医学专题一发育毒性和胚胎毒性.ppt

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1、第一第一节 生殖生殖(shngzh)毒毒性性第一页，共五十四页。生殖生殖(shngzh)(shngzh)毒性（毒性（reproductiontoxicityreproductiontoxicity）是指是指对雄性和雌性生殖功能的雄性和雌性生殖功能的损害和害和对后后代的影响。故包括代的影响。故包括对父母双方和父母双方和对胚胎胚胎/胎儿、胎儿、新生儿的新生儿的损害。害。第二页，共五十四页。1.1.外源化学外源化学(huxu)(huxu)物对雄性生殖系统的损害物对雄性生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接对雄性生殖系统的直接(zhji)(zhji)影响影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机磷棉酚、重金属

2、、有机氯杀虫剂、有机磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。干扰睾丸的功能及结构。第三页，共五十四页。对内分泌功能对内分泌功能(gngnng)(gngnng)的影响的影响 干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，主要影干扰下丘脑垂体睾丸轴的正常功能，主要影响促性腺释放激素的释放。响促性腺释放激素的释放。第四页，共五十四页。2.2.外源化学外源化学(huxu)(huxu)物对雌性生殖系统的损害物对雌性生殖系统的损害对卵巢的直接影响：对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩导致卵巢萎缩干扰干扰(gnro)下丘脑垂体性腺轴：苯及同下丘脑垂体性腺轴：苯及同系物干扰系物干扰

3、(gnro)下丘脑，作用于垂体卵巢系下丘脑，作用于垂体卵巢系统，引起雌性生殖系统功能异常。统，引起雌性生殖系统功能异常。第五页，共五十四页。第二第二节 发育育(fy)毒性毒性第六页，共五十四页。发育毒性（育毒性（developmental toxicity）：）：指出生前指出生前经父体父体和和/或母体接触外源性理化因素引起或母体接触外源性理化因素引起(ynq)(ynq)的在的在子代到子代到达成体之前达成体之前出出现的有害作用的有害作用。包括包括 结构畸形构畸形（structural abnormality）生生长迟缓（growth retardation）功能障碍功能障碍（functional

4、 deficiency）胚胎死亡胚胎死亡（embryo death）一、基本概念一、基本概念第七页，共五十四页。胚胎毒性胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性理化：通常是指外源性理化因素因素(yn s)造成的孕体着床前后直到器官形成期造成的孕体着床前后直到器官形成期结束束的所有的毒性。的所有的毒性。表表现为：胚胎期染毒而出：胚胎期染毒而出现畸胎、生畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。第八页，共五十四页。胎儿胎儿(tir)(tir)毒性毒性(fetotoxicity)：指：指器官形成期器官形成期结束束后后的因素引的因素引发的任何

5、毒性表的任何毒性表现(包括死亡、体重降包括死亡、体重降低、骨化低、骨化迟缓、功能缺陷以及、功能缺陷以及结构异常，甚至构异常，甚至肿瘤瘤)。在在实验动物物发育毒性育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚中，通常不去区分胎儿与胚胎，所以使用胎，所以使用胚胎胚胎-胎儿毒性胎儿毒性更恰当。更恰当。第九页，共五十四页。出出生生缺缺陷陷（birth defect）：是是指指婴儿儿(yng(yngr)r)出出生前即已形成的生前即已形成的发育障碍。育障碍。包括：包括：形形态结构异常：畸形构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代功能缺陷：如智力低下，代谢和行和行为的异常的异常第十页，共五十四页。畸形畸形(malform

6、ation)(malformation)：指出生前因素引起指出生前因素引起发育生物体的育生物体的严重的解剖学上形重的解剖学上形态结构的缺陷构的缺陷(异常异常)，对发育、生育、生长、生理功能、生育力和、生理功能、生育力和（或）寿命可（或）寿命可产生生(chnshng)(chnshng)有害影响，可以存活有害影响，可以存活也可能不能存活。也可能不能存活。第十一页，共五十四页。致致畸畸作作用用(teratogenic(teratogeniceffect)effect)：均均指指在在妊妊娠娠期期（出出生生(chshng)(chshng)前前）接接触触外外源源性性理理化化因因素素引引起后代起后代结构畸形

7、的特性或作用。构畸形的特性或作用。致致畸畸作作用用所所表表现的的形形态结构构异异常常，在在出出生生后立即可被后立即可被发现。第十二页，共五十四页。致致畸畸物物(teratogen)(teratogen)：凡凡在在一一定定剂量量下下，能能通通过母母体体对胚胚胎胎或或胎胎儿儿正正常常发育育过程程造造成成干干扰，使使子子代代出出生生后后具具有有畸畸形形(jxng)(jxng)的的化化合合物物称称为致致畸畸物物或或致致畸原。畸原。第十三页，共五十四页。发育毒物育毒物(dw)(dw)（developmentaltoxicantdevelopmentaltoxicant）:能造能造成成发育毒性的物育毒性的

8、物质，发育毒物育毒物应是在未是在未诱发母体母体毒性的毒性的剂量下量下产生生发育毒性的物育毒性的物质第十四页，共五十四页。二、二、发育各育各阶段段发育毒性育毒性(d xn)作用的特作用的特点点包括：（一）着床前期包括：（一）着床前期（二）器官形成期（二）器官形成期（三）胎儿（三）胎儿(tir)(tir)期期（四）（四）围生期和出生后的生期和出生后的发育期育期卵子受精后一直至出生卵子受精后一直至出生为止止(wizh)(wizh)，都称，都称为孕体孕体(conceptus)(conceptus)第十五页，共五十四页。着床前期着床前期(qinq)发育毒性育毒性v从受精算起，到完成着床之前（人从受精算起

9、，到完成着床之前（人类为11-1211-12天，天，啮齿类动物物为前前6 6天）；天）；v通常是未分化通常是未分化细胞受化学胞受化学(huxu)(huxu)毒物毒物损伤而致胚泡而致胚泡死亡，即着床前死亡，即着床前丢失失；v也有着床前接触毒物也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如致畸形的例子，如环氧氧己己烷、甲基、甲基亚硝硝脲等。等。第十六页，共五十四页。器官器官(qgun)形成期（胚胎形成期（胚胎发育期）育期）在致畸作用中，在致畸作用中，对致畸物最敏感的致畸物最敏感的阶段是器官段是器官发生期，一般称生期，一般称为危危险期期(critical period)或关或关键期期。人是人是3-8周；在常用

10、周；在常用试验动物物(dngw)中，自受精日中，自受精日计算，大鼠器官算，大鼠器官发生期生期约为917天，小鼠器官天，小鼠器官发生生期期为7.516天，家兔天，家兔为1120天。天。第十七页，共五十四页。在器官在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形生期中，致畸物与胚胎接触可能造成形态结构异常；也有可能构异常；也有可能发生胚胎死亡生胚胎死亡(swng)、生、生长迟缓。第十八页，共五十四页。发育中的胚胎育中的胚胎对致畸作用的敏感期致畸作用的敏感期虽然主要然主要(zhyo)(zhyo)在器官在器官发生期，但在此期生期，但在此期间，各种不同器官，各种不同器官还各有各有特特别敏感的敏感的时间，即，即

11、“靶窗靶窗”(targetwindow)”(targetwindow)。如大鼠器官如大鼠器官发生期生期为受精后受精后9 91717天，但眼的最敏天，但眼的最敏感期感期为受孕后受孕后9 9天，心天，心脏和主和主动脉弓脉弓约为9 91010天之天之间。第十九页，共五十四页。同一同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所因胚胎所处发育育阶段不同而出段不同而出现不同的畸形不同的畸形。如将大量如将大量(dling)维生素生素A在受精后第在受精后第8天天给予大予大鼠，主要出鼠，主要出现骨骼畸形；如在第骨骼畸形；如在第12天天给予，予，则诱发腭裂腭裂。第二十页

12、，共五十四页。胎儿胎儿(ti r)期期器官形成器官形成结束后束后(以硬以硬颚闭合合为标志志)即即进入胎入胎儿期儿期(人人类从从56-5856-58天起天起)，直到分娩。，直到分娩。特点：以特点：以组织(zzh)(zzh)分化、生分化、生长和生理学的和生理学的成熟成熟为主主第二十一页，共五十四页。最容易表最容易表现的的发育育(fy)(fy)毒性是毒性是生生长迟缓、特异的、特异的功能障碍功能障碍（如神（如神经、内分泌以及免疫系、内分泌以及免疫系统机机能的改能的改变）、）、经胎胎盘致癌致癌和偶和偶见死胎死胎。第二十二页，共五十四页。胎仔或胎儿胎仔或胎儿(ti r)对胚胎致死作用的易感性胚胎致死作用的

13、易感性虽较胚胎胚胎为低，但仍有一定数目的死低，但仍有一定数目的死产胎胎发生。生。第二十三页，共五十四页。围生期和出生生期和出生(chshng)后的后的发育育期期发育免疫毒性育免疫毒性妊娠期或妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会生期接触某些外源性化合物，会严重重(ynzhng)(ynzhng)影响出生后影响出生后T T细胞、胞、B B细胞和吞噬胞和吞噬细胞的胞的发育、迁移、育、迁移、归巢和功能。巢和功能。第二十四页，共五十四页。发育神育神经(shnjng)(shnjng)毒性毒性 妊娠期妊娠期饮酒造成的乙醇酒造成的乙醇综合症胎儿；合症胎儿；妊娠期安定暴露妊娠期安定暴露对F1F1代大鼠有一定的代

14、大鼠有一定的发育及育及神神经行行为毒性毒性,表表现为早期生理早期生理发育和神育和神经行行为发育滞后等。育滞后等。第二十五页，共五十四页。儿童期儿童期肿瘤瘤(zhngli)(zhngli)围生期是一生中生期是一生中对致癌物最敏感的致癌物最敏感的时期，例期，例如如许多儿童期高多儿童期高发的的肿瘤（急性淋巴瘤（急性淋巴细胞性白血胞性白血病、神病、神经母母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都可能与出生前因素有关，因都可能与出生前因素有关，因为这一一时期期细胞增胞增殖快，殖快，药物代物代谢酶的个体的个体发生不全，免疫生不全，免疫监视功功能低。能低。第二十六页，共五十四页。

15、三、母体三、母体(mt)毒毒性性母体毒性母体毒性(dxn)(dxn)作用作用(maternal toxicity)母体毒性作用是指外来化合物在一定母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，量下，对受孕母体受孕母体产生的生的损害作用。具体表害作用。具体表现包括体重减包括体重减轻、出、出现某些某些临床症伏、直至床症伏、直至死亡死亡第二十七页，共五十四页。轻度度母母体体中中毒毒的的表表现应限限于于母母体体体体重重下下降降，正正常常增增长(zngzhng)(zngzhng)受受到到抑抑制制。抑抑制制程程度度，不不超超过不不接接触触受受试物物对照照组动物的物的10%10%。严重重母母体体中中毒毒可可出出现

16、体体重重增增长大大幅幅度度抑抑制制、持持久久性性呕呕吐吐、过度度安安静静或或活活动过度度、呼呼吸吸困困难、生生育育机机能能明明显受受损及其它中毒症状，甚至死亡。及其它中毒症状，甚至死亡。母体毒性作用母体毒性作用(zuyng)可分为可分为第二十八页，共五十四页。母体毒性作用母体毒性作用(zuyng)(zuyng)与致畸作用与致畸作用(zuyng)(zuyng)关系关系1.1.具具有有致致畸畸作作用用，但但无无母母体体毒毒性性(d(dxn)xn)出出现，称称为非非共共效效应致畸物致畸物(non-coeffectiveteratogen)(non-coeffectiveteratogen)此此种种外

17、外源源化化学学物物的的致致畸畸作作用用具具有有特特定定的的作作用用机机理理，与与母体毒性无关。如反母体毒性无关。如反应停致畸作用停致畸作用较强，应特特别注意。注意。第二十九页，共五十四页。2.2.出出现致致畸畸作作用用的的同同时也也表表现母母体体毒毒性性。称称为共共效效应致致畸畸物物(coeffectiveteratogen)(coeffectiveteratogen)此此种种受受试物物可可能能既既对胚胚胎胎(piti)(piti)有有特特定定的的致致畸畸机机理理，同同时也也对母体具有母体具有损害作用，但二者并无直接害作用，但二者并无直接联系系 3.3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用具有母体

18、毒性，但不具有致畸作用 第三十页，共五十四页。4.4.在一定在一定剂量下，既不呈量下，既不呈现母体毒性，也未母体毒性，也未见致畸作用致畸作用 应在在动物物可可能能耐耐受受条条件件下下，最最大大限限度度地地增增加加剂量量，使使其其远远高高于于人人类或或其其它它动物物实际可可能能接接触触的的水水平平，如如仍仍未未出出现(chxin)(chxin)致畸作用，才可做出致畸作用，才可做出结论。母体母体(mt)毒性与致畸作用的毒性与致畸作用的剂量关系之量关系之间，并无固定，并无固定比比值；一般情况下，致畸作用；一般情况下，致畸作用剂量量较母体母体(mt)毒性作用毒性作用剂量量为低低第三十一页，共五十四页。

19、第六第六节 发育育(fy)毒性和致畸作用毒性和致畸作用 试验与与评价价第三十二页，共五十四页。一、一般一、一般(ybn)生殖毒性生殖毒性试验为FDAFDA提出的提出的“三段三段试验”中的中的I I段：段：雌雄性交雌雄性交配前分配前分别给药1414天和天和6060天天(分分别相当于卵子和相当于卵子和精子精子发育的一个多周期育的一个多周期),),雌鼠受孕后雌鼠受孕后继续给药至器官至器官发生期末生期末,孕期孕期2020天天处死孕鼠死孕鼠,剖腹剖腹检查子子宫(zgng)(zgng)和胎鼠和胎鼠.研究研究对成年雌雄性生殖功能、成年雌雄性生殖功能、配子的配子的发生及成熟、交配行生及成熟、交配行为、受精、着

20、床前、受精、着床前的的发育和着床的影响。育和着床的影响。第三十三页，共五十四页。二、二、传统常常规(chnggu)致畸致畸试验（致畸（致畸试验）相当于美国相当于美国FDAFDA致畸和繁殖毒性三致畸和繁殖毒性三阶段段试验的第二段的第二段(phaseII)(phaseII)；传统致畸致畸试验是是评价孕体在胚胎价孕体在胚胎发育期育期(器器官官(qgun)(qgun)形成期形成期)接触受接触受检物的有害影响。物的有害影响。第三十四页，共五十四页。致畸作用是致畸作用是发育毒性中最重要的一种表育毒性中最重要的一种表现，所以，所以外来化合物外来化合物发育毒性的育毒性的评定，主要是通定，主要是通过致畸致畸试验

21、；在致畸在致畸试验中除可中除可观察到出生幼仔畸形外，察到出生幼仔畸形外，也可同也可同时发现生生长发育育迟缓(chhun)和胚胎致和胚胎致死；死；传统常常规致畸致畸试验是是评定外源化学物是否具定外源化学物是否具有致畸作用的有致畸作用的标准方法。准方法。第三十五页，共五十四页。试验(shyn)设计动物物(dngw)(dngw)选择 剂量和分量和分组 给药时期期 给药途径途径 其他其他第三十六页，共五十四页。(一一)动物物(dngw)(dngw)选择1.选择动物物(dngw)原原则最好能符合最好能符合(fh)(fh)以下以下标准准(1)(1)胎胎盘的的结构和功能尽可能与人或其它生构和功能尽可能与人或

22、其它生产实践中的践中的动物一致物一致(2)(2)妊娠妊娠过程程较短、每短、每窝产仔数仔数较多多(3)(3)自自发畸形率低畸形率低第三十七页，共五十四页。2.选择(xunz)动物的种物的种类致畸致畸试验通常通常选用两种哺乳用两种哺乳动物物 一种是一种是啮齿类，一般首先考，一般首先考虑大鼠，其次是小鼠；大鼠，其次是小鼠；另一种是家兔另一种是家兔 雌性雌性(cxn)(cxn)用性成熟的，未交配用性成熟的，未交配过的的动物物第三十八页，共五十四页。3.3.动物物(dngw)(dngw)数量数量每每组动物数足以物数足以(zy)(zy)对实验数据数据进行有意行有意义的解的解释 对大鼠、小鼠，一般是每个大鼠

23、、小鼠，一般是每个剂量量组用用16-2016-20只；只；家兔，一般是每个家兔，一般是每个剂量量组用用8-128-12只；只；对较大的大的动物，如狗、灵物，如狗、灵长类动物，物，则每每组动物数物数可少些可少些。第三十九页，共五十四页。(二二)剂量量(jling)(jling)和分和分组应最少最少设3 3个个剂量量组，另，另设对照照组 最最高高剂量量组：可可以以引引起起母母体体轻度度中中毒毒，即即进食食量量减减少少、体重减体重减轻、死亡不超、死亡不超过(chogu)(chogu)10%10%；最低最低剂量量组：不：不应观察到任何中毒症状；察到任何中毒症状；中中间剂量量组：可可以以允允许母母体体出

24、出现某某些些极极轻微微中中毒毒症症状状。其其剂量与高量与高剂量和低量和低剂量成等比量成等比级数关系。数关系。第四十页，共五十四页。亚急性毒性急性毒性试验的最大耐受的最大耐受剂量作量作为致畸致畸试验的最高的最高剂量，以其量，以其1/301/30为最低最低剂量量 以以LD50LD50的的1/2-1/31/2-1/3为最高最高剂量，量，LD50LD50的的1/30-1/501/30-1/50为最低最低剂量量 人体或人体或实践中践中动物物实际(shj)(shj)接触量接触量可供可供剂量量设计参考参考(cnko)(cnko)的数据有的数据有3 3方面：方面：第四十一页，共五十四页。(三三)给药时期期(s

25、hq)给药时期的正确与否是致畸期的正确与否是致畸试验成成败的的关关键(gunjin)之一。不同物种的之一。不同物种的动物，器官形物，器官形成期不同。成期不同。给药时期期应包括器官形成期的主包括器官形成期的主要要阶段。段。第四十二页，共五十四页。大鼠大鼠小鼠小鼠兔兔交配交配90d90d 120d 120d60d60d 90d 90d成年未交配过成年未交配过着床期着床期孕孕 d4 d4 d5 d5孕孕 d5 d5 d6 d6孕孕 d7 d7 d8 d8染毒期染毒期孕孕 d7 d7 d16 d16孕孕 d6 d6 d15 d15孕孕 d6 d6 d18 d18处死期处死期孕孕 d20 d20孕孕 d

26、28 d28孕孕 d29 d29致畸致畸试验(shyn)日日程程第四十三页，共五十四页。(四四)给药途径途径(tjng)(tjng)原原则上是依据上是依据(yj)受受检物的性物的性质及人及人类和其和其它它动物可能接触的方式等情况而定，可物可能接触的方式等情况而定，可经呼吸道、呼吸道、经口、口、经皮、腹腔注射或静脉注射等皮、腹腔注射或静脉注射等第四十四页，共五十四页。致畸致畸试验，一般，一般应在春秋两季在春秋两季进行。因行。因为在在这两两个季个季节气候比气候比较适宜，适宜，动物受孕率物受孕率较高，其他季高，其他季节在在保持保持(boch)恒温和光恒温和光线适宜的适宜的标准准动物房内合物房内合笼，

27、受孕，受孕率也可能率也可能较高。高。(五五)其他其他(qt)(qt)第四十五页，共五十四页。六、六、观察察(gunch)指指标外外观检查：头部、躯干部和四肢部、躯干部和四肢骨骼骨骼检查：茜素：茜素红染色，囟染色，囟门大小，大小，头骨、脊柱骨、四骨、脊柱骨、四 肢骨、肋骨、胸骨肢骨、肋骨、胸骨(xingg)等等内内脏检查：Bouins液固定液固定2周后周后检查取出子取出子宫，称取子，称取子宫、胎、胎盘和活胎的重量，和活胎的重量，记录黄黄体体(hungt)数、着床数、活胎数、死胎数及吸收胎数数、着床数、活胎数、死胎数及吸收胎数（大鼠和家兔）（大鼠和家兔）第四十六页，共五十四页。（七）（七）结果果(

28、ji gu)分析与分析与评价价畸畸胎胎总数数：每每一一活活产幼幼仔仔出出现一一种种或或一一种种以以上上畸畸形形均均作作为一一个畸胎个畸胎；畸畸形形总数数：在在同同一一(tngy)(tngy)幼幼仔仔每每出出现一一种种畸畸形形，即即作作为一一个个畸畸形形；如如出出现二二种种或或二二个个畸畸形形，则作作为二二个个畸畸形形计，并并依依此此类推；推；计算算时还要要对剂量效量效应（反（反应）关系加以分析。）关系加以分析。第四十七页，共五十四页。即即根根据据出出现的的畸畸形形总数数，计算算每每个个活活产幼幼仔仔出出现的的畸畸形形平平均均数数。对较为重重要要的的畸畸形形，还可可分分别(fnbi)(fnbi)

29、单独独进行行计数。数。（1 1）活）活产幼仔平均幼仔平均(pngjn)(pngjn)畸形出畸形出现数数活活产幼仔平均幼仔平均(pngjn)畸形出畸形出现数数畸形畸形总数数活活产幼仔幼仔总数数=100%第四十八页，共五十四页。即即作作为畸畸胎胎的的幼幼仔仔在在活活产(hu chn)幼幼仔仔总数数中所占的百分率中所占的百分率。（2 2）畸形）畸形(jxng)(jxng)出出现率率畸胎畸胎(j ti)出出现率率出出现畸形的胎仔畸形的胎仔总数数活活产胎仔胎仔总数数=100%第四十九页，共五十四页。即即出出现畸畸形形胎胎仔仔的的母母体体在在妊妊娠娠母母体体总数数中中所所占占的的百百分分率率。计算算出出现

30、畸畸形形母母体体数数时，同同一一母母体体无无论出出现多多少少(dusho)(dusho)畸畸形形胎胎仔仔或或多多少少(dusho)(dusho)种种畸畸形形，一一律律按按一一个个出出现畸畸胎的母体胎的母体计算算（3 3）母体）母体(mt)(mt)畸胎出畸胎出现率率母体母体(mt)畸胎出畸胎出现率率出出现畸胎的母体数畸胎的母体数妊娠母体数妊娠母体数=100%第五十页，共五十四页。三、三、围生期毒性生期毒性(d xn)试验即美国的即美国的IIIIII段段试验，目的是，目的是评价价药物于孕后期至断乳之物于孕后期至断乳之间给予孕鼠、哺乳鼠和胎儿潜在的不良作用。予孕鼠、哺乳鼠和胎儿潜在的不良作用。试验大

31、鼠于孕期大鼠于孕期1515天开始天开始给药至生至生产后后2828天天为止。止。围生期生期试验其它方面与一般生殖毒性其它方面与一般生殖毒性试验大致相同，但孕鼠大致相同，但孕鼠处死死时间是在断乳期末（大鼠是在断乳期末（大鼠产后后2828天），故只天），故只检查(jinch)(jinch)新生仔。新生仔。第五十一页，共五十四页。观察指察指标：出生存活率、：出生存活率、4 4天存活率、天存活率、2121天存活率，出牙、天存活率，出牙、开眼、睾丸下降、阴道开口；行开眼、睾丸下降、阴道开口；行为反射指反射指标：平面翻正、：平面翻正、悬崖回避、崖回避、负趋地性、听地性、听觉惊愕、空中惊愕、空中(kngzhn

32、g)(kngzhng)翻正、翻正、视觉定向定向等。等。对新新药品的品的评价以上三个价以上三个试验(shyn)是必是必须的。的。第五十二页，共五十四页。交配交配(jiopi)前前交配交配(jiopi)孕期孕期(ynq)哺乳期哺乳期断乳后断乳后一般生殖一般生殖毒性试验毒性试验围生期毒性试验围生期毒性试验致畸试验致畸试验三段生殖发育毒性试验给药时间比较（颜色部位为给药时期）三段生殖发育毒性试验给药时间比较（颜色部位为给药时期）第五十三页，共五十四页。内容(nirng)总结第一节 生殖毒性。对卵巢的直接(zhji)影响：CS2导致卵巢萎缩。抑制程度，不超过不接触受试物对照组动物的10%。3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。在致畸试验中除可观察到出生幼仔畸形外，也可同时发现生长发育迟缓和胚胎致死。不同物种的动物，器官形成期不同。内脏检查：Bouins液固定2周后检查。第五十四页，共五十四页。