化证据（女性TSAT 45%、血清铁 蛋白 200 pg/L,男性TSAT 50%、血清铁蛋白 300 pg/L ,或其 他原因不明的TSAT持续升高），伴或不伴血色病相关临床症状或体征 的欧洲血统的人，应当进行HFE p.C282Y基因型检测（证据水平2、推 荐、强共识）。推荐意见8 :对具有p.C282Y纯合突变的血色病患者的一级成人亲 属（218岁），应进行HFEp.C282Y突变检测（证据水平4、强推荐、强 共识）。血色病最常见的疾病相关基因是HFE中的p.C282Y纯合突变，在 临床显性血色病患者中， 80%存在这种基因突变。p.C282Y风险等 位

37、基因的流行率在欧洲各地不同。尽管报告的外显率因不同研究和纳 入的人群不同而有差异，但男性的外显率普遍较高，随年龄增长而增 加。基于人群的研究发现具有P.C282Y纯合突变的患者最终导致器官 损害的只占50%。这说明通过基因筛选发现血色病存在较多局限性。在临床实践中，基因型检测应主要在经血清铁参数评估具有铁超载 生化学证据的个体中进行。提示铁超载的铁蛋白水平升高或TSAT增 加尚无公认阈值，但一项筛查研究将铁负荷增高定义为女性TSAT45%、血清铁蛋白200 用/L,男性TSAT50%、铁蛋白 300 p g/Lo一项针对不同种族体检人群的大型横断面研究显示，HFE p.C282Y 人群中84%

38、的男性和73%的女性TSAT升高。p.C282Y纯合突变时, 88%男性的铁蛋白 300 |jg/L,57%女性的铁蛋白200 pg/Lo HFE 血色病的外显率不仅取决于性别，也与年龄有关，年龄越大外显率越 局）。由于血色病患者家庭成员的外显率高于一般人群，因此在进行家族 筛查时,应当对通过基因确诊的血色病患者的一级亲属进行基因检测。 在临床实践中，对血色病的诊断应结合基因检测和生化表现，因为单 纯的P.C282Y纯合突变对诊断血色病既非必要,也不充分。3.4 HFE患者是否也应该检测p.H63D变异？推荐意见9 :在某些特殊临床状况下可检测p.H63D基因突变。与 P.C282Y和其他获得

39、性危险因素同时存在时，p.H63D与发生轻度铁 超载的较高风险相关（证据水平5、弱推荐、非共识）。说明1 : 一般不建议检测P.H63D基因用于指导治疗，该基因检测 的价值仍然存在争议（非共识）。P.H63D在一般人群中的流行率很高，提示这可能是一种良性多态 性变异。单独的p.C282Y和p.H63D杂合突变可能不足以引起血色病。 但如果这种突变基因型与其他的遗传或环境因素共同引起肝病，则患 者可能会出现血色病表型。在非P.C282Y纯合突变的血色病患者中, P.H63D纯合子突变并不比在普通人群更常见。3.5 如何处置p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变 的人群？推荐意

40、见10 :对于p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突 变的处置，应以其表型表现和额外危险因素为指导，不能仅以基因突 变为指导（证据水平5、强推荐、强共识）。推荐意见11 ： p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变， 伴有明确的铁超载，应排查其他可能导致铁负荷增加的原因（证据水平 4、强推荐、强共识）。推荐意见12 : p.C282Y/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变， 伴有明确的铁超载（经MRI或肝活检证实）,可行静脉放血治疗，但这 种治疗决定需要个体化的临床评估（证据水平5、弱推荐、强共识）。若检测出p.C282Y/p.H63D杂合突变，但无症状，也无铁过载的证据，则这类患者进展至严重铁过载的风险较低。但若存在某些附加