《夜间酸突破》PPT课件.ppt

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1、夜间酸分泌高峰Nocturnal Acid Breakthrough(NAB)江苏省人民医院消化科施 瑞 华1服用PPI期间，夜间胃内pH4.0的时间持续超过1小时，即定义为有夜间酸分泌高峰（Nocturnal Acid Breakthrough，NAB）定义背背景景资资料料既往研究Peghini等人于1998年首次提出了NAB的概念,发现大多数服用PPI bid的GERD患者及健康者均有NAB发生多数资料表明调整PPI服用剂量及服药时间并不能明显 降低NAB的发生率现有研究表明健康志愿者服用PPI同时睡前加服H2受体 拮抗剂，可显著降低NAB的发生现有研究提示对于NAB的进一步认识尚需要更多

2、、更深入 的研究证实2一一.PPI BidPPI Bid服用者发生服用者发生NABNAB的研究（的研究（1 1）-关于关于NABNAB的全球第一份报导的全球第一份报导接受PPI b.i.d.的患者常可观察到NAB（夜间酸分泌的高峰）介绍(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767)研究分3组，并进行24小时pH监测 1、GERD组 奥美拉唑20mg bid 2、健康志愿者一组 奥美拉唑20mg bid 3、健康志愿者二组 兰索拉唑30mg bid患者/受试人群在白天保持直立并在夜间抬高床头记录平均pH值及胃内pH4及3的时间百分比方法

3、3平均年龄男性/女性白天夜间白天夜间白天夜间（总73%）健康志愿者（Ome）n=16pH平均值pH4.0%timepH3.0%time患者NAB阳性率(%)5.95.520.0+2.833.4+3.111.8+1.922.5+3.3100%46 岁(23-67岁)10/725岁(20-30岁)16/033岁(21-61岁)4/8GERD（Ome）n=17健康志愿者（Lan）n=126.46.423.7+5.928.3+8.016.2+4.523.5+7.669%6.05.3 7.0+4.035.1+10.1 3.6+1.927.5+9.250%(Peghini T.et al.:Am.J.Ga

4、stroenterol.1998;93:763-767)PPI bidPPI bid服用者发生服用者发生NABNAB的研究（的研究（2 2）4*:P 0.01NSGroup 1:17名GERD患者，奥美拉唑20mg bid，至少服用4周Group 2:16名健康受试者，奥美拉唑20mg bid，7天Group 3:12名健康受试者，兰索拉唑30mg bid，7天(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767)平均胃内pH4的时间百分率PPI bidPPI bid服用者发生服用者发生NABNAB的研究（的研究（3 3）5NAB发生于大多数

5、服用PPI bid的GERD患者及健康志愿者NAB的发生机制目前尚不明确，最可能的解释是：1、正常情况下夜间酸分泌即处于较旺盛的状态 2、夜间无食物的刺激作用 3、PPI血浆时限短 4、夜间Proton Pump更新与激活快，逃逸PPI作用服用PPI bid对夜间酸分泌的抑制作用较弱。对于需要严格控制酸分泌的患者，可能需要加用其他药物PPI bidPPI bid服用者发生服用者发生NABNAB的研究（的研究（4 4）6服用服用PPIPPI后发生后发生NABNAB的机制的机制质子泵(PP)胃壁细胞有活性M3H2G*PPI*M3H2G质子泵的更新质子泵的激活M3H2GPPI与胃壁细胞上有活性的质子

6、泵结合NAB质子泵的更新质子泵的激活+刺激酸分泌的物质无活性日本医药月报2000年12月号7法莫替丁可以有效控制胃食管反流病GERD患者服用PPI后的NAB。但对十二指肠溃疡NAB的作用未见研究。该研究的目的在于比较十二指肠溃疡患者服用奥美拉唑后，睡前加服法莫替丁和加服奥美拉唑对夜间胃酸分泌和NAB的影响 目的二二.法莫替丁和奥美拉唑对夜间法莫替丁和奥美拉唑对夜间胃酸分泌和胃酸分泌和NABNAB影响的对照研究影响的对照研究华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平方法 20例十二指肠溃疡患者随机分成两组，白天服用奥美拉唑 20mg后，一组睡前加服奥美拉唑20mg，一组睡前加服法莫 替丁

7、40mg，疗程1周。治疗前后行夜间胃酸pH检测，胃镜 下活检观察胃壁细胞的超微形态变化 8方法：壁细胞超微形态观察方法：壁细胞超微形态观察华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平将壁细胞从形态上分为：静止型：胞浆内管泡丰富，分泌小管很少或缺如，分泌小管腔塌陷，腺体腺腔闭塞；刺激型：分泌小管丰富，分泌小管腔扩大，其内 微绒毛丰富而伸展，管泡很少或消失，腺体腺腔 扩张；部分刺激型：管泡和分泌小管均丰富；恢复型：分泌小管腔逐渐塌陷或消失，胞浆内 出现浓密结构。按以上标准计算刺激型壁细胞和静止型壁细胞占全部壁细胞数量的百分比。不同类型壁细胞分泌胃酸的能力不同。9结果：结果：pH4pH4的时间

8、百分比的时间百分比华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平P0.0510结果：夜间酸崩（结果：夜间酸崩（NABNAB）华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平P0.00111结果：壁细胞电镜观察结果：壁细胞电镜观察华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平*与奥美拉唑组相比P0.05*12研究结论研究结论本研究的结果表明，白天服用奥美拉唑后睡前加服法莫替丁可以有效地控制NAB，抑制酸分泌。对于那些夜间胃酸分泌偏高或酸反流及睡前服用PPI效果不佳者，法莫替丁提供了一种很好的药物选择 华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平13NAB可发生于70%的健康受试者

9、和100%的GERD患者。然而，对夜间食管酸反流的频率未见报道介绍介绍对1991年1月至1997年7月间，GERD和/或Barrett食管患者的延长动态pH监测的结果进行回顾。健康受试者作为对照组。NAB夜间酸分泌高峰的定义为在夜间22：00-次日早晨08：00之间，胃内pH4的时间超过1个小时。在胃内pH4的时候同时对食管内pH4的时间进行分析(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234)方法方法三三.NABNAB与反流性食管炎与反流性食管炎RERE（1 1）-介介绍绍及研究方法及研究方法-14给药方法病例数平均年龄男性/女

10、性Barrett食管NAB阳性率(%)食管反流发生率(%)6146.7岁(20-81岁)25/361525.3岁(29-73岁)13/23128岁(20-61岁)23/8 GERD健康受试者奥美拉唑 20mg bid 或 兰索拉唑 30mg bid69%31%80%50%68%9%(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234)NABNAB与反流性食管炎（与反流性食管炎（2 2）-结结果概述果概述-15(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234)NABNAB与

11、反流性食管炎（与反流性食管炎（3 3）-发发生生NAB及食管反流的患者比例及食管反流的患者比例-16夜间酸分泌高峰在奥美拉唑bid组及兰索拉唑bid组的发生频率相似。其中50%以上的人群发现有食管反流此现象也许可以解释为什么对复杂及难治性GERD患者，即使每日服用PPI两次也难以取得满意的疗效对一部分夜间酸分泌旺盛的GERD患者而言，可能需要额外的抑酸剂以达到有效的抑酸效果NABNAB与反流性食管炎（与反流性食管炎（4 4）-结论结论-17NAB可见于3/4的健康受试者及GERD患者。目前的研究发现睡前服用H2受体拮抗剂可起到抑制夜间酸分泌的作用。该研究的目的是比较奥美拉唑bid合用雷尼替丁，

12、及奥美拉唑bid睡前加服1粒，对夜间胃内pH的影响背景背景12名健康受试者首先接受奥美拉唑20mg bid的治疗7天，然后从第8天开始，在睡前加服安慰剂、雷尼替丁或额外的奥美拉唑。观察从晚上10：30到次日早晨6：30的胃内pH值(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339)方法方法四四.NABNAB及伴随使用雷尼替丁（及伴随使用雷尼替丁（1 1）-研究背景及方法研究背景及方法-18图图1.1.12名受试者4种治疗方法的平均胃内(IG)pH值；安慰剂(Pla),150mg雷尼替丁(Ran 150),300mg 雷尼替丁(Ran 300)及2

13、0mg 奥美拉唑(Ome 20)，在奥美拉唑20mg bid以外睡前加服。a):P 0.001 vs.安慰剂及奥美拉唑睡前,b):P 0.005 vs.安慰剂(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339)NABNAB及伴随使用雷尼替丁（及伴随使用雷尼替丁（2 2）-每组胃内每组胃内pHpH值比较值比较-19图图 2.pH值概述.12名受试者，在Ome20mg bid以外睡前加服以下4种治疗方法(Pla:安慰剂,Ran 150:150mg 雷尼替丁,Ran 300:300mg 雷尼替丁及Ome 20:20mg 奥美拉唑)，平均每小时的胃内(I

14、G)pH值(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339)NABNAB及伴随使用雷尼替丁（及伴随使用雷尼替丁（3 3）-胃内胃内pHpH值比较值比较-20图图 4.4.4组12名受试者夜间胃内(IG)pH4的时间比例.(Pla:安慰剂,Ran 150:150mg雷尼替丁,Ran 300:300mg雷尼替丁及Ome 20:20mg奥美拉唑,在20mg奥美拉唑bid以外加服)(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339)NABNAB及伴随使用雷尼替丁（及伴随使用雷尼替丁（4 4）-胃内胃内pH

15、pH值值44的时间比例的时间比例-21NAB夜间酸分泌高峰发生于90%以上的志愿者，同时胃内平均pH值在所有治疗组中均大于4研究表明睡前加用雷尼替丁，可能对服用PPI bid但夜间症状控制不佳的患者有效研究表明夜间酸分泌高峰主要取决于组胺的作用NABNAB及伴随使用雷尼替丁（及伴随使用雷尼替丁（5 5）-结论结论-22NAB对需要严格控制胃酸分泌的病人是一个严重的问题。本研究的目的在于调查拉贝拉唑治疗期间NAB的发生比率,及睡前加服H2受体拮抗剂对NAB的影响背景背景(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000)对31名健

16、康男性志愿者分4组进行24小时动态pH监测，1、不服用任何药物组 2、20mg拉贝拉唑早餐后组 3、20mg拉贝拉唑晚饭后组 4、20mg拉贝拉唑早餐后，睡前加服H2受体拮抗剂组 (150mg尼扎替丁或20mg高舒达)夜间特指22:30至06:30的时间，期间超过1小时pH4即认为是NAB方法方法五五.睡前加服高舒达睡前加服高舒达 及尼扎替丁的研究及尼扎替丁的研究（1 1）-研究背景及方法研究背景及方法-231.24小时pH监测(17:00-17:00)，不服用任药物(n=31)夜间酸分泌高峰否(n=6):A组是(n=25)2.早晨服用拉贝拉唑20mg,第7天进行24小时pH监测，否(n=13

17、):B组是(n=12):C组3.15小时pH监测(17:00-08:00)，早晨服用拉贝拉唑20mg，睡前加服H2受体拮抗剂(高舒达20mg或尼扎替丁150mg，各6例）(n=12)4.睡前服用拉贝拉唑20mg，第7天进行24小时pH监测(n=10)夜间酸分泌高峰(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000)睡前加服高舒达睡前加服高舒达 及尼扎替丁的研究及尼扎替丁的研究（2 2）-研究方案概述研究方案概述-24早晨未服用拉贝拉唑20mg时平均年龄(Y)H.Pylori感染(阳性/阴性)白天饭前饭后夜间Group An=63

18、4.3 6/03.365.65.150.02.072.27.415.7pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%*A组:NAB阴性，不服用拉贝拉唑 B组:不服用拉贝拉唑NAB阳性，服用拉贝拉唑后NAB阴性 C组:不服用拉贝拉唑NAB阳性，服用拉贝拉唑依然阳性(*P0.05;P0.01 A组vsB组及C组；P0.05；P4，不服用PPI组B(n=13):有NAB但可被早晨服用PPI抑制C组(n=12):早晨服用PPI后仍出现NAB(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-

19、1056,2000)睡前加服高舒达睡前加服高舒达 及尼扎替丁的研究（及尼扎替丁的研究（4 4）-早晨未服用早晨未服用PPIPPI时各组平均胃内时各组平均胃内pHpH值值-26876543210时间胃内pH(平均值)午餐8:0012:0016:0020:007:004:000:00零食晚餐早餐夜间B组(n=13):NAB可被PPI抑制C组(n=12):服用PPI后仍有NAB(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000)睡前加服高舒达睡前加服高舒达 及尼扎替丁的研究（及尼扎替丁的研究（5 5）-早晨服用早晨服用PPIPPI后平

20、均胃内后平均胃内pHpH值值-27C组的10名患者分别在早晨及夜间服用20mg拉贝拉唑，并比较两种服药方法对酸分泌抑制作用的影响。早晨及夜间服药对酸分泌的抑制作用无显著性差异早晨服药拉贝拉唑20mg白天餐前餐后夜间4.242.94.252.75.031.03.167.7pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%pH平均值pH4.0的时间%3.255.32.965.04.648.44.449.2晚间服药拉贝拉唑20mg(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000)睡前加服高舒达睡前加

21、服高舒达 及尼扎替丁的研究（及尼扎替丁的研究（6 6）-早晨服用早晨服用vsvs睡前服用拉贝拉唑睡前服用拉贝拉唑-28早晨未服用早晨未服用拉贝拉唑拉贝拉唑2020mgmgpH(pH(平均值平均值)pH 4.0pH 4.0的时间的时间%1.61.698.898.8*7.57.54.84.8(7.2/7.5)(7.2/7.5)(7.3/1.3)(7.3/1.3)早餐后服用拉贝拉唑早餐后服用拉贝拉唑2020mgmg+睡前加服睡前加服H2-RA H2-RA(尼扎替丁尼扎替丁150150mgmg或高舒达或高舒达2020mg)mg)早餐后服用早餐后服用拉贝拉唑拉贝拉唑2020mgmg3.23.267.76

22、7.7*对C组的12名患者进行了研究。NAB部分受到了早晨服用PPI的抑制，而拉贝拉唑加服H2受体拮抗剂几乎可 完全抑制NAB。各有6名患者分别服用尼扎替丁(150mg)或法莫替丁(20mg)，2组间无显著性差异。(*P 0.01,未服用拉贝拉唑 vs.服用拉贝拉唑,:P 4.0的时间百分比和发生NAB的患者的百分率进行了分析对发生NAB的患者，还就其NAB的持续时间和伴随出现的食管胃酸暴露时间进行了分析34-患者及方法患者及方法-S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356 A组60例，平均年龄53岁（24 81岁），男女各30名，

23、每日2次口服PPIB组45例，平均年龄49岁（1482岁），男23名，女22名，每日2次口服PPI，加睡前1次口服H2受体拮抗剂C组由11例，经每日2次口服PPI治疗后症状未见好转，睡前加服H2受体拮抗剂。再试验的开始时间至少与前次试验间隔4周35-结果：胃内结果：胃内pH值值-S.XUE，et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356 睡前加服H2受体拮抗剂显著增强了对夜间胃酸的控制，且不会降低早晨服用PPI的效果*胃内pH4的时间百分比%1日2次口服PPI和1日2次口服PPI加睡前服用H2受体拮抗剂的患者pH4的中值时间百分比36S.XUE，e

24、t al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356 A组60名患者中有49人（82%），B组45名患者中有18 人（40%）发生了NAB（P 0.0001）A、B组间NAB的持续时间没有显著差异。但睡前加服H2 受体拮抗剂的患者发生NAB期间平均胃内pH比较高（A组 2.40.08，B组2.80.15，P=0.02）B组食管胃酸暴露（pH 4.0）的平均 持续时间（186.2分钟）明显短于A组（428.8分钟，P=0.04）-结果：结果：夜间酸分泌高峰（NAB）及伴随的食管胃酸反流-37H2受体拮抗剂发展史上市日期通用名开发公司商标名1982年1 月西咪

25、替丁史克泰为美1984年11月雷尼替丁葛兰素善胃得19851985年年7 7月月法莫替丁法莫替丁山之内山之内高舒达高舒达1990年9 月尼扎替丁礼来爱希高舒达高舒达 -H H2 2受体拮抗剂发展的顶峰受体拮抗剂发展的顶峰38各种各种H H2 2受体拮抗剂的受体拮抗剂的50%50%胃酸分泌胃酸分泌抑制量抑制量(EDED5050)及作用持续时间及作用持续时间(麻醉狗 n=6)高高 舒舒 达达西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁EDED5050(mg/kg i.v.)(mg/kg i.v.)0.10.10.20.20.30.30.40.40.50.560609090120120150150作用持续时间作

26、用持续时间a)a)(min)(min)0.00810.00810.30530.30530.04020.0402*38388 81 1125.6125.683.283.299.999.9*1.51.51 11.21.2表示西咪替丁为 1 时的效力比 a)ED50值时的作用持续时间 *p0.01竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984)39199各种各种H H2 2受体拮抗剂维持胃内受体拮抗剂维持胃内pH3.0pH3.0以上的时间以上的时间(十二指肠溃疡患者十二指肠溃疡患者)(广島大学第1内科 井上正規等：第13回国際消化器病学会：1988年)药 物对照组高高舒舒达达西 咪 替 丁

27、雷 尼 替 丁罗 沙 替 丁20mg2200mg4150mg275mg2给药量（1日量）夜间(18时6时)白 天(6时18时)24小时200400600（分钟）200400600（分钟）200400600（分钟）800广岛大学第一内科 井上正规等：1988 40胃酸分泌抑制作用的效力210240140(103)8给药量()mg日出现同等效力时的用量Zolinger-Ellison综合征,7654321高舒达雷尼替丁西咪替丁2100120078003900给药量：以能够将给药小时后的胃酸分泌 控制在10mEq/h以下的剂量为日量6(mEq/h)40302010081012胃 酸 分 泌 量(hr

28、)给药后时间高舒达西咪替丁雷尼替丁(Howard J.M.et al.Gastroenterology.88.1026.1985)胃酸分泌抑制作用的持续性各种各种H H2 2受体拮抗剂的胃酸分泌抑制作用受体拮抗剂的胃酸分泌抑制作用(卓艾氏综合征患者卓艾氏综合征患者)41设计：双盲实验 患者人数：每组7182位Miyoshi,A.,Miwa,T.等人：Jpn Arch.Int.Med.31(3),91,1984高舒达与西咪替丁相比对十二指肠溃疡治愈率的比较0501003Wks6Wks十二指肠溃疡十二指肠溃疡累积治愈率（）42.5%84.8%33.8%69.5%FCFCp0.05F:法莫替丁 20

29、mg b.i.d.C:西咪替丁 200mg q.i.d.42高舒达对反流性食管炎的治疗优于雷尼替丁l在在1919个国家的个国家的2929个研究中心进行的随机、双盲、平行试验个研究中心进行的随机、双盲、平行试验中，高舒达对中，高舒达对反流性食管炎反流性食管炎的疗效优于雷尼替丁。的疗效优于雷尼替丁。71%68%60%505560657075高舒达40mg,bid高舒达20mg,bid雷尼替丁150mg,bidSimon TJ,et,Scand J Gastroenterol 1993 May;28(5):375-8043各种各种H H2 2受体拮抗剂的安全域受体拮抗剂的安全域(大鼠 n=10)高舒

30、达高舒达西咪替丁雷尼替丁急性毒性急性毒性LDLD5050501001502001.02.030.050%50%胃酸分泌抑制作用胃酸分泌抑制作用a)a)EDED5050203.7203.7169.8169.861.661.60.430.4331.231.22.62.6a)对用药后4小时基础分泌量的抑制作用。竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984)(mg/kg i.v.)(mg/kg i.v.)安全域安全域LD50/ED5031.032.03.0473.75.423.744高舒达高舒达 对对ICUICU患者循环动态无影响患者循环动态无影响平均血压血管阻力高舒达(n=10 20mg

31、)西米替丁(n=10 200mg)雷尼替丁(n=10 50mg)变化率(%)200-200 2 4 8时间(分钟)变化率200-200 2 4 8时间(分钟)(%)*p0.01表圭一等：麻醉36(6),940,198745不同肾功能高舒达不同肾功能高舒达 用法、用量的大体标准用法、用量的大体标准 用 量肌酐清除率(ml/min)透析患者透析后1次透析后10mg口 服注 射 20mg20mg60以上603030以下1日2次1日2次1日1次1日1次23日1次4日1次高舒达高舒达可安全地用于肾功不全患者可安全地用于肾功不全患者46高舒达高舒达 与泰为美疗效及药费的比较与泰为美疗效及药费的比较 片剂片

32、剂1)三好秋马等：内科宝函，31（3）91，198484.869.50102030405060708090高舒达6周GU治愈率（%）6周药价(RMB)p0.05p0.05(%)178.08178.08176.40176.40泰为美胃溃疡6周治愈率及药费比较471)城所历等：药理和治疗12(1),333-351,198485.785.758.358.30102030405060708090高舒达3日内止血率(%)3日药价(RMB)p0.05p0.05(%)239.40239.40166.80166.80高舒达高舒达 与泰为美疗效及药费的比较与泰为美疗效及药费的比较 针剂针剂泰为美上消化道出血止血率及药费比较48谢谢 谢！谢！49