ACS的抗血小板药物治疗.ppt

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1、ACS的抗血小板药物治疗的抗血小板药物治疗陈纪林教授北京阜外心血管病医院冠心病研究室主任1动脉粥样硬化血栓病动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病动脉硬化血栓病(血管性疾病血管性疾病)感染性疾病感染性疾病肺部疾病肺部疾病癌症癌症暴力死亡暴力死亡爱滋病爱滋病死亡数死亡数(x 10(x 106 6)Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.0246810121416*世界世界8个发达和发展中地区个发达和发展中地区2 血管事件的危险性血管事件的危险性血管

2、事件的危险性血管事件的危险性,%,%最初事件最初事件最初事件最初事件事件发生部位事件发生部位事件发生部位事件发生部位1 1 1 1年内的年内的年内的年内的死亡例数死亡例数死亡例数死亡例数相同部位相同部位相同部位相同部位随访时间随访时间随访时间随访时间新部位新部位新部位新部位心梗心梗心梗心梗中风中风中风中风严重下严重下严重下严重下肢缺血肢缺血肢缺血肢缺血6 6 年年1 1 年年5 5 年年23-3123-3112122 225254 49-189-181 17 73 35-295-29*5*527-4427-441 1 31 311 115-2515-256 6动脉粥样硬化血栓形成的后果动脉粥样

3、硬化血栓形成的后果:并发症和死亡并发症和死亡 Ranges based on gender.Worsening of claudication.*Cardiac or cerebrovascular complications in up to 13 years of follow-up.Ranges based on gender.Worsening of claudication.*Cardiac or cerebrovascular complications in up to 13 years of follow-up.1.A.H.A.Heart and Stroke Facts:19

4、97 Stat Suppl;2.Sacco et al.Neurology 1994;44:626-634;3.Viitanen et al.Eur Neurol 1988;28:227-231;1.A.H.A.Heart and Stroke Facts:1997 Stat Suppl;2.Sacco et al.Neurology 1994;44:626-634;3.Viitanen et al.Eur Neurol 1988;28:227-231;4.Coccheri et al.Haemostasis 1994;24:118-127;5.Dormandy et al.J Cardiov

5、asc Surg 1989;30:50-57;6.E.W.G.on Critical Leg Ischaemia.4.Coccheri et al.Haemostasis 1994;24:118-127;5.Dormandy et al.J Cardiovasc Surg 1989;30:50-57;6.E.W.G.on Critical Leg Ischaemia.Circulation 1991;84(suppl 4):1-26.Circulation 1991;84(suppl 4):1-26.3动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成定义定义(病理生理学病理生理学):):在动脉粥样硬化

6、血管内形成一个富含血小板在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓的血栓 临床后果临床后果:累及多处动脉血管床累及多处动脉血管床(如如,PAD,PAD患者发生心梗患者发生心梗和中风的危险性增高和中风的危险性增高)导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因主要原因4动脉粥样硬化血栓形成的危险因素动脉粥样硬化血栓形成的危险因素动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成的临床表现动脉粥样硬化血栓形成的临床表现动脉粥样硬化血栓形成的临床表现动脉粥样硬化血栓形成的临床表现(心梗心梗心梗心梗,中风中风中风中风,血管性疾病血管性疾病血管性

7、疾病血管性疾病)年龄年龄年龄年龄肥胖肥胖肥胖肥胖糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症高凝状态高凝状态高凝状态高凝状态高血压高血压高血压高血压遗传遗传遗传遗传感染感染感染感染?高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症生活方式生活方式生活方式生活方式(例如例如例如例如,吸烟吸烟吸烟吸烟,饮食饮食饮食饮食,缺缺缺缺乏锻炼乏锻炼乏锻炼乏锻炼)性别性别性别性别American Heart Association.Heart and Stroke Facts:1997 Statistical Supplement;Wolf.Stroke 1990;21(suppl 2)

8、:II-4II-6;Laurila et al.American Heart Association.Heart and Stroke Facts:1997 Statistical Supplement;Wolf.Stroke 1990;21(suppl 2):II-4II-6;Laurila et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2910-2913;Grau et al.Stroke 1997;28:1724-1729;Graham et al.JAMA 1997;277:1775-1781;Arterioscler Thromb Vasc

9、Biol 1997;17:2910-2913;Grau et al.Stroke 1997;28:1724-1729;Graham et al.JAMA 1997;277:1775-1781;Brigden.Postgrad Med 1997;101(5):249-262.3Brigden.Postgrad Med 1997;101(5):249-262.35动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成 危险因素危险因素危险因素危险因素 吸烟吸烟吸烟吸烟 高血压高血压高血压高血压 高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症 其他其他其他其他(糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病,凝血功能异常凝血功能异常凝血功能异常凝血功能异常

10、,高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。高半胱氨酸血症等。)脂脂脂脂 纹纹纹纹动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块6动脉粥样硬化血栓形成:病理过程阻塞阻塞阻塞阻塞急性事件急性事件急性事件急性事件栓塞栓塞栓塞栓塞慢性缺血慢性缺血慢性缺血慢性缺血动脉粥样动脉粥样动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块硬化斑块硬化斑块斑块产生斑块产生斑块产生斑块产生裂隙或完裂隙或完裂隙或完裂隙或完全破裂全破裂全破裂全破裂血栓与粥血栓与粥血栓与粥血栓与粥样斑块融合样斑块融合样斑块融合样斑块融合血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成稳定性斑块稳定性斑块稳定性斑块稳定性斑块7动脉粥样硬化血栓

11、形成动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础的进展性过程具共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS,急性冠脉综合征急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作8ACS与动脉粥样血栓形成性疾病与动脉粥样血栓形成性疾病ACS:动脉粥样硬化血栓形成所致的疾病表动脉粥样硬化血栓形成所致的疾

12、病表现现急性冠脉综合征的潜在机制：急性冠脉综合征的潜在机制：包括斑块的破裂包括斑块的破裂继发血栓行成继发血栓行成引起冠脉部分或完全闭塞引起冠脉部分或完全闭塞9动脉粥样血栓形成性疾病中动脉粥样血栓形成性疾病中血小板的作用血小板的作用10斑块破裂导致动脉粥样血栓形成斑块破裂导致动脉粥样血栓形成Adapted from:Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.巨噬细胞巨噬细胞组织因子组织因子纤维蛋白纤维蛋白聚集的血小板聚集的血小板血流血流11Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulatio

13、n 1990;82(Suppl II):II38,II46脂质池脂质池巨噬细胞巨噬细胞内部内部 张力张力外部切变力外部切变力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙附壁附壁血栓血栓阻塞性血栓阻塞性血栓动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂血栓血栓血栓血栓血栓血栓动脉粥样硬化血栓形成的样例动脉粥样硬化血栓形成的样例动脉粥样硬化血栓形成的样例动脉粥样硬化血栓形成的样例动脉粥样硬化血栓形成的样例动脉粥样硬化血栓形成的样例血小板的作用血小板的作用动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的动脉粥样硬化斑

14、块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般导致大的血栓形成，大血栓完全闭塞血大的破裂一般导致大的血栓形成，大血栓完全闭塞血管，导致急性事件管，导致急性事件2较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的进展进展2血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中可能起重要作用可能起重要作用31.Ferguson JJ.The Ph

15、ysiology of Normal Platelet Function.In:Ferguson JJ,Chronos N,Harrington RA(Eds).Antiplatelet Therapy in Clinical Practice.London:Martin Dunitz;2000:pp.1535.2.Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.3.Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:171820.13血小板产生的炎症调节因子血小板产生的炎症调节因子1.Libby P,Simon DI.Circulatio

16、n 2001;103:171820.2.von Hundelshausen P et al.Circulation 2001;103:17727.3.Wever RMF et al.Circulation 1998;97:10812.4.Hermann A et al.Platelets 2001;12:7482.5.Robbie L,Libby P.Ann N Y Acad Sci 2001;947:16779.P 选择素选择素一氧化氮一氧化氮3作用于单核细胞、白细胞、内作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞皮细胞和平滑肌细胞CD154(CD40 配体配体)1,4调节巨噬细胞和平调节巨

17、噬细胞和平滑肌细胞功能滑肌细胞功能RANTES2影响巨噬细胞粘附于影响巨噬细胞粘附于内皮细胞内皮细胞血小板第血小板第4因子因子4介导应力抵抗的单核细胞内介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获皮细胞俘获血小板血小板血小板源生长因子血小板源生长因子(PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞增殖血栓反应蛋白血栓反应蛋白1与细胞表面受体相互与细胞表面受体相互作用作用14血小板和动脉粥样硬化血小板和动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病的预防血栓栓塞性疾病的预防l血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用 在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成l抗血小板

18、药物可阻止破裂斑块表面富含抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含 血小板的血栓形成血小板的血栓形成l预防血栓形成可预防各类急性血管性事件预防血栓形成可预防各类急性血管性事件(MI,IS,PAD)MI,IS,PAD)的发生的发生15动脉粥样硬化的四条防线动脉粥样硬化的四条防线1.1.防发病：防发病：多重危险因素控制多重危险因素控制2.2.防事件：防事件：稳定斑块稳定斑块 /抗栓抗栓3.3.防后果防后果防范与减轻事件后果防范与减轻事件后果胸痛中心胸痛中心/绿色通道绿色通道4.4.防复发：防复发：二级预防二级预防16预防对策预防对策生活方式调整生活方式调整少吃多活动，少吃多活动，戒烟少酒，心理健康戒烟少

19、酒，心理健康危险因素控制危险因素控制高血压、高血脂和糖尿病高血压、高血脂和糖尿病抗栓抗栓抗凝血酶和抗血小板药物抗凝血酶和抗血小板药物17粘附的血小板粘附的血小板18血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附

20、到内血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓血小板血栓血小板血栓19血栓栓子血栓栓子血栓栓子血栓栓子血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血小板附着血小板附着血小板附着血小板附着血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集血栓栓子的形成血栓栓子的形成20血小板激活通道血小板激活通道血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原TxATxA2 2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADP凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板21血小板功能的药物干预血小板聚集血小板聚集抑制剂抑制剂GPllb/llla拮抗剂血小板聚

21、集血小板聚集血小板粘附血小板粘附斑块破裂斑块破裂水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林血小板激活的介导剂血小板激活的介导剂凝血酶凝血酶ADPTxA222目前主要的抗血小板药物目前主要的抗血小板药物药物药物 作用机制作用机制 效果效果 副反应副反应 临床应用临床应用阿司匹林阿司匹林 TxATxA2 2 心肌梗死、脑卒中心肌梗死、脑卒中 和不稳定心绞痛的和不稳定心绞痛的 II II级预防级预防双嘧达莫双嘧达莫 cAMP cAMP 脑卒中的脑卒中的IIII级预防级预防(?)(?)噻氯匹定噻氯匹定 ADPADP与其与其 TIA TIA、脑卒中和外周、脑卒中和外周 受体结合受体结合 动脉疾病的动脉疾病的II

22、II级预防级预防23波立维波立维-新型的抗血小板药物新型的抗血小板药物（新型（新型ADP受体拮抗剂）受体拮抗剂）波立维波立维（氯吡格雷）氯吡格雷）HSCl,H2SO4NCOOCH3l 选择性抑制选择性抑制ADP与血小板上受体的结合及抑制由与血小板上受体的结合及抑制由 ADP介导的糖蛋白介导的糖蛋白IIb/IIIa受体的活化受体的活化l 比阿司匹林更为有效而安全性优于前者比阿司匹林更为有效而安全性优于前者24 通过选择性抑制通过选择性抑制通过选择性抑制通过选择性抑制ADPADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

23、与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维波立维阻断阻断ADP受体受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板25波立维波立维作用机制的意义作用机制的意义l特异性针对血小板特异性针对血小板ADPADP受体受体l作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素ADPADPl对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和

24、cAMPcAMP的摄取的摄取无影响无影响l临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效l副反应发生率低副反应发生率低*Herbert et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198.*Herbert et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198.26波立维波立维的药效学的药效学(75mg)(75mg)参参 数数起效时间起效时间2 2小时小时ADPADP诱导的血小板聚集的诱导的血小板聚集的 40 406060最大抑制率最大抑制率 出血时间出血时间 基线的基线的1 12 2倍倍恢复正常时间（作用结

25、束）恢复正常时间（作用结束）7 7天天27波立维波立维的药物动力学的药物动力学参参 数数吸收吸收 快速，不受食物和制酸剂影响快速，不受食物和制酸剂影响代谢代谢 在肝脏中快速代谢在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生循环中的代谢产物包括碳酸衍生 物物(SR26334(SR26334无活性无活性)和活性代和活性代 谢产物谢产物(无法在循环中测及无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间达到血浆峰浓度时间 1 1小时小时(SR26334)(SR26334)28波立维波立维的药效学的药效学下列因素对药效无显著下列因素对药效无显著影响影响-年龄年龄年龄年龄-性别性别性别性别-肾功能不全肾功能不全肾功能

26、不全肾功能不全(轻度轻度轻度轻度)-食物摄入食物摄入食物摄入食物摄入波立维波立维和以下药物无和以下药物无 相互作用相互作用-阿替洛尔阿替洛尔-硝苯地平硝苯地平-地高辛地高辛-西米替丁西米替丁-苯巴比妥苯巴比妥-制酸剂制酸剂29氯吡格雷的药理学氯吡格雷的药理学(I)1吸收吸收(口服口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢代谢:快速和广法的肝脏代谢快速和广法的肝脏代谢半衰期半衰期:8小时小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为寿命大约为710 天天)排泄排泄:5 天后天后 50%出现在尿中，出现在尿中，46

27、%通过大便通过大便标准剂量标准剂量:75 mg每天一次每天一次 负荷剂量负荷剂量300 mg 能快速起作用能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果小时内提供全部的抗血小板效果1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.30氯吡格雷的药理学氯吡格雷的药理学(II)1氯吡格雷与心血管病人任何经常处方药物没有明显氯吡格雷与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物的不良药物-药物相互作用药物相互作用;在同时服用其他药物在同时服用其他药物的病人，氯吡格雷超过阿司匹林的好处依然维持的病人，氯吡格雷超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等华法林、肝素等)同时应用时，同时应用时，应当注意应当注意1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.31波立维波立维抗血小板聚集的作用抗血小板聚集的作用 5M ADP 5M ADP抑制抑制%波立维波立维75mg75mg噻氯匹定噻氯匹定500mg500mg-1001020304050607 天28 天安慰剂安慰剂Ref:Herbert,et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198Ref:Herbert,et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-19832